9. června KONFERENCE PSYCHOSOMATICKÉ MEDICÍNY: PSYCHOSOMATIKA V KLINICKÝCH OBORECH Liberec

Transkript

1 Učíme mediky, že smějí vidět, co vidí. Vladislav Chvála 9. června KONFERENCE PSYCHOSOMATICKÉ MEDICÍNY: PSYCHOSOMATIKA V KLINICKÝCH OBORECH Liberec Marek Vácha Ústav etiky, 3. lékařská fakulta UK, Praha PŘÍRODNÍ VĚDY A PSYCHOSOMATIKA

2 Epigenetika: velmi krátký úvod molekulární mechanismy Epigenetická dědičnost u potkanů u lidí Závěr epigenetika se může stát mostem

3 EPIGENETIKA: VELMI KRÁTKÝ ÚVOD

4 Je vajíčko spočitatelné? Myslím tím, když budeme mít kompletní popis oplozeného vajíčka kompletní sekvenci DNA a budeme znát pozici všech proteinů a RNA budeme schopni předpovědět jak se embryo vyvine? Lewis Wolpert, 1994

5 Prostředí změnu netvoří, prostředí pouze vybírá.

6

7 Průmyslový melanismus

8 změna a selekce

9 EPIGENETICKÁ REVOLUCE

10 Několik nových "revolucí" Epigenetická revoluce při dědičnosti nejde jen o přesné předání nukleotidové sekvence genů, nýbrž také o vzorce, ve kterém genové exprese probíhají vývojové vysvětlení lidských nemocí jedinec se může narodit nejenom s predispozicí k diabetes nejenom kvůli zděděným genům, nýbrž také kvůli dietě své matky. vývojová biologie a fenotypová plasticita jsou nahlíženy jako řídící síly při vzniku biodiverzity spíše než o analyzování jednotlivých věcí se nový pohled soustředí na vztahy nic, zdá se, neexistuje než jako součást sítě interakcí

11 Epigenetika = jedná se o ty genetické mechanismy, které vytvářejí fenotypovou variaci bez toho, aby změnily nukleotidovou sekvenci genů. termín se používá k popsání mechanismů, které způsobují variaci spíše změnou exprese genů, než změnou jejich sekvence. epigenetické mechanismy v sobě mohou zahrnovat genomické a environmentální vlivy, které vytvářejí instrukce pro vznik daného fenotypu.

12 Hyla chrysoscelis Pulci stromové žáby Hyla chrysoscelis vyvíjí v přítomnosti chemických signálů pocházejících z larvy predátorů silné tělové svaly a červené odstrašující zbarvení. Když tyto chemické signály nejsou přítomny, pulci jsou delší a štíhlejší.

13 Nemoria arizonaria housenky, které se vylíhnou na jaře se živí mladými dubovými lístky a vyvinou kutikulu, která se podobá dubovým jehnědám. housenky, které se vylíhnou v létě, kdy již duby odkvetly, se živí dospělými dubovými listy a vyvinou kutikulu, která se podobá dubovým větvičkám.

14 Thalassoma bifasciatum Jediný sameček plave s kohortou méně barevných samiček Pokud sameček umře, u jedné ze samiček narostou testes, změní fenotyp a stane se samečkem.

15 Trimma okinawae Pokud sameček zemře, jedna ze samiček se stane samečkem. Pokud se ovšem do skupiny dostane větší sameček, tento sameček se zpátky stane samičkou.

16 Trimma okinawae Grober a Sunobe (1996) změnili samičky na samce, samce na samičky, samičky na samce a pak znovu na samičky pouhou změnou společníků ve skupině. Trimma dokáže změnit pohlaví během čtyř dnů

17

18

19 Teplotně závislé fenotypy mutace, která vytváří fenotypy siamských koček a himálajských králíků mění tyrosinásu z enzymu, který není závislý na teplotě (ve fyziologickém rozpětí očekávané u organismu) na enzym, jehož funkce je na teplotě závislá.

20

21

22 Mateří kašička a královny kladoucí vajíčka Zda se larva promění v královnu závisí téměř výhradně na dietě. Larva živena mateří kašičkou (dieta bohatá na proteiny obohacená sekrety ze slinných žláz dělnic) po většinu svého larválního života se stane královnou s funkčními vaječníky, zatímco larva živená chudší dietou, která dostane mateří kašičku jen krátce na závěr svého larválního vývoje se stane sterilní dělnicí.

23 MOLEKULÁRNÍ MECHANISMUS

24

25

26

27 Metylace a acetylace histonů

28 EPIGENETICKÁ DĚDIČNOST

29 Endokrinní disruptory endokrinní disruptor vinclozolin, methoxychlor a Bisfenol A mají schopnost změnit vzorec metylace DNA v linii zárodečných buněk, čímž způsobují nemoci a predispozici k nemocem u vnuků myší, které byly těmto chemikáliím vystaveny in utero.... = změněný chromatin, jak jednou vznikne, může být děděn z jedné generace do druhé.

30 Endokrinní disruptory po aplikaci březí samičce potkana docházelo k: poškození prostaty, ledvin, varlat, imunitního systému a zvýšeného výskytu tumorů. efekt přetrvával ještě do čtvrté generace, bez jakékoli další expozice vinclozolinu! Anway, M.D., Leathers, C., Skinner, M.K., (2006) Endocrine disruptor vinclozolin induced epigenetic transgenerational adult-onset disease. Endocrinology Dec;147(12):

31

32 Endokrinní disruptory totéž zkoumáno později u myší, kde byl efekt vinclozolinu sledován do třetí generace. defekty ve tvorbě spermií, testikulárních abnormalit, abnormalit prostaty, abnormalit ledvin, a syndromu polycystických ovárií. Patologie se týkaly 75% potomstva, 34% mělo dvě nebo více z uvedených stavů. Guerrero-Bosagna, C., Covert, T.R., Haque, M.M., Settles, M., Nilsson, E.E., Anway, M.D., Skinner, M.K., (2012) Epigenetic Transgenerational Inheritance of Vinclozolin Induced Mouse Adult Onset Disease and Associated Sperm Epigenome Biomarkers. Reprod Toxicol Dec; 34(4): Published online 2012 Oct 2. doi: /j.reprotox

33 endo/journals/content/endo/2006/endo issue- 6/en /production/images/large/zee jpeg

34 Endokrinní disruptory Navíc se zdá, že epialely hrají i roli v sexuální selekci. Fungicid vinclozolin je anti-androgenní endokrinní disruptor, který navozuje změny v DNA, které potrvají po několik generací. myší samečci, jejichž rodiče či prarodiče byli vystaveni vinclozolinu, jsou pro normální myší samičky méně atraktivní

35 Endokrinní disruptory environmentální faktor může navodit transgenerační změnu epigenomu, která ovlivní sexuální selekci a může mít impakt na životaschopnost populace a evoluci celého druhu.... koncept epialelické dědičnost přináší zpět do evoluční biologie pojem dědičnosti získaných vlastností.

36 Mateřské chování i když žijí ve stejném prostředí a konzumují stejnou potravu, vývoj mláďat potkanů je závislý na přítomnosti matky a mateřském chování, které je realizováno tělesnými doteky, olizováním etc. Taktilní chování matek během prvního týdne života u mláďat stimuluje tvorbu glukokortikoidových receptorů v hippocampu. Tento receptor pak na sebe může vázat glukokortikoidy jako je kortikosteron, což vede k celkovému snížení stresové odpovědi.

37 Mateřské chování olizování či neolizování mláďat ovlivňuje metylaci cytosinů vazebného místa pro specifický transkripční faktor (NGF1-A) v oblasti enhanceru pro glukokortikoidový receptor. Před narozením toto místo na DNA není metylované. Den po narození je toto místo metylované u všech mláďat (!). Pokud jsou ovšem mláďata náležitě opečovávaná a olizovaná, místo opět metylaci ztrácí. Pokud mláďata vyrůstají bez kontaktu, metylace zůstává.

38 Mateřské chování Pokud tedy potkan obdržel plnou mateřskou péči, toto konkrétní místo se stává nemetylovaným, udržuje se v tomto stavu po celý život, počet glukokortikoidových receptorů v mozku je vyšší a tito potkani lépe zvládají stres. potkaní samice, které neobdržely řádnou mateřskou péči, se samy o svá vlastní mláďata starají méně; úzkostný fenotyp se tak přenáší do dalších generací.

39 Mateřské chování mláďata, která nebyla olizovány, jsou úzkostnější a až se stanou rodiči, nebudou příliš olizovat potomstvo úzkostný fenotyp se pak přenese do další generace

40 Mateřské chování olizování, zprostředkované neurony, zvyšuje hladinu hormonů štítné žlázy v krvi mláděte thyrodiní hormony stimulují buňky hippocampu, které začnou vytvářet serotonin (5-hydroxytryptamine) serotonin se naváže na receptory sousedních buněk hippocampu, stimuluje aktivitu adenylátcyklázy, která mění ATP na camp camp stimuluje proteinkinázu A, která aktivuje řdu dalších proteinů, mezi nimi i transkripční faktor NGF1- A, histonovou acetyltransferázu CBP a transkripční faktor Sp1 výsledkem je demetylace enhanceru

41 Mateřské chování olizování ovšem ovlivňuje také estrogenní receptor olizování způsobuje demetylaci regulačních oblastí genů pro estrogenové receptory

42 Mláďata olizované a groomované mají relativně málo metylované promotory genů pro estrogenový receptor (Erα). Tento gen se stává aktivní u MPOA a podporuje olizování a groomování ovlivněné oxytocinem. U mláďat neolizovaných je promotor Erα vysoce metylovaný, gen se tedy příliš nepřepisuje. Tím dochází ke sníženému olizování mláďat další generace. Chování tedy ovlivňuje DNA, která zpětně ovlivní chování další generace.

43 Mateřské chování u člověka špatné zacházení v dětství je spojováno se sníženou expresí genu pro glukokortikoidový receptor (GR) a zvýšenou hladinou stresu v dospělosti. jsou rány, které čas nevyléčí?

44 Závěr psychosomatika má řadu jevů odpozorovaných z praxe podle biologů to nemůže fungovat kvůli weissmanovské bariéře epigenetika ukazuje, že může a může se tak stát mostem mezi psychosomatikou a tvrdými vědami je třeba mluvit s přírodovědci jejich řečí