VÝZNAM EPIGENETIKY V ROZVOJI CIVILIZAČNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Transkript

1 VÝZNAM EPIGENETIKY V ROZVOJI CIVILIZAČNÍCH ONEMOCNĚNÍ Boženský J. 1, Tláskal P., 2 1 Dětské oddělení, Vítkovická nemocnice Ostrava, Česká republika 2 Oddělení léčebné výživy, FN Motol, Praha, Česká republika

2 Proč? Nárůst civilizačních nemocí

3 Proč? Kdo? Nárůst civilizačních nemocí

4 Nárůst civilizačních nemocí Proč? Kdo? Co s tím?

5 Epigenetika Epigenetika je obor, který se zabývá tím, jakým způsobem se naše geny přepisují a jak se tato informace projeví Gilbert SF. Diachronic biology meets evo-devo: C. H. Waddington s approach to evolutionary developmental biology. Amer Zool 2000;40:729 73

6 Epigenetika Jak se naše geny projeví nezávisí pouze na jejich složení (určité sekvence nukleotidů), ale i na okolních strukturách, které ovlivňují tvar DNA Typickým příkladem je metylace DNA Metylové skupiny mají významný vliv na to, jak bude DNA přepisována a umožňují přepisovat stejný genom (tedy stejnou sekvenci nukleotidů, stejný gen) v různých buňkách nebo organismech odlišně

7 Epigenetika Epigenetika se zabývá změnou chování našich genů a také tím, jak se geny mění následkem našeho chování Na intrauterinním programování vývoje plodu se podílí endokrinní, nervové a biochemické mechanismy Lau C..Embryonic and fetal programming of physiological disorders in adulthood.birth Defects Res C Embryo Today 2004,72, Na mezigeneračním programování vývoje plodu se podílí : epigenetické modifikace DNA (DNA metylace, acetylace histonu), změny metabolické homeostázy u plodu nebo novorozence ovlivní cévní a metabolické funkce u ženského potomstva a přenáší se dál Gluckman PD Environmental influences during development and their later consequences for health and disease:implication for the interpretation of empirical studies. Proc Biol Sci 2005, 272,

8 Epigenetika Ukázalo se ale také, že i změna chování vyvolává morfologické změny např. v strukturách mozku a funkcích Takové změny se týkají např. glukokortikoidových receptorů, které řídí hladinu stresového hormonu Mláďata potkanů o které jejich máma málo pečovala, měli v dospělosti vyšší hladiny stresových hormonů v krvi Může za to nedostatečná metylace genu pro receptor glukokortikoidů Drake AJ..Intergenerational consequences of fetal programming by in utero exposure to glukocorticoids in rats. Am J Physiol Reg Integr Comp Physiol 2005, 288, 34-38

9 Epigenetika Některé studie u lidí prokazují, že nedostatečná výživa těhotných žen způsobuje, že jejich potomci mají v dospělosti vyšší riziko hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a diabetu druhého typu Barker DJP Fetal origins of coronary heart diseases. Brit. Med.J. 1995, 311, Hales CN, Barker DJ The thrifty phenotype hypothesis. Br. Med. Bull. 2001, 60, 5-20

10 Epigenetika Funkčnost genů lze zlepšit či naopak zhoršit A pokud se tak stane beze změny vlastního genetického kódu, jde o epigenetiku

11 Epigenetika Vystavení vnějším podmínkám spouští v těle chemické procesy, které pak specificky mění skupinu molekul, kterým říkáme metylové skupiny Metylové skupiny se dokáží připojit ke spuštěným genům a ovlivnit jejich řídící úseky Takto mohou funkčnost na čas utlumit nebo naopak posílit

12 Epigenetika Diskutovat o tom, co má na naše zdraví větší význam, jestli geny, strava či chování asi nemá smysl Je prokázáno, že nejen strava, ale i prožitek se může projevit prostřednictvím vyvolaných biochemických změn, které ve svém důsledku určují genům jak moc a kdy se mají projevit

13 Epigenetika I když k nejvýraznějším změnám dochází ve stádiu embryonálního a nebo fetálního vývoje, onemocnění či změna chování se většinou projeví až v dospělosti Campbell DM.. Diet in pregnancy and the offsprings blood pressure 40 years later.br.j.obstet Gynaec 1996,103, Devereux G..Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing.am J Clin Nutr 2007, Toto ovlivnění genů trvá určitou dobu a může se přenášet na další generace a studie ukazují, že porucha v metylaci genů buněk krevní řady, může ovlivnit rozvoj i léčbu některých typů leukémie Esteller, M DNA methylation and cancer therapy: new developments and expectations. Curr. Opin. Oncol. 17: 55 60

14 Epigenetika Poškození genu je většinou nevratné, epigenetické změny jako je např. metylace genů je dějem vratným Geny lze demetylovat a tuto změnu lze ovlivnit a to například změnou výživy (efekt červeného vína resferatrol), změnou chování (stres) a nebo podáním syntetických účinných látek

15 Epigenetika Epigenetika ukazuje, že chování genů je variabilnější, než jsme si dříve představovali Za nárůst obezity a diabetu druhého typu pak zřejmě mohou i epigenetické změny, které jsme si způsobili změnou životního stylu a které pak negativně narušily embryonální a fetální vývoj

16 Nutrigenomika Nutrigenomika se zabývá vlivem potravy na změny genomu a na přepis jednotlivých genů Potravou přijímáme mnoho bioaktivních látek a některé se mohou přímo vázat na buněčné receptory, ovlivňovat přepis řady genů a mnohé metabolické procesy

17 Nutrigenomika

18 Nutrigenomika Jako příklad můžeme použít včely, tedy včelí matku a včelí dělnice, obě s plně identickou genovou výbavou, ale se vzájemnými rozdíly v metylaci genů (umlčení exprese DNA metyl-transferázy Dnmt3), které vedou k tomu, že jedna včelí larva se vyvíjí jako včelí královna a druhá jako dělnice Kucharski R., Maleszka J., Foret S., Maleszka R.Nutritional Control of Reproductive Status in Honeybees via DNA Methylation (2008). Science, 319: (registration required).

19 Kojení Kojení má ochranný účinek na rozvoj obezity i na rozvoj metabolického syndromu Exprese specifických genů (CPT1A,SLC27A2,INSR,LEPR,FASN ) v buňkách periferní krve ukazuje na nižší riziko rozvoje insulinové resistence nebo rozvoje dyslipidemie spojené s obezitou dítěte Priego T., Sánchez J et al. Influence of breastfeeding on blood-cell transcript based biomarkers of health in children. Pediatr.Obes. 2013, Nov 26

20 Kojení Byla proto provedena studie s hodnocením uvedených markrů u dětí kojených a uměle živených. Do studie bylo zařazeno 237 dětí ve věku od 2 do 9 let z 8 zemí Výsledky prokázaly u kojených dětí vyšší expresi výše uvedených genů. U uměle živených dětí s nadváhou byl HOMA index vyšší, než u dětí kojených s nadváhou U uměle živených dětí s nízkou expresí SLC27A2,FASN,PPARalfa a INSR byly vyšší hladiny triacyglyceridů

21 Metabolické programování a obezita Změny metylace DNA vyvolané nedostatkem či nadbytkem různých živin (B6, vitamin A, minerální látky, vysoký příjem cukrů) vyvolávají expresi genů, které ovlivňují energetickou homeostázu a obezitu Ze souhrnu studií je zřejmé, že individuální rozdíly, které se objevují v souvislosti s nutričně navozenými chronickými nemocemi včetně obezity, nezávisí pouze na energetickém příjmu (výdeji), ale i na zděděném epigenomu a rozdílných nutričních (intrauterinních) vlivech, které se uplatňují při expresi genů Martinez A.J. Epigenetics: Nutrients and Obezity. Journal of Nutrigenetics and Nutrigenomics 2014, 7 (1), 6

22 Agouti Některé studie na zvířatech dokazují, že strava matky je velmi důležitá v utváření epigenomu jejího potomstva Pokud má myš Agouti gen zcela demetylovaný, je myš žlutá, je obézní se sklonem k diabetu druhého typu a nádorovým onemocněním Pokud je gen Agouti metylovaný (jak je tomu u normálních myší) je barva myši hnědá a má nízké riziko onemocnění diabetem druhého typu, nádorového onemocnění

23 Agouti Ale tlusté žluté myši i hubené hnědé, jsou geneticky zcela identické a jen epigenetické mutace působí, že se myši od sebe výrazně fenotypicky liší Když v pokusech krmili březí obézní žlutou myš stravou bohatou na metylové skupiny, většina z narozených mláďat byla hnědá a zdravá a i jejich další potomstvo si neslo tyto znaky

24 A co dál Photo courtesy Randy L. Jirtle, PhD Když byly tyto myši krmeni Bisfenolem A(BPA), sloučeninou používanou dříve k výrobě plastů, tak BPA během raného vývoje způsobil sníženou metylaci genu Agouti a myši byly opět žluté, tlusté a s vyšším rizikem diabetu druhého typu Po přidání stravy bohaté na metylové skupiny, byly potomci takto postižených myší opět zdravější Dolinoy D.C., Huang D., Jirtle R.L. (2007).Maternal nutrient supplementation counteracts bisphenol A-induced DNA hypomethylation in early development. PNAS, 104:

25 A proč jen myši? inheritance/

26 A proč jen myši? Musíme trochu opravit tvrzení, že např. kardiovaskulární nemoci jsou jen o našem chování Přibývají důkazy, že náš zdravotní stav ovlivňuje i chování našich rodičů Takže může být pravdivá věta, že za mnohé negativní stavy v našem životě vlastně mohou naši rodiče, jejich chování či prostředí ve kterém žili A možná, že za to mohou i jejich rodiče?

27 Takže hurá na vhodné doplňky Methionin - sezam, špenát, ryby, ořechy - syntéza SAM Kyselina listová - slunečnicová semena, listová zelenina, vnitřnosti, játra, droždí - syntéza methioninu Vitamin B12 - maso, ryby, játra - syntéza methioninu Vitamin B6 - maso, celozrnné výrobky, zelenina, ořechy - syntéza methioninu SAM-e (s-adenosyl-methionin) - doplněk stravy, v potravinách nestabilní - primární dárce metylové skupiny Cholin - vejce, játra, sója, maso - dárce metylových skupin SAM Resveratrol - červené víno- odstraňuje acetylové skupiny s histonů Genistein - sója a produkty z ní - zvyšují metylaci DNA, prevence rakoviny

28 Takže Ale není všechno zlato co se. Tak jednoduché to zase není U některých nádorů je tak potlačena transkripce tumorsupresorových genů v důsledků DNA metylace a tím je ovlivněna regulace buněčného cyklu Takže pokud se podaří tyto geny opět exprimovat, jeví se to jako vhodná cílená terapie nádorů Mnohé studie ukazují však ukazují na opačný efekt těchto látek ve stravě (otázka dávky a vzájemné interakce)

29 Studie co ukázaly opak Studie CARET neprokázala pozitivní efekt dodávaných vitamínů (betakaroten, vitamín A), ale výsledky byly dokonce horší, než bez suplementace

30 Studie co ukázaly opak The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) neprokázala efekt a dokonce výsledky ukazují na zhoršení stavu (vyšší výskyt nádorů i krvácení) u intervenované skupiny

31 Takže co dál ČR minimální doporučená dávka je 600 g zeleniny a ovoce (poměr 2:1) Zelenina i tepelně upravená Ale Kolik zeleniny jste snědli včera za celý den (ale pravdu!)

32 Potravinové doplňky Malé množství a v přirozených kombinacích Využívat přirozené zdroje z okolí kůra stromu z hloubi pralesa je jistě velmi zajímavá, ale co to udělá s naší genetickou výbavou?

33 Potravinové doplňky Ale vitamíny a prvky, které nepostrádají další potřebné kofaktory (prekursory ) Opravdu? Scorbut (kurděje) nedostatek vitamínu C, ale pouhá terapie syntetickým vitamínem nemoc zcela nevyléčí a je nutné podávat vitamín C z přirozených zdrojů proč?

34 Recept na věčné mládí? Pravidelný přiměřený pohyb ( doporučeno 7-10 tis.kroků za den) Neindukovat stresové faktory (kouření, alkohol, obezita.) Strava na úrovni cca 60% stávajícího příjmu Přiměřené množství potravinových doplňků široké spektrum v malých dávkách z přirozených zdrojů (ovoce, zelenina )

35 Děkuji za pozornost