IMUNODEFICIENCE V JEDNOTLIVÝCH FÁZÍCH VÝVOJE BUNĚK. IMUNODEFICIENCE PRIMÁRNÍ vrozené, geneticky podmíněné poruchy imunitního systému

Transkript

1 KLINICKÁ IMUNOLOGIE - PORUCHY IMUNITNÍHO SYSTÉMU V humánní medicíně představuje výzkum, diagnostika a terapie chorob imunitního systému samostatný obor klinická imunologie s podobory revmatologie, alergologie apod. Poruchy imunitního systému provázejí také řadu jiných primárních onemocnění CHOROBY IMUNITNÍHO SYSTÉMU IMUNODEFICIENCE porucha jedné nebo více složek imunitního systému, která vede ke snížení aktivity a celkovému snížení obranyschopnosti organismu primární, sekundární HYPERSENZITIVITA lokální nebo systémová imunitní reakce s poškozujícími následky zprostředkovaná protilátkami, buňkami nebo imunitními komplexy I. II. III. IV typ AUTOIMUNITNÍ CHOROBA specifická imunitní reakce na vlastní antigeny s poškozujícími následky na organismus systémové, orgánové LYMFOPROLIFERATIVNÍ CHOROBA nádorové onemocnění vycházející z buněk imunitního systému leukémie, lymfomy, myelomy, gamopatie IMUNODEFICIENCE porucha jedné nebo více složek imunitního systému, která vede ke snížení aktivity a celkovému snížení obranyschopnosti organismu Společným klinickým projevem jsou chronické nebo rekurentní infekce, způsobené i organismy, které jsou za normálních okolností málo patogenní

2 IMUNODEFICIENCE - TERMINOLOGIE IMUNODEFICIENCE PRIMÁRNÍ vrozené, geneticky podmíněné poruchy imunitního systému IMUNODEFICIENCE SEKUNDÁRNÍ získané poruchy imunitního systému, vznikající pod vlivem řady vnějších a vnitřních faktorů Imunosuprese - snížení aktivity imunitního systému pod vlivem konkrétního podnětu - zpravidla přechodné Imunodeficience - porucha imunitního systému přetrvávající i po odeznění původní příčiny PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE Popsána celá řada syndromů, u některých známa genová porucha, u jiných jen klinické projevy Podle typu postižení se dělí na kombinované T lymfocytů B lymfocytů a protilátek fagocytózy komplementu Frekvence výskytu jednotlivých poruch je nízká Vážnost klinických příznaků závisí na typu poškození postižení je vážnější, čím níže v diferenciaci imunitního systému se porucha uplatňuje kmenová buňka IMUNODEFICIENCE V JEDNOTLIVÝCH FÁZÍCH VÝVOJE BUNĚK lymfoidní km. buňka SCID pret preb SCID T B plazmatická buňka myeloidní km. buňka AGAMAGLOBULINEMIE makrofág / monocyt SELEKTIVNÍ Ig DEFICIENCE LAD SYNDROM CHÉDIAK-HIGASHIHO SYNDROM granulocyt GRANULOCYTOPATICKÝ SYNDROM

3 TYPY PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ Kombinované vážné poruchy, chybí celé populace buněk, nevyvinutí orgánů, úhyn v prvních týdnech po narození T lymfocytů vážné poruchy, systémové infekce, porucha především ve funkční charakteristice T lymfocytů B lymfocytů nízká hladina imunoglobulinů - celková agamaglobulinemie není častá, častěji selektivní deficit jednotlivých izotypů, IgA deficience - respirační, enterální nebo kožní infekce Komplementu nejčastěji postižení C3 složky, vážné bakteriální, systémové i orgánové infekce Fagocytózy řada syndromů, postižení různého charakteru, často chronickénebo rekurentní hnisavé infekce PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE Kombinovaný B i T deficit pes - baset defekt genu Il-2R, aplazie arabský kůň thymu, snížená hladina IgG, IgA T deficit spojený se zakrslostí výmarský ohař deficit růstového hormonu, absence kortexu thymu Vrozená akrodermatitida bulteriér porucha metabolismu zinku hypolasie im.orgánů, kožní zm. Selektivní pes snížené IgA, IgG, IgM v normě IgA deficit více plemen thymu, snížená hladina IgG, IgA Selektivní IgM kůň hypo-igm, IgG, IgA v normě deficit Defekt C3 složky psi - španělé septikémie, bakteriální infekce komplementu PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE PSŮ A KOČEK Cyklická kolie postižení pluripotentních k.b. granulopoéza cyklická neutropenie Deficit adherence irský setr porucha CD11/CD18 leukocytů skot (BLAD) bakteriální infekce Granulocytopatický irský setr defekt baktericidní aktivity syndrom výmarský ohař Chediak-Higashiho perská kočka porucha degranulace lysosomů syndrom skot - hereford Pelgret-Huetova kočka hyposementace neutrofilů anomálie

4 PŘÍČINY VZNIKU SEKUNDÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ Infekční a parazitární choroby Neinfekční choroby nádorové bujení, chronické renální selhání Poruchy endokrinního systému Cushingův syndrom, hypothyreóza Traumatické a stresové vlivy trauma velkého rozsahu, popáleniny, splenektomie, dlouhodobý (transportní, tepelný, psychický) stres Poruchy výživy deficience proteinů, energie, mikroprvků (Zn, Se), vitamínů (E, A, C) Dlouhodobé podávání léků kortikoidy, cytostatika, chloramfenikol PŘÍKLADY INFEKCÍ VYVOLÁVAJÍCÍ SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCI Virová imunodeficience koček (FIV) Virová leukemie koček (FeLV) Infekční peritonitida koček Psinka Parvoviróza psů, panleukopenie koček Bovinní virová diarhea - slizniční choroba Klasický mor prasat Bovinní leukóza Infekční burzitida - nemoc Gumboro Markova choroba DIAGNOSTIKA PORUCH IMUNITNÍHO SYSTÉMU Anamnéza rodinná anamnéza, plemenná predispozice, vliv stáří a pohlaví, chronicita procesu, pruritus léky a jejich účinnost, výživa, profylaktická opatření Klinické vyšetření nespecifické příznaky, temperament, výživný stav, elasticita kůže, kůže a sliznice, chronické zánětlivé infekční a nádorové procesy, trias splenomegalie, lymfadenopatie Základní laboratorní vyšetření hematologické vyšetření (počty leukocytů) biochemické vyšetření (hladina imunoglobulinů) Laboratorní vyšetření imunologického profilu

5 KLINICKÉ PŘÍZNAKY IMUNODEFICIENCE Chronické nebo střídavé infekce respirační, gastrointestinální nebo kožní změny Infekce neobvyklými nebo nízko patogenními agens Neúplné odstranění infekčního agens mezi klinickými epizodami Slabá odpověď na léčbu antibiotiky nebo sulfonamidy TERAPIE IMUNODEFICIENCÍ LÉČBA PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ většinou neexistuje - vyřazení zvířat z chovu transplantace kostní dřeně podávání gamaglobulinů LÉČBA SEKUNDÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ odstranění primární příčiny (pokud působí) léčba vyvolávajících infekčních chorob podávání gamaglobulinů imunostimulace NESPECIFICKÁ IMUNOSTIMULACE přirozené - nutriční látky (Se, vitamín E, A, C) mikrobiální preparáty (Baypamun, Bronchovaxom) chemické látky (levamisol, Isoprinosin) biologické regulátory (Lydium, cytokiny) MECHANISMY VZNIKU HYPERSENZITIVNÍCH REAKCÍ A AUTOIMUNITY

6 GENETICKÁ PREDISPOZICE VLIVY INFEKČNÍ VLIVY PROSTŘEDÍ PORUCHA REGULACE IMUNITNÍHO SYSTÉMU AUTOIMUNITA ALERGIE HYPERSENZITIVITA, AUTOIMUNITA - TERMINOLOGIE HYPERSENZITIVITA = PŘECITLIVĚLOST = ALERGIE alergen = antigen vyvolávající alergickou reakci HYPERSENZITIVITA I. typu - časná, zprostředkovaná protilátkami IgE II. typu - cytotoxická, zprostředkovaná IgG (IgM) III. typu - vyvolaná imunitními komplexy Ag-Ab IV. typu - oddálená, buněčného typu V. typu - antireceptorová (řadí se k II. typu) AUTOIMUNITA autoimunitní reakce - imunitní (protilátková, buněčná) reakce namířená proti antigenům vlastního těla autoimunitní choroba - imunitní reakce, při níž dochází k poškození tkání a klinickým projevům SENZIBILIZACE K ALERGICKÉ REAKCI SENZIBILIZACE NOVÁ EXPOZICE LOKÁLNÍ REAKCE dny až roky minuty (dny) SYSTÉMOVÝ ŠOK

7 časná přecitlivělost HYPERSENZITIVITA I. TYPU indukovaná alergenem a modulovaná reakcí Th2 typu zprostředkovaná protilátkami IgE hlavní mediátorovou buňkou je žírná buňka po navázání molekul IgE na Fc receptory žírných buněk a jejich přemostění alergenem dochází k degranulaci žírných buněk a uvolnění mediátorů zánětu časné mediátory - histamin, serotonin, PAF pozdní mediátory, metabolity kyseliny arachidonové - prostaglaniny, leukotrieny atopie = geneticky podmíněná hypersenzitivita I. typu na vdechnutý nebo polknutý alergen anafylaxe = akutní celková hypersenzitivní reakce I. typu HYPERSENZITIVITA I. TYPU ALERGEN Langerhansova buňka keratinocyty Th 2 IL-4 IL-5 B IgE IL-8 METABOLISMUS KYSELINY ARACHIDONOVÉ fosfolipázy fosfolipidy buněčné membrány KYSELINA ARACHIDONOVÁ 5-lipooxygenáza cyklooxygenáza 5 HPETE PGG 2 PROSTACYKLINY LTC 4 LTD 4...LTE 4 PGD 2 2 2a PGE PGF LEUKOTRIENY PROSTAGLANDINY TROMBOXANY

8 ANAFYLAKTICKÝ ŠOK akutní systémová reakce způsobená náhlým uvolněním mediátorů zánětu (histaminu, serotoninu) mechanismy účinku: nadměrná kontrakce hladkého svalstva (bronchokonstrikce) vazodilatace, zvýšená prostupnost cév zvýšená mukózní sekrece výsledkem je hypovolemický šok, edémy podkoží a orgánů, celková hypotenze, ale plicní hypertenze ANAFYLAKTICKÝ ŠOK U RŮZNÝCH ZVÍŘAT druh přežvýkavci plíce prase kůň pes kočka šokový orgán plíce, střevo plíce, střevo vena portae játra plíce, střevo mediátory serotonin leukotrieny histamin? serotonin kininy histamin leukotrieny histamin leukotrieny příznaky, patologie dyspnoe, plicní edém emfyzém, hemoragie pruritus, cyanóza systémová hypotenze dyspnoe, průjem střevní hemoragie dyspnoe, zvracení zvětšení jater viscerální hemoragie dyspnoe, průjem zvracení, plicní a střevní edém HYPERSENZITIVITA II. TYPU cytotoxická reakce vyvolaná komplementem, případně cytotoxickými buňkami (ADCC) reakci zprostředkovávají protilátky IgG, (IgM) tyto protilátky mají často charakter autoprotilátek autoimunitní hemolytická anémie obdobná reakce však nastává i po transfúzi krve reagují přítomné anti-a, nebo anti-b protilátky do II. typu se řadí i antireceptorová reakce, která nevyvolá lýzu buněk, ale změnu její funkce vazba na acetylcholinový receptor - inhibice aktivity vazba na receptor pro TSH - stimulace aktivity

9 HYPERSENZITIVITA II. TYPU ROZPOZNÁNÍ BUŇKY + AKTIVACE KOMPLEMENTU LÝZA povrchový antigen C receptor pro komplement C ionty + voda terminální cytotoxický komplex TERČOVÁ BUŇKA SENZIBILIZACE PRO DESTRUKCI SENZIBILIZACE PRO AKTIVACI povrchový buněčný antigen Fc receptor HYPERSENZITIVITA III. TYPU zprostředkovaná imunokomplexy antigenu s protilátkou protilátky mohou být namířeny proti vlastním i cizím antigenům reakce vzniká, pokud se imunokomplexy vyskytují v nadměrném množství ukládají se patologicky v cévách, ledvinách apod. vaskulitidy, glomerulonefritidy, endokarditidy, artritidy zvláštním typem imunokomplexové reakce je sérová choroba lokální typ se označuje Arthusova reakce

10 HYPERSENZITIVITA III. TYPU - VASKULITIDA IMUNITNÍ KOMPLEX komplement trombocyty bazofil neutrofil uvolnění enzymů usazené imunitní komplexy tvorba mikrotrombů poškození cévní stěny (až nekróza) odálená přecitlivělost HYPERSENZITIVITA IV. TYPU vzniká po indukci antigenem, modulovaná Th1 typem odpovědi - reakce buněčného typu je charakteristická pro reakci na intracelulární bakterie, ale i na některé neinfekční antigeny imunitní reakce na mykobakteriovou infekci při intradermální aplikaci - tuberkulinová reakce Th1 jsou označovány lymfocyty oddálené přecitlivělosti T DTH, které aktivují makrofágy jiný typ reakce modulované Th1 je zprostředkovaný efektorovými Tc lymfocyty transplantační reakce kontaktní dermatitidy HYPERSENZITIVITA IV. TYPU ALERGEN KOŽNÍ REAKCE Langerhansova buňka keratinocyty Th 1 Th 1 Mφ IL-2 IFNγ

11 složky POROVNÁNÍ HYPERSENZITIVNÍCH REAKCÍ reaktivní čas I.typ IgE žírné b. minuty II.typ III.typ IgG, IgM komplex komplem. Ag-Ab Ab Ne, Mφ,NK hodiny hodiny dny IV.typ T lymfocyty makrofágy dny autoimunita ± přenos možný sérem sérem sérem působení antihistaminik buňkami PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITNÍCH CHOROB Polyfaktoriální charakter genetická predispozice infekční agens vlivy prostředí jiná imunitně zpostředkovaná onemocnění Porucha regulace imunitního systému geny kódující cytokiny - porucha regulace Th1 x Th2 geny regulující apoptózu - porucha selekce při diferenciaci Změna autoantigenů nebo jeich prezentace odkrytí dosud nedostupných (kryptických) antigenů antigenní mimikry s infekčními polyklonální aktivace superantigeny ALERGICKÉ A AUTOIMUNITNÍ CHOROBY

12 ALERGICKÉ CHOROBY Alergické choroby u zvířat časté, jejich význam stoupá Alergie I. typu Atopická dermatitida - geneticky predisponovaná kožní (pruritická) reakce na vdechnutý alergen plemena - teriéři, šarpej, dalmatin, setr, retrívr, knírač, boxer výrazný pruritus, sezónost objevuje se do 3. roku věku Diagnostika na základě diagnostických kritérií Alergie na bleší kousnutí nejčastější typ elergické choroby u psa hapteny bleších slin se vážou se na kolagen kůže - I. a IV.typ silně svědivé sezónní onemocnění ALERGICKÉ CHOROBY Alergická rinitida n. bronchitida - u psů, koní, nepříliš častá Chronická obstruktivní pulmonální choroba (COPD) (hypersenzitivní pneumonie) - u koní, reakce I. typu na spory plísní, roztoče, pyly, horečky, anorexie, ztráta hmotnosti, únava při práci, respirační příznaky se postupně zhoršují, v pokročilých stádiích až cyanóza dnes se rozlišují: RAO - recurrent airway obstruction - u lidí bronchiální astma IAD - inflammatory airway disease - u lidí COPD Alergie smíšeného typu ALERGICKÉ CHOROBY Alergie na krmivo - u psů, koček (selat, telat) (I., III. IV. typ) - příznaky dermatitidy, otitidy, méně často enteritidy Hypersenzitivita na lepek - u irských setrů Alergie na léky (I., III., IV. typ) - alergeny jsou antibiotika, sulfonamidy, antiparazitika, hormonální přípravky, vakcíny - příznaky většinou kožní, přecitlivělost na trimetoprim-sulfonamid u dobrmanů Sarkoidóza - granulomatózní choroba u koní, (III. a IV. typ, snad papilomaviry), polyartritida, erythema nodosum, uveitida

13 Alergie III. typu ALERGICKÉ CHOROBY Imunokomplexová glomerulonefritida - velmi častá, reakce na infekční alergeny - streptokoky, stafylokoky, FIP, infekční anémie koní Vaskulitidy - reakce na infekční antigeny n. chemické hapteny, různé typy, perierteritida malých cév, polyarteritis nodosa Alergie IV. typu Kontaktní dermatitida - alergeny jsou léky (jódové prep.), chemikálie aj. SYSTÉMOVÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY Choroby pojivových tkání - revmatické choroby nespecifické klinické příznaky horečka neovlivnitelná antibiotiky, ovlivnitelná kortikoidy přítomnost autoprotilátek různého typu Systémový lupus erythematosus Revmatoidní artritida Idiopatická artritida (I. - IV. typu) Polymyositida - dermatomyositida Sjögrenův syndrom Vaskulitidy SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS Etiologie a patogeneze především u psů - německý ovčák, pudl, kólie, bígl, irský setr přesná etiologie není známa genetická predispozice spolu s infekcí a dalšími vnějšími vlivy (UV záření) vyvolají dysregulaci imunitního systému, oligoklonální aktivaci B lymfocytů a produkci autoprotilátek proti jaderným antigenům Příznaky horečka neovlivnitelná antibiotiky ale kortikoidy artritida, glomerulonefritida, kožní léze, myositida, anémie, trombocytopenie, neutropenie Diagnostika přítomna 3 klinická kriteria pozitivní ANA test 1:100

14 IMUNITNĚ ZPROSTŘEDKOVANÉ ARTRITIDY typ artritidy onemocnění erozivní revmatoidní artritida neerozivní idiopatická polyartritida I neerozivní idiopatická polyartritida II neerozivní idiopatická polyartritida III neerozivní idiopatická polyartritida IV neerozivní polyartritis / polymyositis neerozivní SLE ± erozivní Sjögrenův syndrom EROZIVNÍ ARTRITIDY REVMATOIDNÍ ARTRITIDA Výskyt u psa, kočky, kozy, prasete Příznaky využívá se klasifikace lidské RA - 11 kritérií hlavní příznak - symetrická erozivní artritida větší obtíže ráno, zlepšení během dne Diagnostika klinická kriteria + rentgenografie revmatoidní faktor - málo specifický POLYARTRITIDA GREYHOUNDŮ typ erozivní artritidy s negativním mikrobiologickým i sérologickým vyšetřením JUVENILNÍ ARTRITIDA vzácné onemocnění u štěňat NEEROZIVNÍ ARTRITIDY IDIOPATICKÁ ARTRITIDA I. nekomplikovaná II. Reaktivní (zánětlivá reakce mimo klouby) III. Enteropatická IV. Spojená s nádorovým bujením (mimo klouby) POLYARTRITIDA / POLYMYOSITIDA POLYARTRITIDA / POLYMYOSITIDA POLYARTRITDA / MENINGITIDA AMYLOIDÓZA ŠARPEJŮ

15 JINÉ TYPY IMUNITNÍCH ARTRITID CHRONICKÁ PROGRESIVNÍ POLYARTRITIDA KOČEK postihuje téměř výhradně kocoury na vzniku se uplatňuje (asi) virová expozice FeLV / FIV buď jako artritida s periostální proliferací u mladých kocourů (1 až 5 let) nebo jako deformační (erozivní) artritida starších kocourů SJÖGRENŮV SYNDROM vzácná choroba u psů artritida nedostatek tvorby slz a slin IMUNITNÍ CHOROBY SVALŮ A NERVŮ Myositidy polymyositida dermatomyositida myositida žvýkacích svalů Myastenia gravis Imunitní neuritidy akutní polyradikuloneuritida degenerativní myelopatie německých ovčáků IMUNITNĚ ZPROSTŘEDKOVANÉ ANÉMIE typ onemocnění Coombsův test IgG C3 primární autoimunitní hem. anémie + ± sekundární součást SLE ± - vyvolaná léky ± - postinfekční ± - neonatální izoerytrolýza + ± prim/sekund. nemoc chladových aglutininů - +

16 AUTOIMUNITNÍ CHOROBY KREVNÍCH ELEMENTŮ AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANÉMIE primární - idiopatická, sekundární - SLE, vyvolaná léky, infekcí aj. predispozice - kokři, teriéři středního věku (feny) autoprotilátky proti erytrocytům, intravaskulární aktivace komplementu příznaky - akutní průběh, bolesti břicha, bledé sliznice hematologie - hemolýza regenerativního typu, sférocytóza, autoaglutinace, leukocytóza (neutrofilie) laboratorní průkaz - přímý nebo nepřímý Coombsův test (proti IgG a C3) AUTOIMUNITNÍ TROMBOCYTOPENIE (idiopatická trombocytopenická purpura) EVANSŮV SYNDROM současný výskyt AIHA a ITP AUTOIMUNITNÍ NEUTROPENIE AUTOIMUNITNÍ CHOROBY KŮŽE KOMPLEX PEMFIGU zánětlivé onemocnění kůže vyvolané ukládáním autoprotilátek - zničení mezibuněčných spojů, akantolýza PEMFIGUS FOLIACEUS protilátky proti desmosomům i horním vrstvám kůže PEMFIGUS VULGARIS protilátky proti desmosomům PEMFIGUS VEGETANS protilátky proti desmosomům a hlubším vrstvám kůže BULÓZNÍ PEMFIGOID protilátky proti bazální membráně Kožní změny při SLE protilátky proti desmosomům i na bazální membráně JINÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY CHRONICKÉ IDIOPATICKÉ ENTERITIDY lymfocytární-plasmacytární enteritida - nejčastšjší příčina zvracení u psů imunoproliferativní enteritida psů Basenji granulomatózní enterokolitida histiocytární ulcerativní kolitida GLOMERULONEFRITIDY autoimunitní glomerulonefritida - autoprotilátky proti antigenům bazální membrány imunokomplexová glomerulonefritida - viz hypersenzitivity na vnější alergeny, autoprotilátky méně časté

17 JINÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY CHOROBY ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU autoimunitní hypothyreóza (Hashimotova choroba) - u psů, autoprotilátky proti thyreoglobulinu a thyreoidální peroxidáze autoimunitní hyperthyreóza (Gravesova choroba) - u koček, autoprotilátky proti TSH receptoru diabetes melitus I. typu - autoimunitní povaha u zvířat relativně vzácná IMUNITNÍ CHOROBY OKA PRO ZKOUŠKU: vzorové choroby imunitního systému IMUNODEFICIENCE vážný kombinovaný imunodeficit psa a koně protilátkové imunodeficity (IgA imunodeficience) LAD syndrom ALERGIE atopická dermatitida alergie na bleší kousnutí AUTOIMUNITNÍ CHOROBY Systémový lupus erytematosus autoimunitní hemolytická enémie komplex pemfigu endorinní autoimunitní choroby TERAPIE ALERGIE antihistaminika (I.typ) adrenalin (respirační typy, anafylaktický šok)) vysazení alergenu desenzibilizace kortikosteroidy AUTOIMUNITNÍ CHOROBY kortikosteroidy - imunosupresivní a protizánětlivé účinky prednison, dexametason jiná imunosupresiva azathioprin cyklofosfamid, cyklosporin A, chlorambucil v humánní medicíně i jiné léky chorobu modiifikující léky (sulfasalazin, methotrexát) nesteroidní antirevmatika intravenózní imunoglobuliny