Inzulinová rezistence a moïnosti jejího ovlivnûní

Transkript

1 Inzulinová rezistence a moïnosti jejího ovlivnûní MUDr. Pavlína Piťhová Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Souhrn Piťhová P.. Remedia 2008; 18: S42 S48. Inzulinová rezistence znamená poruchu v účinku inzulinu a definujeme ji jako stav, při němž normální plazmatické hladiny inzulinu vyvolávají nižší biologickou odpověď v organismu. Klinicky je hlavním projevem porucha v oblasti metabolismu glukózy, i když rezistence se projevuje i v dalších oblastech účinků inzulinu, jako je metabolismus tuků a bílkovin, proliferační a mitogenní efekt či vliv na sekreci vazoaktivních působků. Inzulinová rezistence je asociována s celou řadou patologických stavů, nejčastěji ji však potkáváme jako podklad metabolického syndromu, který výrazně zhoršuje prognózu nemocných a vede ke zvýšenému riziku akcelerace aterosklerózy, rozvoje kardiovaskulárních komplikací, zvýšení celkové mortality, morbidity a rizika vzniku některých nádorů. Inzulinovou rezistenci můžeme přímo ovlivňovat režimovými opatřeními (dieta, fyzická aktivita), ale také léky zlepšujícími inzulinovou senzitivitu (metformin, thiazolidindiony). Součástí léčby metabolického syndromu je však i ovlivnění jeho dalších klinických komponent, např. hypertenze, dyslipidémie nebo prokoagulačního stavu. Klíčová slova: inzulinová rezistence hyperinzulinémie metabolický syndrom volné mastné kyseliny metformin thiazolidindiony. Summary Piťhová P. Insulin resistance and options for its control. Remedia 2008; 18: S42 S48. Insulin resistance means an altered effect of insulin and is defined as a condition in which normal plasma insulin levels produce a lower than expected biological response in the body. The major clinical manifestation is glucose metabolism alteration, although insulin resistance also manifests itself in other insulin activities such as fat and protein metabolism, proliferation and mitogenic effects or release of vasoactive factors. Insulin resistance, associated with a variety of pathological conditions, most commonly underlies the metabolic syndrome which is known to considerably worsen the prognosis and to increase the risk of accelerated atherosclerosis, cardiovascular complications, all-cause mortality and morbidity and some tumors. Insulin resistance can be managed by lifestyle changes (diet, exercise) and/or insulin sensitizers (metformin, thiazolidinediones). Nevertheless, metabolic syndrome therapy also targets other clinical conditions such as hypertension, dyslipidemia or blood clotting abnormalities. Key words: insulin resistance hyperinsulinemia metabolic syndrome free fatty acids metformin thiazolidinediones. Úvod Inzulinová rezistence znamená poruchu v úãinku inzulinu a definujeme ji jako stav, pfii nûmï normální plazmatické hladiny inzulinu vyvolávají niï í biologickou odpovûì v organismu. Klinicky je hlavním projevem porucha v oblasti metabolismu glukózy, i kdyï rezistence se projevuje i v dal ích oblastech úãinkû inzulinu, jako je metabolismus tukû a bílkovin, proliferaãní a mitogenní efekt ãi vliv na sekreci vazoaktivních pûsobkû. Sekrece inzulinu a jeho úãinky Inzulin uvolàovan z β-bunûk Langerhansov ch ostrûvkû pankreatu pulzní sekrecí pûsobí v pfiíãnû pruhovaném svalu, tukové tkáni a játrech prostfiednictvím specifick ch receptorû. Po vazbû inzulinu na inzulinov receptor dojde k autofosforylaci tyrozinkinázy, která je signálem pro kaskádu dal ích reakcí. Ústfiední molekulou, na niï se pfiená í signál z aktivovaného receptoru, je substrát inzulinového receptoru (IRS). Jeho aktivace vede ke stimulaci fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), která zprostfiedkovává metabolické úãinky inzulinu vede ke zv ení lipogeneze a proteosyntézy; stimulací glykogensyntázy vede ke zv enému ukládání glykogenu v játrech. Stimulací PI3K dochází rovnûï k pfiesunu glukózov ch transportérû GLUT 4 z nitra buàky k jejímu povrchu, coï je následováno otevfiením transportních kanálû pro glukózu, a tak je umoïnûn vstup glukózy do bunûk. Tímto mechanismem je regulována postprandiální glykémie v tkáních závisl ch na úãinku inzulinu. Uvedené dûje jsou udrïovány v rovnováze zpûtnovazebn mi okruhy, na nichï se podílejí vztahy mezi glykémií a inzulinem, inzulinem a hormony k inzulinu antagonistick mi (glukagon, katecholaminy, rûstov hormon, kortisol), ale také hormonální regulace vycházející z trávicí trubice (glukózo- -dependentní inzulinotropní peptid GIP a somatostatin), která se uplatàuje zejména v postprandiální fázi. Po nûkolika hodinách laãnûní, kdy chybí stimulace potravou, se sekrece inzulinu ustaluje na nízk ch hodnotách (bazální sekrece). Probíhá v pulzním reïimu, kter udrïuje senzitivitu cílov ch tkání k inzulinu, takïe i pfii nízk ch koncentracích inzulinu v plazmû (kolem 5 6 mu/l) je zachována dobrá vnímavost a odpovídavost cílov ch bunûk. Po stimulaci jídlem se inzulin uvol- Àuje z β-bunûk ze sekreãních granulí (ãasná fáze sekrece), dostává se k cílov m tkáním, které jsou citlivé. Trvá-li stimulus déle, pfiechází sekrece inzulinu do pozdní fáze. Déle trvající pfiísun vût ího mnoïství inzulinu k cílové buàce vyvolává down regulaci inzulinov ch receptorû, která chrání buàku pfied pfiíli n m poklesem glykémie. Dûj probíhá velmi pruïnû a zmûny lze prokázat jiï po nûkolika minutách. Pfii pfiechodu zpût do laãného stavu ãi aï k hladovûní se objevují pochody opaãné, dochází k recyklaci a up regulaci inzulinov ch receptorû. U jedincû se zachovanou dobrou citlivostí k inzulinu jsou tyto dûje velmi jemnû regulovány [1]. Pokud dobfie fungují v e uvedené vztahy a regulaãní mechanismy, je zachováno normální pûsobení inzulinu. V pfiípadû naru ení tûchto vztahû dochází ke sníïení úãinku inzulinu a ke vzniku inzulinové rezistence. Jsou-li zachované regulaãní mechanismy, mûïe b t nastolena nová rovnováha, pfii níï zv ené poïadavky na inzulin podpofií jeho vy í sekreci z β-bunûk (= vzniká hyperinzulinémie), vy í plazmatická hladina inzulinu potom zajistí jeho pfiijateln úãinek. Inzulinová rezistence a metabolismus glukózy Kompenzovan vztah inzulinová rezistence kompenzatorní hyperinzulinémie zachovává normální transport glukózy do svalové i tukové buàky a tím i normální glukózovou toleranci. K této situaci bûïnû S42

2 dochází pfii pfiejídání, zejména za souãasného omezení fyzické aktivity, které vede k pfiib vání tûlesné hmotnosti. Jde o reverzibilní dûj; úprava Ïivotosprávy, pokles energetického pfiíjmu a zv ení fyzické aktivity mûïe zcela upravit pûvodní inzulinovou senzitivitu. Inzulinová rezistence se manifestuje jednak v tukové a svalové tkáni, jednak v játrech. Relativní nedostatek inzulinu v rámci inzulinové rezistence se projeví neschopností potlaãit glukoneogenezi v játrech, dochází ke zv ené produkci glukózy z jater, na jejím odsunu z cirkulace potom závisí stupeà poruchy tolerance glukózy. Pfii souãasnû pfiítomné periferní inzulinové rezistenci ve svalech a tukové tkáni se objevuje hyperglykémie nalaãno, v e glykémie b vá v razem stupnû inzulinové rezistence. Pfii rozvoji inzulinové rezistence sehrávají dûleïitou úlohu i tuky. Fyziologicky pûsobí volné mastné kyseliny synergicky s glukózou jako v znamn stimulátor inzulinové sekrece. Pfii hladovûní s poklesem hladiny voln ch mastn ch kyselin klesá i stimulaãní efekt glukózy na β-buàky, sekrece inzulinu klesá. Citlivost β-buàky a její sekreãní odpovûì závisí na oscilaci hladin glukózy a voln ch mastn ch kyselin. Krátkodobé zv ení jejich hladiny tedy zvy uje i sekreci inzulinu. Dochází-li v ak k dlouhodobému zv ení hladin voln ch mastn ch kyselin, je v dûsledku sekreãního podnûtu pfiítomna hyperinzulinémie a hladina inzulinu je vy í, neï by odpovídalo stimulaãnímu efektu samotné glukózy. V této situaci je naopak tlumena sekrece inzulinu stimulovaná glukózou, takïe postupem ãasu vede chronicky zv ená hladina voln ch mastn ch kyselin ke sníïení sekrece inzulinu. Zv en pfiísun voln ch mastn ch kyselin do periferních tkání souãasnû vede k poklesu utilizace glukózy (kompetice v rámci Randlova cyklu) [1]. Poãáteãní hyperinzulinémie se pojí s rozvojem inzulinové rezistence, která se prohlubuje pfii ukládání tukû (pfiedev ím triglyceridû) do svalové tkánû, jater a β-buàky. Zdrojem voln ch mastn ch kyselin mûïe b t zv ená konzumace nebo zv ené uvolàování z viscerální tukové tkánû. Primárnû inzulinotropní pûsobení voln ch mastn ch kyselin na β-buàku chrání organismus pfied jejich nadmûrn m uvolàováním z tukové tkánû. Pfietrvávající pfiísun voln ch mastn ch kyselin spolu s infiltrací β-bunûk triglyceridy vede k jejich postupnému selhávání a ke zv ené apoptóze, s následn m útlumem nejen sekrece, ale i syntézy inzulinu (= lipotoxicita). V sledkem je sníïení plazmatické hladiny inzulinu, které prohlubuje defekty zpûsobené inzulinovou rezistencí v periferních tkáních. Z kombinace tûchto vlivû pak vypl vá moïnost rozvoje diabetes mellitus 2. typu. Úloha voln ch mastn ch kyselin a poruchy metabolismu lipidû se jeví v patogenezi inzulinové rezistence, ale i v patogenezi diabetes mellitus 2. typu jako zcela zásadní [2]. Inzulinová rezistence a tuková tkáà Vztah mezi inzulinovou rezistencí a obezitou byl potvrzen v longitudinálních studiích, nicménû pokraãují diskuse, zda tuková depozita, viscerální tuková tkáà nebo subkutánní tuková tkáà mají v tomto vztahu dûleïitûj í úlohu. Ve studii IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis family Study) byl na 1500 dospûl ch hispánské a afroamerické národnosti prokázán jasn nezávisl vztah jak mezi viscerální, tak subkutánní adipozitou a inzulinovou rezistencí. Viscerální adipozita byla pfiitom více potentním prediktorem inzulinové rezistence neï subkutánní adipozita. Akumulace viscerálního tuku zhor ovala inzulinovou senzitivitu a zvy ovala jaterní glukoneogenezi [3, 4]. Zdá se v ak také, Ïe depozita tuku v játrech a kosterním svalstvu vedou v tûchto orgánech ke vzniku inzulinové rezistence, která zpûsobuje zv enou glykémii nalaãno (pfii akcelerované hepatální produkci glukózy) a postprandiální hyperglykémii (pfii sníïeném zpracovávání glukózy ve svalech). Inzulinová rezistence v tukové tkáni vede ke zv enému uvolàování voln ch mastn ch kyselin z adipocytû, protoïe hormon-senzitivní lipáza není nedostateãn m úãinkem inzulinu inhibována. Zdá se, Ïe zv ená hladina voln ch mastn ch kyselin je centrální sloïkou syndromu inzulinové rezistence, pfiedev ím z pohledu overflow hypotézy. Je-li zásobní kapacita adipocytû pfiekroãena, dochází k pfieteãení, a tudíï k akumulaci voln ch mastn ch kyselin ve formû toxick ch ceramidû a sfingolipidû ve svalech, játrech, pankreatu a tepnách, kde zpûsobují klinické známky inzulinové rezistence. Plazmatické volné mastné kyseliny rovnûï vedou k aktivaci zánûtliv ch cytokinû, zv ení sekrece tumor Obr. 1 Projevy metabolického syndromu. CRP C-reaktivní protein; TNF-α tumor nekrotizující faktor α ; IL-6 interleukin 6; PAI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu 1; TG triglyceridy; NASH nealkoholická steatohepatitida; PCOS syndrom polycystických ovarií S43

3 Inzulinová rezistence a metabolick syndrom Inzulinová rezistence je asociována s celou fiadou patologick ch stavû, ale urãit stupeà inzulinové rezistence ãi její vystupàování mûïeme pozorovat i v nûkter ch fyziologick ch situacích, jako je puberta, gravidita, stárnutí ãi psychick stres (tab. 1). Kvantitativnû nejv znamnûj í ãást osob s projevy inzulinové rezistence tvofií osoby s metabolick m syndromem. Metabolick syndrom, téï oznaãovan jako syndrom inzulinové rezistence, pfiedstavuje soubor klinick ch, biochemick ch a humorálních odchylek, které vznikají v souvislosti s poruchou úãinku inzulinu v metabolismu glukózy (obr. 1). Na sdruïení obezity, diabetu a arteriální hypertenze poukazoval jiï Reaven a Kaplan jako na kombinaci, která v raznû zhor uje prognózu nemocn ch a vede ke zv enému riziku akcelerace aterosklerózy, rozvoje kardiovaskulárních komplikací, zv ení celkové mortality, morbidity a rizika vzniku nûkter ch nádorû (tumory tlustého stfieva, prostaty, gynekologické nádory) [12]. Metabolick syndrom je onemocnûní s polygenní dûdiãností, s expresí v raznû ovlivnûnou zevními vlivy. V prûbûhu evoluce hrála v znamnou roli selekce jedincû s úsporn m metabolismem, podporujícím ukládání i malého mnoïství pfiijaté energie v období hladomoru do tukov ch zásob. Tento thrifty genotyp se v ak stal extrémnû nev hodn m pfii pfiechodu na Ïivotní styl s mal m energetick m v dejem a velk m energetick m pfiíjmem. Právû pfiejídání, obezita, nedostatek fyzické aktivity, nevhodné sloïení stravy, stres, koufiení a nûkteré léky jsou v znamn mi induktory inzulinové rezistence [13]. Prevalence metabolického syndromu se v na í populaci pohybuje kolem %. Projevy metabolického syndromu jsou velmi pestré a jsou podmínûny irokou kálou úãinkû inzulinu. Inzulinová rezistence v ak nemusuplementum Tab. 1 KLINICKÉ SYNDROMY SPOJENÉ S INZULINOVOU REZISTENCÍ fyziologické stavy lehká inzulinová rezistence puberta tûhotenství stárnutí psychick stres patologické stavy stfiednû tûïká inzulinová rezistence metabolick syndrom syndrom polycystick ch ovarií diabetes mellitus 1. typu a jiné typy DM endokrinopatie CushingÛv syndrom akromegalie tyreotoxikóza hmotnosti a vzniku obezity, kter mûïe podporovat vznik inzulinové rezistence dal ím mechanismem. Zv en body-mass index, zvût ené mnoïství viscerálního tuku a inzulinová rezistence jsou spojeny se zv - enou hladinou cirkulujících markerû zánûtu, jako je C-reaktivní protein, prozánûtlivé cytokiny a solubilní adhezní molekuly. Na zvífiecích modelech byla prokázána zv ená infiltrace tukové tkánû aktivovan mi makrofágy pfii krmení zvífiat západní dietou [10]. Úbytek hmotnosti byl následnû spojen i s redukcí prozánûtlivého stavu. Tato pozorování vedla k názoru, Ïe zánûtlivé mediátory produkované tukovou tkání jsou klíãov m hráãem v rozvoji inzulinové rezistence a endoteliální dysfunkce, vedoucí k manifestaci DM2 a aterosklerózy [11]. nekrotizujícího faktoru α a rûstov ch faktorû, coï pfiispívá ke vzniku prozánûtlivého stavu a k akceleraci aterosklerózy [5, 6]. Inzulinová rezistence, diabetes mellitus 2. typu a obezita Stejnû jako diabetes mellitus 2. typu (DM2), i obezita je spojena s tûïkou inzulinovou rezistencí a kompenzatorní hyperinzulinémií [7]. Zatímco u DM2 je inzulinová rezistence zpûsobena z vût í ãásti vrozen m metabolick m defektem, u obezity mûïe b t inzulinová rezistence následkem excesivního energetického pfiíjmu nebo i vrozenou poruchou v termogenezi nebo intermediárním metabolismu [8]. dal í patologické stavy feochromocytom inzulinom glukagonom urémie cirhóza jater tumory sepse horeãka infekce ketoacidóza hyperosmolární stav hladovûní tûïká inzulinová rezistence vrozené genetické inzulinová rezistence syndromy typu A (genetick defekt inzulinov ch receptorû) DM diabetes mellitus získané leprechaunismus lipodystrofie inzulinová rezistence typu B (protilátky proti inzulinov m receptorûm) sekundární lipodystrofie Bazálnû i po hyperglykemizujícím stimulu vykazují obézní hyperinzulinémii, která koreluje se stupnûm inzulinové rezistence, ve snaze zachovat normální glukózovou toleranci. ada faktorû spojen ch s obezitou (zv ené hladiny voln ch mastn ch kyselin, sníïené hladiny adiponektinu a zv - ené hladiny adipocytokinû) je zodpovûdná za indukci inzulinové rezistence u obézních. Stejnû jako je tomu pfii rozvoji DM2, mûïe vést zhor ení metabolického stavu k selhání schopnosti endogenní hyperinzulinémie plnû kompenzovat inzulinovou rezistenci a dojde k poru ení glukózové tolerance [9]. Recentní studie poukazují na zánûtliv stav tukové tkánû pfii zvy ující se tûlesné S44

4 sí b t plnû vyjádfiena ve v ech oblastech úãinku inzulinu. Vedle inzulinové rezistence a ji doprovázející hyperinzulinémie je souãástí metabolického syndromu centrální obezita, esenciální hypertenze, porucha metabolismu glukózy, dyslipoproteinémie, hyperurikémie, porucha hemokoagulace a fibrinol zy, endoteliální dysfunkce a prozánûtliv stav. Postupem ãasu se k syndromu inzulinové rezistence pfiifiazovaly pevnûji ãi volnûji dal í sloïky (nealkoholická steatohepatitida, hyperandrogenismus, hirsutismus, hyperhomocysteinémie a dal- í) [14]. Klinické a biochemické projevy metabolického syndromu zvy ují riziko rozvoje aterosklerózy. ada epidemiologick ch studií prokázala rizikovost jednotliv ch slo- Ïek metabolického syndromu a fiada intervenãních studií naopak prokázala sníïení celkové a kardiovaskulární mortality ovlivnûním sloïek metabolického syndromu, pfiedev ím dyslipidémie (studie 4S, HPS, VA-HIT, CARE) a hypertenze (HOPE, HOT, Syst-Eur) [15]. Hyperinzulinémie a vaskulární efekty Vedle zprostfiedkování metabolick ch úãinkû ve svalech, játrech a tukové tkáni plní inzulin funkci vaskulárního hormonu. Ve fyziologick ch dávkách u tíhl ch osob zpûsobuje vazodilataci. Ale za podmínek inzulinové rezistence a hyperinzulinémie zpûsobuje inzulin paradoxnû vazokonstrikci jako reakci na vazodilataãní podnûty (známka endoteliální dysfunkce). Byla rovnûï prokázána zv ená tvorba a sníïená regrese aterosklerotick ch plátû, vy í proliferace hladk ch svalov ch bunûk, zv ená tvorba kolagenu, zv ená aktivita LDL receptorû a zv ení hladin rûstov ch faktorû, coï v e podporuje aterogenezi [16]. Tato data napovídají, Ïe metabolická vazba mezi inzulinovou rezistencí/hyperinzulinémií a kardiovaskulárními rizikov mi faktory mûïe b t vysvûtlena hypotézou tikajících hodin hodiny pro aterosklerózu/kardiovaskulární komplikace zaãínají tikat pfii narození a jejich progrese závisí na vrozen ch dispozicích a hyperinzulinémii, které vystavují cévní systém inzulinové rezistenci a dal ím kardiovaskulárním rizikov m faktorûm je tû pfied vznikem hyperglykémie. Na druhou stranu, hodiny pro mikrovaskulární komplikace diabetu zaãínají tikat aï pfii vzniku hyperglykémie [17]. Léãba osob s metabolick m syndromem Osoby s metabolick m syndromem je moïné léãit dvûma zpûsoby: pfiím m ovlivnûním inzulinové rezistence; ovlivnûním klinick ch projevû inzulinové rezistence s cílem sníïit kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Pfiímé ovlivnûní inzulinové rezistence Léãbu vïdy zahajujeme pokusem o ovlivnûní inzulinové rezistence a jejích projevû zmûnou Ïivotního stylu, která zahrnuje dietní opatfiení a zv ení fyzické aktivity. U nemocn ch s nadváhou a obezitou je základním léãebn m prostfiedkem omezení energetického pfiíjmu. Redukãní dieta musí b t spojena se zmûnou stravovacích návykû a kompletní zmûnou Ïivotního stylu. Jako podporu sníïení energetického pfiíjmu lze pouïít antiobezitika sibutramin, orlistat. Nezbytnou souãástí zmûny Ïivotního stylu je i zanechání koufiení, které pfiímo zvy uje inzulinovou rezistenci a zároveà je nezávisl m rizikov m faktorem kardiovaskulárních onemocnûní. Inzulinová rezistence klesá také v souvislosti se zlep ením kompenzace diabetu, nezávisle na zpûsobu jeho léãby. V echna v e uvedená data v ak poukazují na to, Ïe jako pfiídavek k dietû, cviãení, redukci hmotnosti a agresivní léãbû jednotliv ch sloïek metabolického syndromu bychom mûli zaãít co nejdfiíve ovlivàovat základní metabolick defekt, inzulinovou rezistenci, pomocí lékû zvy ujících inzulinovou senzitivitu (metformin a thiazolidindiony). inzulin glitazon inzulinov receptor GLUT 4 vstup glukózy vstup glukózy aktivace PPAR-γ jádro bunûãná membrána glukóza Obr. 2 Efekt glitazonu na vychytávání glukózy v inzulin-rezistentních periferních tkáních; GLUT 4 glukózový transportér. S45

5 Metformin Metformin je jiï po ãtyfii desetiletí s úspûchem pouïíván v léãbû nemocn ch s diabetem mellitem 2. typu. Metformin aktivuje enzym adenozinmonofosfát-proteinkinázu, kter je klíãov m bunûãn m regulátorem glukózového a lipidového metabolismu a je odpovûdn za citlivost bunûk k pûsobení inzulinu tím, Ïe ovlivàuje inzulinovou signální cestu [18]. Metformin rovnûï zvy uje aktivitu glukózov ch transportérû GLUT 4, translokaci GLUT 1, normalizuje aktivitu enzymatického systému v intracelulární inzulinové signální kaskádû a stimuluje tyrozinkinázovou aktivitu intracelulárních β-podjednotek inzulinov ch receptorû. V sledkem je antihyperglykemické pûsobení na podkladû sníïení jaterní produkce glukózy a zv ení zpracovávání glukózy ve svalech. O kodlivém vlivu hyperglykémie (glukotoxicita) a zv en ch hladin voln ch mastn ch kyselin (lipotoxicita) na sekreãní ãinnost β-bunûk pankreatick ch ostrûvkû existuje dostatek dûkazû. Prolongovaná expozice zv en m hladinám voln ch mastn ch kyselin vede k redukci glukózou stimulované sekrece inzulinu, k supresi biosyntézy proinzulinu a ke ztrátû β-bunûk apoptózou. OstrÛvkové buàky diabetikû 2. typu vykazují tedy váïné funkãní zmûny a poruchu v pfieïívání. Obû tyto situace mohou b t zlep eny, aï témûfi normalizovány metforminem, a to jak zprostfiedkovanû, redukcí oxidaãního stresu, tak pfiedev ím pfiím m protektivním vlivem metforminu na lidské β-buàky [19]. Inzulinová rezistence je spojena s endoteliální dysfunkcí a poruchou sekrece vazoregulaãních a koagulaci regulujících substancí, které endotelové buàky produkují. Jednou z tûchto substancí je inhibitor plazminogenového aktivátoru 1 (PAI-1), hlavní antifibrinolytická komponenta v cirkulaci, která stoupá pfii inzulinové rezistenci. Metformin (v závislosti na dávce) sniïuje zv - ené hodnoty PAI-1 o %, ãímï v raznû sniïuje riziko trombogenních komplikací u inzulinorezistentních jedincû [17]. Metformin má pfiím ochrann vliv proti po kození endotelov ch bunûk hyperglykémií, ãímï mûïe v raznû ovlivnit v skyt makrovaskulárních komplikací u pacientû s DM2. Jako velice v znamná je v tomto ohledu hodnocena práce Detailleho a kol. [20]. Autofii sledovali moïnost preventivního pûsobení metforminu na apoptózu endotelov ch bunûk vystaven ch vysok m koncentracím glukózy. Prokázali nejenom ochrann úãinek metforminu, ale odhalili i mechanismus, jak m metformin chrání endotelové buàky pfied po kozením oxidaãním stresem vyvolan m hyperglykémií. Metformin pfiímo ovlivàuje mitochondriální Tab. 2 ÚâINEK GLITAZONÒ NA KLINICKÉ KOMPONENTY METABOLICKÉHO SYNDROMU sloïka centrální obezita hypertenze dyslipidémie* prokoagulace endoteliální dysfunkce, zánût a ateroskleróza *více zlep ena po podání pioglitazonu úãinek viscerálního tuku tuku v játrech subkutánního tuku tuku ve svalech hmotnosti systolického i diastolického tlaku (mírné) triglyceridy HDL cholesterolu LDL cholesterolu velikosti ãástic LDL cholesterolu ãasu formace trombu agregace destiãek exprese a uvolàování PAI-1 C-reaktivního proteinu TNF-α tlou Èky intima-media adiponektinu PAI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu 1; TNF-α tumor nekrotizující faktor α PTP (permeability transition pore), kanálky citlivé na oxidaãní stres, jejichï otevfiení znamená bunûãnou smrt. Metformin rovnûï sniïuje tvorbu voln ch kyslíkov ch radikálû. Thiazolidindiony Inzulinové senzitizéry (glitazony, thiazolidindiony) jsou skupinou perorálních antidiabetik, úãinn ch látek urãen ch k léãbû DM2. V souãasné dobû jsou na trhu rosiglitazon a pioglitazon. Oba preparáty zlep- ují inzulinovou senzitivitu. Jsou vysoce selektivními a potentními agonisty PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), jadern ch receptorû zapojen ch v lipidovém a sacharidovém metabolismu. PPAR-γ se nacházejí v tkáních klíãov ch pro úãinek inzulinu, jsou exprimovány v tukové tkáni, tlustém stfievû, hematopoetick ch buàkách, v ledvinách, játrech, tenkém stfievû a v kosterním svalu. Po vazbû thiazolidindionu na PPAR se vytvofií makromolekulární komplex schopn vázat se na urãité sekvence DNA (tzv. thiazolidin- -responzivní geny). Cel dûj ústí ve zv ení transkripce specifick ch genû. Thiazolidindiony zpûsobují diferenciaci tukové tkánû do mal ch adipocytû, které jsou vûãi inzulinu senzitivnûj í neï velké adipocyty, a proto uvolàují do obûhu ménû voln ch mastn ch kyselin, více adiponektinu a ménû TNF-α, rezistinu a leptinu (tj. substancí, které mají vliv na inzulinovou rezistenci a také na dysfunkci endotelu). Receptor PPAR-γ moduluje rovnûï expresi genû, které produkují klíãové proteiny zapojené v regulaci produkce glukózy játry a vychytávání a skladování glukózy (pfiena eã GLUT 4) v kosterních svalech a tukové tkáni (obr. 2). Vedle vlivu na sníïení inzulinové rezistence ale vykazují thiazolidindiony fiadu dal ích úãinkû [21]. TfiebaÏe thiazolidindiony nemodulují pfiímo sekreci inzulinu β-buàkami, zlep ením inzulinové rezistence (a rovnûï stimulací receptorû PPAR-γ pfiítomn ch v pankreatu) mohou zajistit ochranu inzulinové sekrece a pravdûpodobnû i zpoïdûní v nástupu poklesu funkce β-bunûk. Thiazolidindiony sv m úãinkem ovlivàují celou fiadu komponent metabolického syndromu (tab. 2). Vykazují pfiíznivé efekty na plazmatické lipidové spektrum. Sni- Ïují hladinu voln ch mastn ch kyselin a signifikantnû zvy ují hladiny HDL cholesterolu. Jejich úãinek na hladinu triglyceridû a LDL cholesterolu je rozdíln, pravdûpodobnû zpûsoben vût í selektivitou rosiglitazonu k PPAR-γ. Zatímco pfii léãbû pioglitazonem dochází k poklesu hladiny triglyceridû, rosiglitazon hladinu triglyceridû zvy uje. Obû léãiva sice zvy ují koncentraci LDL cholesterolu, av ak sniïují podíl mal ch denzních ãástic LDL chole- S46

6 sterolu. DÛleÏit m jevem a pravdûpodobnû i jedním z podkladû metabolického syndromu a inzulinové rezistence je akumulace tuku ve viscerální oblasti. Thiazolidindiony zpûsobují posun v distribuci tuku smûrem z viscerálních oblastí do podkoïních tukov ch zásob. Aãkoliv se celkov obsah tuku v tûle mírnû zvy uje, dochází ke sníïení inzulinové senzitivity v dûsledku men ího mnoïství metabolicky aktivních produktû viscerální tukové tkánû. Souãasnû sníïená hladina voln ch mastn ch kyselin vede ke vzniku zdravûj í tukové buàky, která lépe odpovídá na inzulin zv ením vychytávání glukózy a supresí lipol zy [22, 23]. Thiazolidindiony vykazují v znamn protizánûtliv a antiaterogenní efekt v cévní stûnû (obr. 3), v prûbûhu léãby dochází ke sníïení sérov ch hladin C-reaktivního proteinu a matrixmetaloproteináz, coï vede ke zlep ení stability plátu. Thiazolidindiony modulují rovnûï zánûtliv proces v cévní stûnû, a ovlivàují tím skladbu aterosklerotického plátu. Léãba thiazolidindiony vede ke sníïení tlou Èky intima-media (IMT), markeru preklinické aterosklerózy, mûfieného pomocí ultrazvuku s vysokou rozli- ovací schopností. Ovlivnûním proliferace hladk ch svalov ch bunûk cévní stûny brání léãba thiazolidindiony rovnûï vzniku restenóz po koronárních intervencích [24, 25]. U 6 9 % pacientû léãen ch thiazolidindiony se objevují mírné aï stfiednû závaïné otoky pfiedev ím dolních konãetin. Thiazolidindiony vyvolávají retenci tekutin, která mûïe vést ke vzniku nebo k prohloubení jiï pfiítomného srdeãního selhání. Mechanismus vzniku otoku je nejasn, ale pravdûpodobnû souvisí s retencí tekutin a se zv ením cévní permeability. U pacientû by mûly b t sledovány moïné symptomy srdeãního selhávání, pfiírûstek hmotnosti nebo edémy, zvlá tû pokud mají sníïenou srdeãní rezervu. Velmi ãast m a pravdûpodobnû limitujícím neïádoucím úãinkem léãby thiazolidindiony je zvy ování tûlesné hmotnosti. PrÛmûrn pfiírûstek hmotnosti tvofií asi 2 3 kg, ale u nûkter ch jedincû mûïe b t i v znamnû vût í. Objeví se pfiedev ím v prvním roce léãby. Pfiíãina tkví zfiejmû v souhrnu nûkolika mechanismû: podpora tvorby tukové tkánû a souãasnû i redistribuce tuku z viscerální oblasti do oblasti podkoïí, retence tekutin a pravdûpodobnû hladká svalová buàka endotel Obr. 3 Účinky thiazolidindionů v cévní stěně; PAI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu 1. i úãinek zlep ení metabolické kompenzace. V roce 2007 do lo k v raznému rozboufiení hladiny zájmu o léãbu thiazolidindiony, pfiedev ím v souvislosti se zvefiejnûním metaanal zy studií s rosiglitazonem. V sledky ukazují, Ïe pacienti léãení rosiglitazonem mají lehce vy í riziko vzniku infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin. Prakticky okamïitû se rozvinula vá nivá diskuse, zda má rosiglitazon dostaãující pomûr risk/benefit a jak pfiistupovat k jeho preskripci. Jedná se o preparát ovlivàující genovou expresi, s pomûrnû komplexním úãinkem na rûzn ch úrovních. V voj celé fiady látek ze skupiny agonistû PPAR-γ byl zastaven pro toxicitu. Jenom- Ïe vzhledem k rozdílnosti jednotliv ch látek stran afinity k receptoru a ovlivnûní rozdíln ch genû nelze hovofiit o tzv. class efektu (skupinovém úãinku). Pioglitazon se ukázal b t velmi úãinn m i ve sníïení kardiovaskulárních cílû ve studii PROactive, a ani recentnû zvefiejnûná interim anal za probíhající studie Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD, designovaná speciálnû pro sledování kardiovaskulárního makrofág proliferace migrace produkce matrixmetaloproteináz produkce PAI-1 migrace proliferace angiogeneze adhezivity na endotel migrace zánûtu reverzního transportu cholesterolu rizika) s rosiglitazonem nevychází negativnû (bude dokonãena v roce 2009). Prozatím je doporuãeno nepodávat thiazolidindiony pacientûm, pokud mají v anamnéze koronární onemocnûní nebo jsou ohroïeni vysok m rizikem vzniku tohoto onemocnûní. Urãitû má v ak v znam dûkladnû o etfiit rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnûní (pfiedev ím je vhodná léãba statiny a antiagregancii). Závûr Inzulinová rezistence, pfiedev ím v klinickém spojení s metabolick m syndromem, je závaïn stav, kter jednoznaãnû zhor uje prognózu nemocn ch a zvy uje riziko akcelerace aterosklerózy, rozvoje kardiovaskulárních komplikací, celkové mortality, morbidity a riziko vzniku nûkter ch nádorû. Jako pfiídavek k dietû, cviãení, redukci hmotnosti a agresivní léãbû jednotliv ch sloïek metabolického syndromu bychom mûli zaãít co nejdfiíve ovlivàovat základní metabolick defekt inzulinovou rezistenci pomocí lékû zvy ujících inzulinovou senzitivitu; cílem jejich podávání je co nejvíce zlep it prognózu nemocn ch. Literatura [1] krha J. Patogeneze inzulinové rezistence. Vnitfiní lékafiství 2003; 49: [2] Shafrir E, Raz I. Diabetes: mellitus or lipidus? Diabetologia 2003; 46: [3] Castaldelli A, Miyazaki Y, Pettiti M, et al. Metabolic effects of visceral fat accumulation in type 2 diabetes. J Clin Endocrin Metab 2002; 87: [4] Wagenknecht LE, Langefeld CD, Scherzinger AL, et al. Insulin sensitivity, insulin secretion and abdominal fat: the Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS) family study. Diabetes 2003; 52: [5] Castaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, et al. Betacell dysfunction and glucose intolerance: results from San Antonio metabolism (SAM) study. Diabetologia 2004; 47: [6] Kashyap S, Belfort R, Castaldelli A, et al. Chronically elevated free fatty acids concentrations produce a decrease in insulin secretion with no change in insulin sensitivity in individuals with heavy family history of T2DM. Diabetes 2003; 52: [7] DeFronzo RA. Lilly lecture. The triumvirate: betacell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: S47

7 [8] DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992; 15: [9] Bonadonna RC, Groop L, Kraemer N. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study. Metabolism 1990; 39: [10] Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003; 112: [11] Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory marker in obese women: a randomized trial. JAMA 2003; 289: [12] Reaven GM. Banting lecture Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: [13] Bloomgarden ZT. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE). Consensus Conference on the insulin resistance syndrome. Diabetes Care 2003; 26: [14] Svaãina, Owen K, Bretschneiderová A. Syndrom inzulinové rezistence. Praha, Triton [15] Pelikánová T. Inzulinová rezistence a metabolick syndrom. Interní medicína pro praxi 2003; 10: [16] Steinberg HO, Baron AD. Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia 2002; 45: [17] Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, et al. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: [18] Garber AJ. Metformin and other biguanides: Pharmacology and therapeutic usage. In Int Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition, edited by DeFronzo RA, Ferrannini E, et al. John Wiley&Sons Ltd., 2004, [19] Leclerc I, et al. Metformin, but not leptin, regulates AMP-activated protein kinase in pancreatic islets: impact on glucose-stimulated insulin secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: E1023 E1031. [20] Detaille D, Guigas B, Chauvin C, et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes 2005; 54: [21] Bailey CJ. New drugs for the treatment of diabetes mellitus. In: Alberti MG (Ed.). International textbook of diabetes mellitus. John Wiley and Sons; 1997: [22] Bays H, Mandarino L, DeFronzo R. Role of the adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: peroxisomal proliferator activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: [23] Komers R, Vrána A. Thiazolidinediones tools for the research of metabolic syndrom X. Physiol Res 1998; 47: [24] Elte JWF, Bliklé JF. Thiazolidindiones for the treatment of type 2 diabetes. European Journal of Internal Medicine 2007; 18: [25] Langenfeld MR, Forst T, Hohnberg C, et al. Pioglitazone decreases carotid intima-media thickness independenty of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Results from a controlled randomized study. Circulation 2005; 111: