Monoklonální protilátky a dal í biologická léãiva uïívaná v imunosupresivní léãbû
|
|
- Alžběta Krausová
- před 8 lety
- Počet zobrazení:
Transkript
1 Monoklonální protilátky a dal í biologická léãiva uïívaná v imunosupresivní léãbû MUDr. Marta Sobotková; prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc. Ústav imunologie UK 2. LF a FN Motol, Praha Souhrn Sobotková M, Bartůňková J.. Remedia 2008; 18: Monoklonální protilátky se široce uplatňují nejen v diagnostice, ale i v terapii celé řady onemocnění. Kromě jejich použití v transplantační medicíně a v onkologii nelze opomenout ani jejich úlohu v léčbě autoimunitních chorob. V našem článku se zmiňujeme o typech a efektorových mechanismech terapeuticky využívaných monoklonálních protilátek a dalších biologických léčiv registrovaných k léčbě autoimunitních chorob v České republice a uvádíme i preparáty, které zde ještě schváleny nebyly. Klíčová slova: imunoterapie monoklonální protilátky hybridom chimérická protilátka humanizovaná protilátka biologická léčiva autoimunitní choroby. Summary Sobotková M, Bartůňková J. Monoclonal antibodies and other biological drugs used in immunosuppressive therapy. Remedia 2008; 18: Monoclonal antibodies play an important role not only in diagnosis but also in disease therapy. They are used in transplantation medicine and oncology as well as in the treatment of autoimmune diseases. The present article reviews types and effector mechanisms of therapeutically used monoclonal antibodies and other biological drugs registered in the Czech Republic and authorized for use in the treatment of autoimmune diseases. Novel drugs that have not been authorized in the Czech Republic yet are also presented. Key words: immunotherapy monoclonal antibodies hybridoma chimeric antibody humanized antibody biological drugs autoimmune diseases. Úvod Imunitní systém je v organismu zcela unikátní a nezastupiteln svou schopností rozpoznávat a eliminovat látky tûlu cizí. Díky této vlastnosti je intenzivnû zkoumáno moïné vyuïití produktû imunitního systému v léãbû chorob. JiÏ pfied více neï 100 lety, krátce po jejich objevení Emilem von Behringem, byl rozpoznán potenciální terapeutick v znam protilátek. Pojem imunoterapie byl zaveden do lékafiské praxe v roce 1906 Paulem Ehrlichem, ale trvalo témûfi dal ích 100 let, neï byly nûkteré imunoterapeutické postupy zavedeny do klinické praxe. Dal ím v znamn m datem pro rozvoj imunoterapie pak byl rok 1974, kdy Caesar Milstein a George F. Köhler objevili postup pfiípravy monoklonálních protilátek. Podstatou jejich objevu bylo spojení nesmrtelné myelomové buàky a B lymfocytu produkujícího specifické protilátky. NamnoÏením a selekcí takto spojen ch bunûk vznikla hybridomová linie, která byla nesmrtelná a produkovala protilátky urãité specifity (obr. 1). Za tento objev pak byli oba vûdci v roce 1984 odmûnûni Nobelovou cenou [1]. Kromû monoklonálních protilátek zmiàujeme v na em ãlánku i dal í látky uïívané v imunosupresivní terapii, které jsou spoleãnû s nimi fiazeny mezi tzv. biologická léãiva. Jsou to pfiípravky vyrobené metodou genetického inïen rství, které cílenû modifikují biologickou odpovûì. Jedná se zejména o fúzní proteiny, a dále pak o úãinnou látku anakinra (antagonista receptoru pro interleukin 1), která je v âr registrována pro léãbu revmatoidní artritidy. Genetické inïen rství monoklonálních protilátek Monoklonální protilátky jsou protilátky produkované jen jedním klonem B lymfocytu, a vykazují tak shodnou antigenní specifitu. Tyto protilátky si na ly své místo v diagnostice a mají i obrovsk terapeutick potenciál. iroké pouïití nalezly zejména v onkologii, ale lze je s velk m úspûchem pouïít i tam, kde je tfieba tlumit neïádoucí zánûtlivou reakci (transplantologie, autoimunitní a infekãní choroby) [2]. První experimentálnû pouïívané monoklonální protilátky byly produkovány hybridomovou technologií a jednalo se o cizorodé my í proteiny. Po jejich podání pacientûm docházelo k imunitní reakci a k produkci protilátek oznaãovan ch jako HAMA (human anti-mouse antibodies). Tyto protilátky nejen Ïe znemoïàují navázání monoklonální protilátky na cílov antigen, ale mohou také vést k sérové nemoci nebo k anafylaxi. Z tohoto dûvodu bylo vûnováno velké úsilí rozvoji technologií, jeï by umoïnily sníïit imunogenicitu monoklonálních protilátek. V sledkem byly protilátky chimérické nebo humanizované, v nichï je ãást molekuly, která nekóduje oblasti vázající antigen, nahrazena úsekem lidského imunoglobulinu. V pfiípadû chimérické protilátky je my ího pûvodu Fab úsek imunoglobulinu, u humanizovan ch protilátek to pak jsou jen CDR oblasti (complementarity determining region), které reagují s antigenními epitopy (obr. 2). Pfii jejich pfiípravû je nejprve získána hybridomová linie produkující my í protilátky dané specifity. Z této linie je pfiipravena RNA a reverzní transkripcí pak cdna. Pomocí polymerázové fietûzové reakce je namnoïen úsek kódující vazebné místo pro antigen. Touto ãástí genetické informace je nahrazen odpovídající úsek v genu pro lidsk imunoglobulin. Vznikl gen je vloïen do vhodné savãí buàky, která tak syntetizuje chimérickou nebo humanizovanou protilátku. Jsou vypracovány technologie schopné vyrábût plnû lidské monoklonální protilátky a je moïné pfiipravit i tzv. bivalentní (bispecifické) monoklonální protilátky, které mají dvû ramena s rûznou antigenní specifitou, nebo protilátky, které jsou konjugovány s dal í úãinnou látkou [1 3]. V na em ãlánku pojednáváme i o léãivech oznaãovan ch jako fúzní (chimérické) proteiny. Jedná se o proteiny vzniklé prostfiednictvím spojení dvou a více genû, které kódují rûzné bílkoviny. V na em pfiípadû je v sledná struktura zpravidla slo- Ïena z Fc fragmentu lidského imunoglobulinu a dal í komponenty, která cílenû ovlivàuje konkrétní dûje v organismu [4]. Názvosloví monoklonálních protilátek Pomûrnû zajímavou kapitolou je názvosloví monoklonálních protilátek. JiÏ samotn název totiï pfii znalosti tohoto názvosloví napoví, o jak typ protilátky se jedná, pfiípadnû i proti ãemu je namífiená. První ãást názvu monoklonální protilátky je variabilní. Po ní následuje ãást, která oznaãuje cíl monoklonální protilátky. Napfiíklad -tu(m)- libovoln tumor, -vi(r)- pro libovoln 356
2 virov antigen a nebo (v na em pfiípadû nejãastûji) -li(m)- pro sloïku imunitního systému. Dal í písmeno nebo slabika osvûtluje pûvod monoklonální protilátky. Nejãastûji se setkáme s -u- pro protilátky lidského pûvodu, s -o- pro pûvod my í, -zu- oznaãuje humanizované, -e- kfieããí a -xi- chimérické monoklonální protilátky. Název je vïdy zakonãen pfiíponou -mab (tab. 1). Pro názornost rozebereme název infliximab. Ten je sloïen z pfiedpony inf-. Slabika -li- znaãí zacílení na sloïku imunitního systému (zde konkrétnû TNF-α) a dal í slabika -xi- pak oznaãuje chimérickou protilátku [4]. Biologická léãiva ze skupiny fúzních proteinû jsou pak oznaãována názvem s pfiíponou -cept (abatacept, etanercept). Mechanismus úãinku Monoklonální protilátky mají schopnost reagovat s konkrétním antigenem, proti nûmuï jsou namífieny. Tato reakce mûïe vést k celé fiadû dal ích dûjû, které mohou b t terapeuticky vyuïity. Pokud je jejich cílov m antigenem solubilní molekula (napfi. toxin nebo receptorov ligand), dochází k neutralizaci tohoto antigenu. JestliÏe je Obr. 1 Metoda produkce hybridomů a monoklonálních protilátek. Nejprve je indukována imunitní odpověď na specifický antigen u experimentálního zvířete. Z jeho sleziny (nebo jiné lymfatické tkáně) je získána směs lymfocytů, z nichž některé tvoří protilátky specifické proti podanému antigenu. Tyto lymfocyty jsou v roztoku propylenglykolu smíchány s myelomovými buňkami. Takové myeolomové buňky postrádají enzym nutný pro metabolismus purinů (hypoxantin-guanin-fosforibosyl transferáza). Vlivem propylenglykolu dojde k fúzi obou typů buněk. Kromě těchto hybridů budou v médiu i nefúzované lymfocyty a myelomové buňky. Nefúzované lymfocyty rostou velmi pomalu nebo nerostou vůbec, a tak se postupně samy eliminují. Jestliže kulturu buněk přeneseme do média obsahujícího hypoxantin, aminopterin a thymidin (HAT médium), zahynou i nefúzované myelomové buňky, protože postrádají enzym nutný pro metabolizaci těchto látek. Proliferovat tak budou jen buňky hybridomové. Ty však kromě požadované monoklonální protilátky produkují i směs jiných protilátek. Dalším selektováním a klonováním pak postupně získáme buněčnou kulturu, která produkuje požadovanou monoklonální protilátku; podle [34] Goetz, et al.,
3 cílová struktura receptorem na bunûãném povrchu, dochází k zablokování signální cesty, která je s touto molekulou spojena. âastûji je v ak cílem léãby likvidace urãité skupiny bunûk (depleãní mechanismus). Za efektorov mechanismus, kter m k likvidaci dochází, pak zodpovídá Fc fragment monoklonální protilátky. Likvidace buàky probíhá prostfiednictvím fagocytózy, ADCC (na protilátkách závislá cytotoxická reakce) nebo aktivací komplementu s následnou tvorbou MAC (membránu atakující komplex). Tfietím zvaïovan m cytotoxick m mechanismem, kter mûïe monoklonální protilátka navodit, je rozvoj vlastní imunitní reakce tvorbou antiidiotypov ch protilátek. Vazba monoklonální protilátky na bunûãn povrch v ak mûïe indukovat i její apoptózu. JestliÏe jsou cílové struktury na povrchu dané buàky zastoupeny jen v malé mífie nebo jsou rychle internalizovány, je k jejich likvidaci v hodné vyuïít protilátky, jeï jsou konjugovány s léãivy, radioizotopy nebo s toxiny [1, 2, 5], viz tab. 2. Monoklonální protilátky a dal í biologická léãiva v imunosupresivní léãbû V léãbû autoimunitních chorob a pfii prevenci rejekce v transplantologii se uplat- Àuje velké mnoïství imunosupresiv, která mají ãasto celou fiadu neïádoucích úãinkû. Monoklonální protilátky a dal í biologická léãiva pfiedstavují v hodnou alternativu a zpravidla jsou dobfie tolerovány. Cílov mi strukturami, které chceme jejich pomocí zpravidla ovlivnit, jsou diferenciaãní antigeny lymfocytû, cytokiny, bunûãné adhezní molekuly a receptory pro cytokiny. Prvním takto pouïit m imunosupresivem byl muromonab (OKT3), cílen proti CD3 znaku T lymfocytû a uïívan zejména v transplantologii, ale byl s úspûchem pouïíván i v léãbû autoimunitních chorob, jako je napfi. aplastická anémie, hemofagocytující lymfohistiocytóza aj. Po nûm následovala fiada dal ích. Z velkého mnoïství protilátek, které byly dosud vyrobeny a teoreticky by bylo moïné pouïít je v léãbû, v ak své klinické uplatnûní v humánní medicínû na la jen nepatrná ãást (tab. 3). O nûkter ch z nich se dále zmíníme [2, 5, 6]. Pfiehled fúzních proteinû uïívan ch v imunosupresivní léãbû je uveden v tab. 4. Tab. 1 NOMENKLATURA MONOKLONÁLNÍCH PROTILÁTEK pfiedpona cílová struktura pûvod (typ) protilátky pfiípona -ba(c)- bakterie -ci(r)- kardiovaskulární systém -co(l)- nádor tlustého stfieva -fu(ng)- houba -go(t)- nádor varlete -go(v)- nádor vajeãníku -ki(n)- interleukin -le(s)- loïisko infekce -li(m)- imunitní systém variabilní -ma(r)- nádor prsu -me(l)- melanom -mu(l)- muskuloskeletální systém -neu(r)- nervov systém -o(s)- kost -pr(o)- nádor prostaty -a- krysa -axo- hybrid krysa/kfieãek -e- kfieãek -i- primáti -o- my -mab -u- humánní -xi- chimérick -xizu- chimérick /humanizovan -zu- humanizovan Léãiva namífiená proti TNF-α TNF-α (tumor nekrotizující faktor α) je produkován hlavnû aktivovan mi makrofágy. Má celou fiadu biologick ch úãinkû, zejména v zánûtlivé reakci organismu. Stimuluje tvorbu prozánûtliv ch cytokinû (IL-1, IL-6, INF-γ), zvy uje permeabilitu endotelu a expresi adhezních molekul na endotelu a leukocytech, podílí se na aktivaci neutrofilû a eozinofilû, na uvolnûní prokoagulaãních faktorû, na inhibici aktivity lipoproteinové lipázy v adipocytech a na stimulaci aktivace a diferenciace osteoklastû. Problematické je jeho pûsobení zejména u chronick ch zánûtliv ch procesû, kde se stává jedním z faktorû, které udrïují zánût ve stavu aktivity, a brání tedy jeho ukonãení a vyhojení. Z hlediska léãby autoimunitních onemocnûní je proto velmi v hodné pûsobení TNF-α blokovat. Toho lze v souãasnosti docílit nûkolika cestami. K dispozici máme monoklonální protilátky proti TNF-α (adalimumab a infliximab) a solubilní receptor pro TNF-α (etanercept) [6, 7]. -tox(a)- -tu(m)- -vi(r)- toxin libovoln nádor viry Infliximab Infliximab je chimérická lidská/my í monoklonální IgG1 protilátka namífiená proti TNF-α. Tab. 2 BIOLOGICKÉ ÚâINKY NAVOZENÉ NEKONJUGOVAN MI MONOKLONÁLNÍMI PROTILÁTKAMI biologick úãinek efektorov mechanismus zpûsob likvidace buàky blokáda ovlivnûní interakce mezi ovlivnûní bunûãné adheze ligandem a receptorem ovlivnûní cytokinové aktivace indukce apoptózy aktivace mechanismû zprostfiedkovaná Fc fragmentem ADCC pfiirozené imunity fagocytóza cytotoxicita závislá na komplementu tvorba antiidiotypov ch protilátek ADCC na protilátkách závislá cytotoxická reakce Tfiemi základními indikacemi pro pouïití infliximabu jsou revmatoidní artritida (RA), ankylozující spondylartritida a Crohnova choroba. U revmatoidní artritidy je infliximab indikován v kombinaci s methotrexátem u pacientû se stfiednû tûïkou aï tûïkou RA, ktefií nemûli uspokojivou odpovûì na léãbu methotrexátem. U ankylozující spondylartritidy má b t podáván pacientûm s vysokou aktivitou nemoci, kde selhala konvenãní léãba. Zde je pouïíván v monoterapii. U Crohnovy nemoci je indikován v pfiípadech, kde je prûbûh onemocnûní refrakterní na jinou terapii nebo je komplikován perianální pí tûlí, která není indiko- 358
4 vána k chirurgickému fie ení. Mimo tyto 3 základní indikace mûïe b t infliximab pouïit u stfiednû tûïké a tûïké ulcerózní kolitidy nereagující na konvenãní terapii a u tzv. indeterminované kolitidy (zánûty traãníku, kde není jednoznaãn závûr, zda se jedná o ulcerózní nebo Crohnovu kolitidu). Dal- ími indikacemi jsou závaïné a aktivní formy psoriatické artritidy a psoriázy, které nereagují na standardní léãbu. Farmakokinetika a způsob podání Aplikace probíhá prostfiednictvím intravenózní infuze, která má trvat alespoà 2 hodiny. Tu pak opakujeme dle diagnózy v nûkolikat denních odstupech. Preparát vykazuje velkou afinitu k TNF-α a váïe nejen voln cytokin, ale uvolàuje i ten, co byl uï navázán na receptor. Po intravenózním podání je preparát distribuován pfieváïnû v cévním kompartmentu. Na prvním místû je tfieba zmínit zejména moïnou alergickou reakci po i.v. podání, zpûsobenou protilátkami namífien mi proti této chimérické protilátce. Není bez zajímavosti, Ïe riziko infuzních reakcí lze sníïit souãasnou aplikací kortikosteroidû nebo jin ch imunosupresiv. Podle v sledkû studie ACCENT II naopak souãasné podávání antibiotik zvy uje riziko potransfuzních komplikací dvoj- aï trojnásobnû. V prûbûhu terapie se mûïe vyskytnout lupus-like syndrom. Ten je doprovázen tvorbou anti-dsdna protilátek (double strand DNA, dvouvláknová DNA) a vyïaduje ukonãení léãby tímto preparátem. Podání infliximabu je dále kontraindikováno u pacientû s demyelinizaãním onemocnûním, malignitou a stfiednû tûïkou a tûïkou kardiální insuficiencí. Popisován je také moïn rozvoj cytopenie a vzácnû i malignit. Pomûrnû ãasté jsou neurologické potíïe jako bolesti hlavy a vertigo, dyspeptické potíïe, bolesti v místû aplikace a myalgie. Dal í relativnû ãastou komplikací jsou infekce, i kdyï riziko váïn ch infekcí je pomûrnû malé. NejzávaÏnûj í infekãní komplikaci pfiedstavuje tuberkulóza. TNF se v znamnû podílí na obranû proti této infekci a jeho zablokováním dochází ke zv ení rizika manifestace latentní infekce. Z tohoto dûvodu je pfied zahájením léãby nutné peãlivé vy etfiení pacienta vãetnû laboratorního vy etfiení tzv. quantiferonem. Tento test zji - Èuje reaktivitu imunitního systému na antigeny mykobakterií, které vakcinaãní kmen BCG neobsahuje. Do urãité míry tedy lze odli it anamnestickou odpovûì po oãkování od latentní infekce mykobakteriemi. Podávání preparátu není doporuãováno v tûhotenství a v dobû kojení. Nûkteré nejnovûj í studie v ak ukazují, Ïe preparát je relativnû bezpeãn a infliximab není do matefiského mléka vyluãován [6 9]. Obr. 2 Typy monoklonálních protilátek užívaných v terapii: (a) myší monoklonální protilátka, (b) chimérická monoklonální protilátka, (c) humanizovaná monoklonální protilátka, (d) lidská monoklonální protilátka. Adalimumab Adalimumab je rekombinantní, plnû humánní monoklonální protilátka tfiídy IgG1, produkovaná ovariálními buàkami ãínsk ch kfieãkû, zamûfiená proti TNF-α. Vazba na solubilní i membránovû vázan TNF-α se dûje s vysokou afinitou a specifitou, a blokuje tím jeho interakci s bunûãn mi receptory p55 a p75. Pfiípravek je indikován k léãbû revmatoidní artritidy, ankylozující spondylartritidy, Crohnovy choroby, psoriatické artritidy a psoriázy. Kritéria pro zahájení léãby jsou obdobná jako u infliximabu. U revmatoidní artritidy je optimální aplikovat adalimumab s methotrexátem, protoïe tak dosáhneme vy í úãinnosti. Farmakokinetika a způsob podání Pfiípravek se zpravidla aplikuje do podkoïí, odkud se relativnû pomalu absorbuje. Aplikace obvykle probíhá kaïd druh t den. Maximálních plazmatick ch koncentrací b vá dosaïeno po 5 dnech. Adalimumab je odbouráván imunitním systémem ve formû komplexû s TNF-α. Biolo- Tab. 3 MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY UÎÍVANÉ V IMUNOSUPRESIVNÍ TERAPII generick název firemní název typ protilátky cílov antigen registrace v âr* adalimumab Humira humánní TNF-α ano alemtuzumab MabCampath humanizovaná CD52 ano basiliximab Simulect chimérická CD25 ano belimumab humánní BLyS ne certolizumab pegol Cimzia humanizovaná, TNF-α ne konjugovaná s PEG daklizumab Zenapax humanizovaná CD25 ano ekulizumab Soliris humanizovaná C5 sloïka ano komplementu efalizumab Raptiva humanizovaná CD11a, LFA-1 ano golimumab humánní TNF-α ne infliximab Remicade chimérická TNF-α ano natalizumab Tysabri humanizovaná α 4 -integrin ano rituximab MabThera chimérická CD20 ano tocilizumab Actemra humanizovaná receptor pro IL-6 ne * stav k a b c d BLyS B lymfocytární stimulátor; IL-6 interleukin 6; LFA-1 lymphocyte function-associated antigen-1; TNF-α tumor nekrotizující faktor α; PEG polyethylenglykol 359
5 gick poloãas se pohybuje kolem dnû a lze ho asi o 5 dnû prodlouïit pfii souãasném podávání methotrexátu. Kontraindikace i neïádoucí úãinky jsou obdobné jako pfii léãbû infliximabem, v pfiípadû léãby adalimumabem je v ak v raznû omezen problém imunogenicity. Pfiesto mûïe docházet k tvorbû antiidiotypov ch protilátek, které mohou lehce sniïovat úãinnost adalimumabu. Léãba je rovnûï kontraindikována v tûhotenství a bûhem kojení [6, 8, 9, 11]. Etanercept Etanercept je fúzní protein sloïen z Fc oblasti lidského IgG1 a z extracelulární domény receptoru p75 pro tumor nekrotizující faktor. Jeho molekula má dimerickou strukturu, coï zvy uje jeho afinitu k TNF-α. Preparát je urãen k léãbû stfiednû tûïk ch a tûïk ch forem revmatoidní artritidy tehdy, jestliïe odpovûì na léky modifikující chorobu (DMARDs) je nedostateãná. Lze ho podávat spoleãnû s methotrexátem nebo samostatnû, je-li je léãba methotrexátem kontraindikována. Etanercept je dále indikován k léãbû polyradikulární juvenilní revmatoidní artritidy s nedostateãnou odpovûdí na methotrexát u pacientû star ích 4 let (v léãbû pacientû do 4 let vûku nebyl studován). Dal í indikací jsou aktivní formy psoriatické artritidy a ankylozující spondylartritidy, kde rovnûï nebylo dosaïeno uspokojiv ch v sledkû pfii aplikaci jin ch DMARDs. Také stfiednû tûïká a tûïká plaková psoriáza mûïe b t léãena etanerceptem, jestliïe nebylo dosaïeno uspokojiv ch v sledkû celkovou terapií zahrnující PUVA, cyklosporin ãi methotrexát. Nadûjné se jeví i jeho pouïití u myasthenia gravis. Ve formû kazuistick ch sdûlení nebo otevfien ch mal ch studií byly publikovány úspû né aplikace i v terapii uveitid, periferní demyelinizaãní neuropatie, juvenilní sarkoidózy aj. Farmakokinetika a způsob podání Pfiípravek je zpravidla aplikován subkutánnû 1krát nebo 2krát t dnû. Z místa aplikace se resorbuje pomûrnû pomalu a maximální koncentrace v plazmû dosahuje asi za 48 hodin. Biologická dostupnost je pfiibliïnû 76 %. Léãba je kontraindikována pfii známé pfiecitlivûlosti na úãinnou látku a pfii aktivní infekci. Jako u pfiedchozích látek je z neïádoucích úãinkû tfieba zmínit hlavnû komplikace infekãní (zejména moïnou TBC a reaktivaci viru hepatitidy B), alergické reakce a moïn rozvoj malignit (lymfomy). Hrozí zde rovnûï riziko zhor ení demyelinizaãního onemocnûní CNS nebo jeho rozvoje. Nedoporuãuje se souãasné podávání s anakinrou a abataceptem, protoïe pfii jejich spoleãné aplikaci dochází k v raznému zv ení neïádoucích úãinkû [6, 9, 12]. Léãiva namífiená proti B lymfocytûm PÛvodnû byly tyto monoklonální protilátky vyvinuty k léãbû maligních lymfoproliferací z B fiady. Z úvah o moïné úãasti B lymfocytû pfii produkci autoprotilátek a prezentaci autoantigenû vyplynulo také jejich indikaãní roz ífiení na autoimunitní choroby. Tab. 4 FÚZNÍ PROTEINY UÎÍVANÉ V IMUNOSUPRESIVNÍ TERAPII Rituximab Rituximab je chimérická my í/lidská IgG1 monoklonální protilátka namífiená proti znaku CD20. Tato molekula je charakteristick m znakem B lymfocytû, jeho funkce v ak zatím není zcela jasná. Plazmatické buàky ale znak CD20 jiï neexprimují. Rituximab se váïe svou Fab ãástí na molekuly CD20 a jeho Fc fragment pak zodpovídá za efektorovou imunitní reakci, která vede k l ze B lymfocytû jiï v e zmínûn mi mechanismy. Podání rituximabu hubí B lymfocyty in vitro a vede k jejich kompletní depleci v periferní krvi in vivo. Deplece B lymfocytû není doprovázena zfiejm m sníïením poãtu i dal ích krevních elementû. Úãinek rituximabu na produkci protilátek je ménû pfiesvûdãiv. Sérové hladiny IgG, IgA a IgE se sniïují jen málo. O nûco více se sniïují hladiny IgM. U revmatoidní artritidy ov em bylo pozorováno sníïení revmatoidního faktoru ve v ech izotypech. Nejzfiejmûj í sníïení tvorby autoprotilátek bylo pozorováno u pacientû léãen ch rituximabem pro Wegenerovu granulomatózu, i kdyï ke sníïení titru autoprotilátek dochází velmi pomalu, fiádovû v mûsících. Pravdûpodobnû v ak sníïení tvorby protilátek není hlavním mechanismem pûsobení rituximabu u autoimunitních chorob. Hlavnû se zde nejspí e uplatàuje jejich deplece v prozánûtliv ch a imunoregulaãních dûjích, na kter ch se podílejí dendritické buàky a T lymfocyty. Rituximab byl první monoklonální protilátkou schválenou FDA k humánnímu pouïití v onkologii, konkrétnû k léãbû nehodgkinsk ch maligních lymfomû. Obdobnû povzbudiv ch v sledkû pak bylo dosa- Ïeno i v léãbû dal ích malignit spojen ch s pfiítomností CD20 pozitivních B bunûk (chronická lymfatická leukémie, Hodgkinova nemoc a Waldenströmova makroglobulinémie). Kromû nehodgkinsk ch lymfomû je druhou jednoznaãnou indikací revmatoidní artritida. Zde je v kombinaci s methotrexátem indikován u pacientû s tûïkou aktivní formou nemoci, ktefií netolerovali jiné protirevmatické léky vãetnû anti-tnf léãby. Z terapie rituximabem v ak mají v znamn prospûch i pacienti s dal ími autoimunitními chorobami, jako je napfi. idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická anémie, systémov lupus erythematodes, Wegenerova granulomatóza, smí ená kryoglobulinémie a polymyositis/dermatomyositis. Ménû pfiesvûdãivé bylo jeho pouïití u diagnóz jako membranózní nefropatie, myasthenia gravis a tûïké atopické dermatitidy. Léãivo je podáváno intravenóznû, pomalou infuzí, které má pfiedcházet podání antipyretik, antihistaminik a eventuálnû i podání kortikosteroidû. Odhadovaná terminální doba eliminaãního poloãasu je asi dnû. generick název firemní název cílov antigen registrace v âr* abatacept Orencia CD80 a CD86 ano alefacept Amevive CD2 ne atacicept BLyS ne etanercept Enbrel TNF-α ano * stav k BLyS B lymfocytární stimulátor; TNF-α tumor nekrotizující faktor α Mezi neïádoucí úãinky provázející intravenózní aplikaci rituximabu patfií zimnice, horeãky a hypotenze, které vznikají pravdûpodobnû v dûsledku uvolnûní cytokinû (IL-6 a TNF-α). Tyto neïádoucí úãinky jsou vût inou mírné a dobfie reagují na zpomalení infuze. Mnohem závaïnûj í, ale na tûstí vzácn, je rozvoj hypoxie a kardiovaskulárního kolapsu, tûïké mukokutánní reakce a rozvoj syndromu z rozpadu tumoru. Tyto 360
6 komplikace v ak jsou popisovány pouze u pacientû s lymfomy. V skyt infekãních komplikací není pfiesvûdãivû zv en. Léãba je pochopitelnû kontraindikována pfii známé pfiecitlivûlosti na rituximab. Podávání v tûhotenství a pfii kojení není doporuãeno [6, 9, 13, 14]. Léãiva namífiená proti aktivaãním markerûm T lymfocytû Léãiva z této skupiny jsou namífiena jen na urãitou ãást T lymfocytû, které mají aktivaãní znaky, a lze tudíï pfiedpokládat jejich aktuální angaïovanost v imunitní reakci (autoimunitní, event. transplantaãní). Po jejich podání nedochází tedy k eliminaci v ech T lymfocytû, jako je tomu napfi. po podání anti-cd3 protilátky (muromonabu), ale jen tûch, které nesou aktivaãní markery. Abatacept Abatacept je fúzní protein sloïen z extracelulární ãásti lidského CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) a fragmentu Fc domény lidského IgG1. Jeho pouïití v terapii vychází z faktu, Ïe klidov T lymfocyt vyïaduje pro svou aktivaci alespoà 2 signály. První signál (antigen specifick ) je dodán prostfiednictvím antigen prezentující buàky a interakce TCR (T cell receptor, T bunûãn receptor) a MHC (major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní systém). Druh signál je kostimulaãní a vzniká po spojení kostimulaãního ligandu na APC (antigen prezentující buàka) a koreceptoru na T buàce. Z terapeutického hlediska je zajímavá interakce mezi CD80 a CD86 na antigen prezentující buàce a CD28 na naivním T lymfocytu. Tato interakce je nezbytná pro aktivaci T lymfocytu. Krátce po své aktivaci exprimuje T lymfocyt molekulu CTLA4, která je homologní s CD28, ale CD80/86 váïe s vût í afinitou. Dochází ke kompetici s CD28, a tím k ukonãení aktivace T lymfocytu. Abatacept je schopen vázat se na CD80/86, ãímï blokuje jeho interakci s CD28 na T lymfocytu, a inhibuje tak proliferaci a aktivaci T lymfocytû. Abatacept je v kombinaci s methotrexátem indikován k léãbû stfiednû tûïké a tûïké revmatoidní artritidy po selhání konvenãní terapie vãetnû alespoà jednoho inhibitoru TNF. Preparát je aplikován formou 30minutové i.v. infuze. Jeho poloãas v organismu je asi 13 dnû a na jeho hladiny nemá vliv podávání nesteroidních revmatik, glukokortikoidû, látek blokujících TNF ani methotrexátu. Abatacept nemá b t podáván s jin m biologick m léãivem, protoïe souãasná terapie zvy uje riziko infekãních komplikací. Aplikace abataceptu se zatím zdá pomûrnû bezpeãná. Nejãastûj ím hlá en m neïádoucím úãinkem jsou bolesti hlavy a nevolnost. Nebyly pozorovány známky imunogenicity ani zv en v skyt TBC (pfiesto by mûli pacienti b t pfied zahájením léãby z hlediska latentní TBC vy etfieni). V skyt infekcí a malignit je pfii léãbû abataceptem jen velmi málo zv en. Dále se vyskytly komplikace v prûbûhu infuze, nejãastûji bolesti hlavy a hypertenze. Îeny léãené tímto preparátem by nemûly kojit ani otûhotnût [6, 9, 15, 16]. Protilátky proti receptoru pro interleukin 2 Interleukin 2 (IL-2) byl poprvé popsán Morganem v roce 1976 v supernatantu aktivovan ch lymfocytû periferní krve. Je produkován aktivovan mi CD4 pozitivními T lymfocyty a je schopen aktivovat fiadu klíãov ch bunûk imunitního systému vãetnû T a B lymfocytû, NK bunûk a bunûk monocytomakrofágového systému. Souãasné moïnosti molekulární biologie nám nabídly rekombinantní IL-2 i inhibitory jeho receptoru. V roce 1981 byla vyvinuta první my í monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-2, která byla nazvána anti-tac (vázala se jen na aktivované T lymfocyty). Dnes jiï víme, Ïe se jednalo o podjednotku α receptoru pro IL-2, kterou dnes také oznaãujeme CD25. Zdá se, Ïe monoklonální protilátky nejen brání navázání IL-2 na receptor, ale také iniciují cytotoxickou reakci. V situacích, jako je orgánová rejekce po transplantaci, autoimunitní nemoci zprostfiedkované T buàkami a nûkteré hematologické malignity, je tato receptorová podjednotka trvale exprimována na bunûãn ch povr ích. V souãasné dobû máme k dispozici 2 látky se specifitou proti IL-2 receptoru daklizumab a basiliximab. Obû látky si jiï na ly své místo zejména v transplantologii [17]. Basiliximab Basiliximab je chimérická my í/lidská monoklonální protilátka tfiídy IgG1 specificky namífiená proti CD25. Basiliximab je urãen k prevenci akutní rejekce po alogenní transplantaci ledviny. UÏívá se v kombinaci s dal ími imunosupresivy, mezi kter mi nechybí cyklosporin a glukokortikoidy. S úspûchem byla tato protilátka podána také pacientûm, ktefií trpí onemocnûním myasthenia gravis a sclerosis multiplex. Farmakokinetika a způsob podání Pfiípravek je aplikován intravenóznû formou injekce nebo krátké infuze ve 2 dávkách. Po aplikaci se léãivo s velkou afinitou váïe na CD25 a tato blokáda trvá asi 4 6 t dnû. Podání basiliximabu je opût kontraindikováno pfii známé alergii a u tûhotn ch a kojících Ïen. V prûbûhu aplikace se mûïe vyskytnout anafylaktoidní reakce doprovázená bronchospasmem, tachykardií, hypotenzí, kopfiivkou s moïn m selháním dechu. Nejãastûji hlá en mi neïádoucími úãinky v ak byly bolesti hlavy, anémie, hypertenze, obstipace, prûjmy, nauzea a infekty horních cest d chacích a moãov ch cest. V skyt malignit a závaïn ch infekcí byl ve studiích u transplantovan ch pacientû dán spí e ostatními podávan mi imunosupresivy [9, 18 20]. Daklizumab Daklizumab je humanizovaná lidská/ my í IgG1 monoklonální protilátka namífiená proti podjednotce α receptoru pro IL-2 (CD25). Pfiípravek je v souãasné dobû indikován v kombinaci s dal í imunosupresivní léãbou zahrnující kortikosteroidy a cyklosporin k profylaxi rejekce po alogenní transplantaci ledviny u pacientû, ktefií nejsou vysoce imunizováni. S úspûchem byl daklizumab zkou en i u pacientû s neinfekãní uveitidou a psoriázou. Daklizumab se aplikuje formou i.v. infuze trvající 15 minut. Dle doporuãen ch schémat pro transplantace (5 dávek) pfietrvává jeho efekt déle neï 90 dní po transplantaci. Podávání pfiípravku je kontraindikováno pfii známé pfiecitlivûlosti na daklizumab. ZávaÏn m neïádoucím úãinkem je opût moïn rozvoj anafylaktoidní reakce v prûbûhu podání daklizumabu. Oproti tomu v skyt nádorov ch a infekãních komplikací se pfii jeho podávání v transplantologii nejeví jako pfiíli v znamn. V tûhotenství a pfii kojení nemá b t léãivo aplikováno [9, 18, 20]. Antagonista receptoru pro interleukin-1 Inhibice cytokinov ch receptorû je kromû jiï zmínûného receptoru pro IL-2 také cílem léãiva naz vaného antagonista receptoru pro interleukin 1 (IL-1). Receptor pro IL-1 byl pro svoji dûleïitou úlohu v rozvoji zánûtu jedním z prvních cílû v zkumu v oblasti 361
7 imunomodulaãní terapie, ze kterého vznikla úãinná látka anakinra. Anakinra Anakinra je rekombinantní neglykosylovaná forma nativního IL-1, která funguje jako antagonista receptoru pro IL-1. Tento cytokin má klíãovou roli v rozvoji zánûtu (rekrutuje neutrofily, aktivuje makrofágy a stimuluje diferenciaci T a B lymfocytû). Preparát se v nûkolika studiích osvûdãil v léãbû revmatoidní artritidy, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s methotrexátem. Je pro tuto indikaci registrován. Nutnost denní aplikace v ak z anakinry udûlala lék druhé volby. Způsob podání Vzhledem ke krátkému poloãasu úãinku je nutná denní subkutánní aplikace a k její úãinnosti je tfieba zablokovat alespoà 95 % receptorû pro IL-1. Preparát má b t aplikován v pfiibliïnû stejnou denní dobu a místa aplikace se mají mûnit. Nežádoucí účinky Nejv znamnûj ím neïádoucím úãinkem byly reakce v místû aplikace a jen velmi mírnû byl zv en v skyt infekcí. MoÏn je pochopitelnû i rozvoj alergické reakce a dále byla pozorována neutropenie. NeÏádoucí je jeho souãasná aplikace s etanerceptem, protoïe bylo pozorováno zv ení v skytu závaïn ch infekcí [6, 9]. Léãiva namífiená proti adhezním molekulám Pfiedpokladem pro interakci bunûk pfii imunitních reakcích jsou vzájemné mezibunûãné kontakty zprostfiedkované adhezními molekulami. Je proto nasnadû, Ïe blokáda adheze patfií mezi cíle rûzn ch imunomodulaãních zásahû. Efalizumab Efalizumab je humanizovaná IgG1 protilátka proti CD11a podjednotce adhezní molekuly LFA-1 (lymphocyte function- -associated antigen-1). Jejím navázáním na tuto molekulu nastává zablokování interakce mezi LFA-1 a dal í adhezní molekulou ICAM-1, ãímï dochází k zásahu do adheze T lymfocytû na jiné typy bunûk. Mimofiádnû zv ená exprese ICAM-1 je obzvlá tû pozorována v psoriatick ch loïiscích. Léãivo je urãeno k terapii tûïk ch a stfiednû tûïk ch forem psoriáz, které jsou rezistentní ke standardní léãbû vãetnû léãby cyklosporinem, methotrexátem a PUVA, nebo k terapii pacientû, ktefií tuto léãbu netolerují. Pfiípravek má b t aplikován formou subkutánní injekce 1krát t dnû po dobu 12 t dnû. Maximální plazmatické koncentrace je po subkutánním podání dosa- Ïeno za 1 2 dny. Podávání efalizumabu je kontraindikováno u pacientû se známou alergií na pfiípravek, s tûïkou infekcí, imunodeficiencí, malignitou v anamnéze a pfii specifick ch formách psoriázy. Aplikace mûïe b t spojena s infekãními komplikacemi, exacerbací psoriázy, rozvojem anémie a trombocytopenie a polyradikuloneuropatie. âastûji se setkáváme s bolestmi hlavy, reakcemi v místû vpichu, myalgiemi a s bolestmi zad. Opût není doporuãeno podávat léãivo tûhotn m a kojícím Ïenám. Po podávání pfiípravku zatím nebylo pozorováno zv - ení incidence malignit [9, 21, 22]. Natalizumab Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka namífiená proti dal í ze skupiny adhezních molekul, a to proti α 4 - -integrinu. Tento integrin je vysoce exprimován na povr ích leukocytû (s v jimkou neutrofilû). Natalizumab vstupuje do interakce mezi α 4 β 1 -aα 4 β 7 -integriny a jejich receptory VCAM-1 a mukozální adresinovou bunûãnou adhezní molekulou 1 (MAdCAM- -1). Interakce mezi α 4 β 1 a VCAM-1 je dûle- Ïitá pro pfiestup leukocytû do CNS, interakce mezi α 4 β 7 a MAdCAM-1 pak pro migraci do stfieva. Migrace leukocytû do lézí u roztrou ené sklerózy je umoïnûna právû expresí VCAM-1. Má se za to, Ïe natalizumab kromû této migrace dále blokuje interakci mezi α 4 β 1 a proteiny extracelulární matrix, jako je fibronektin a oreopontin, a tak inhibuje jiï probíhající zánût. Natalizumab je urãen k léãbû pacientû s vysoce aktivní relabující-remitující roztrou enou sklerózou tehdy, jestliïe se tato forma choroby rozvíjí velmi rychle nebo selhala léãba interferonem β. Podává se v monoterapii. Preparát byl zkou en i v léãbû pacientû s Crohnovou chorobou, ale v sledky zde zdaleka nebyly tak pfiesvûdãivé. Zůsob aplikace Léãivo se aplikuje 1krát za 4 t dny i.v. infuzí, která má trvat asi hodinu. Kontraindikace jsou obdobné jako u ostatních monoklonálních protilátek (známá hypersenzitivita, malignity a závaïné infekce). PouÏití natalizumabu mûïe b t spojeno s rozvojem progresivní multifokální leukoencefalopatie a u pacientû s tímto onemocnûním je podávání natalizumabu kontraindikováno. Nejãastûji jsou pozorovány infekty moãov ch a d chacích cest, kopfiivka, bolesti hlavy, závratû a artralgie [9, 25, 26]. Alemtuzumab Alemtuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka se specifitou proti adhezní molekule CD52. Tento znak je exprimován na T i B lymfocytech periferní krve. Po navázání alemtuzumabu dochází k likvidaci buàky imunitními mechanismy (viz v e). Preparát je schválen k léãbû chronick ch lymfocytárních leukémií z B bunûk. Dlouho je pouïíván v transplantologii, ojedinûlé jsou studie u autoimunitních chorob, napfi. u Wegenerovy granulomatózy. Objevují se studie, které naznaãují moïnost jeho uïití v léãbû roztrou ené sklerózy. Způsob podání Léãivo aplikujeme formou intravenózní infuze. Kontraindikace jsou obdobné jako u ostatních monoklonálních protilátek. Opût se po podání alemtuzumabu mûïe vyskytnout infuzní reakce a dále je tfieba myslet zejména na infekãní komplikace a na rozvoj lymfopenie [9, 20, 25, 29]. Léãiva namífiená proti komplementov m sloïkám Aktivace komplementu hraje podstatnou roli v efektorov ch mechanismech imunity. Tvorba membranolytického komplexu má úlohu v antiinfekãní imunitû, ale téï v patogenezi fiady chorob, zejména hematologick ch. Cílená blokáda komplementu je tak dal ím léãebn m mechanismem. Ekulizumab Ekulizumab je humanizovaná IgG2/4κ monoklonální protilátka se specifitou proti C5 sloïce komplementu. Jeho vazba vede k zablokování tûpení C5 sloïky a tvorby komplexu C5b-9 terminální fáze aktivace komplementu. Pfiípravek je registrován k léãbû paroxysmální noãní hemoglobinurie. Toto onemocnûní je relativnû vzácné a je podmínûno somatickou mutací hematopoetické kmenové buàky v genu PIG-A, kter zodpovídá za ukotvení nûkter ch proteinû k bunûãné membránû krevních elementû. Jde zejména o CD59 a CD55, jejichï nedostatek se projeví hlavnû na erytrocytech jejich nadmûrn m sklonem k hemol ze komplementem. 362
8 Ekulizumab je aplikován formou intravenózní infuze a jeho odbourávání se dûje prostfiednictvím retikuloendotelového systému. Léãivo nesmí b t aplikováno pacientûm pfii známé pfiecitlivûlosti a rovnûï musí b t vylouãeno podezfiení na poruchu komplementu. V ichni pacienti musí b t pfied zahájením léãby pfieoãkovaní proti meningokokové infekci, protoïe pfiípravek riziko této infekce zvy uje. Mezi nejãastûj í vedlej í úãinky patfií myalgie, bolesti hlavy, nauzea a únavnost. Dále mûïe jeho aplikace vést k závaïné intravaskulární hemol ze [9, 23, 24]. Nûkteré neregistrované monoklonální protilátky a fúzní proteiny uïívané nebo zkou ené jako imunosupresiva Certolizumab pegol Tento preparát je dal í, kter je moïné zafiadit do tzv. anti-tnf terapie. Jedná se o humanizovan Fab fragment protilátky namífien proti TNF-α. Úãinná látka je navíc konjugována s polyethylenglykolem, aby byla zpomalena její eliminace. Mechanismus úãinku je dán neutralizací solubilního i membránovû vázaného TNF-α. EMEA (European Medicines Agency) registraci tohoto léãiva v bfieznu 2008 zamítla, FDA (Food and Drug Administration) jeho pouïití v kvûtnu 2008 schválila. Látka je urãena k léãbû pacientû se závaïn mi formami Crohnovy choroby, ktefií nereagovali na klasickou terapii nebo tuto léãbu nemohou podstoupit. Certolizumab je aplikován subkutánnû 1krát za mûsíc. Z neïádoucích úãinkû je tfieba zmínit hlavnû bolestivost v místû aplikace, artralgie a infekty d chacích a moãov ch cest [10, 27, 28]. Golimumab K dispozici je kromû adalimumabu i dal- í plnû lidská monoklonální protilátka proti TNF-α, golimumab. Léãivo je aplikováno subkutánnû a v souãasné dobû probíhají klinické studie u pacientû s revmatoidní artritidou [14]. Alefacept Alefacept je fúzní protein lidské adhezní molekuly LFA-3 (lymphocyte function- -associated antigen-3) a Fc fragmentu IgG1. Vazba LFA-3 exprimovaného antigen prezentující buàkou na CD2 na T lymfocytu funguje jako kostimulaãní signál. Léãivo se váïe na CD2 na T lymfocytech, a tak blokuje jejich aktivaci a proliferaci. Navíc je schopno indukovat apoptózu pamûèov ch T lymfocytû. Na ãeském trhu zatím není registrován. Lze ho pouïít u tûïké a stfiednû tûïké loïiskové psoriázy se stejn mi omezeními, jako je tomu u efalizumabu. Aplikuje se intramuskulárnû nebo intravenóznû 1krát t dnû po dobu 12 t dnû. Zkou- eno je i jeho s.c. podávání. Léãivo se zdá b t pomûrnû bezpeãné, nebylo pozorováno zv ení v skytu tumorû, reakcí z pfiecitlivûlosti a infekcí. âastûji byl pozorován pruritus, bolesti hlavy, infekty horních cest d chacích [21, 22, 30]. Tocilizumab Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka namífiená proti receptoru pro IL-6, kter je jedním z hlavních prozánûtliv ch cytokinû a pravdûpodobnû hraje dûleïitou roli v rozvoji autoimunitních chorob. Nadûjné se jeví jeho pouïití u pacientû s revmatoidní artritidou, juvenilní revmatoidní artritidou a v léãbû nemocn ch s Crohnovou chorobou. Aplikuje se intravenóznû a z neïádoucích úãinkû je tfieba zmínit komplikace infekãní, elevaci jaterních testû a cholesterolu a moïn rozvoj neutropenie [14, 31, 32]. Monoklonální protilátky namífiené proti BLyS B lymfocytární stimulátor (BLyS) je pfiirozenû se vyskytující protein, kter stimuluje maturaci B lymfocytû. Bylo prokázáno, Ïe jeho hladiny jsou zv ené u nûkter ch autoimunitních chorob, a mûïe tedy hrát urãitou úlohu v jejich patogenezi. Pfiedstaviteli léãiv, která ovliv- Àují BLyS, jsou belimumab (LymphoStat- -B) a atacicept. Belimumab je plnû humánní monoklonální protilátka IgG1 namífiená proti BLyS. Je testován u pacientû se systémov m lupus erythematodes a u pacientû s revmatoidní artritidou; potenciálnû se mûïe uplatnit i v léãbû dal ích autoimunitních chorob. Atacicept je fúzní protein skládající se z receptoru TACI a Fc fragmentu IgG. TACI je jedním z receptorû pro BLyS a ataciceptem je blokován. Léãivo je zkou eno u hematologick ch malignit a rovnûï v léãbû revmatoidní artritidy [14, 33]. Závûr V rámci zánûtlivé reakce, která je podstatou automunitních chorob, hraje dûle- Ïitou úlohu celá fiada cytokinû, receptorû, adhezních molekul a dal ích struktur. Moderní technologie nám umoïnily vytvofiit látky, které mohou nûkteré klíãové úãastníky tûchto reakcí uspokojivû ovlivnit a kontrolovat tak autoimunitní zánût. V e zmínûné preparáty se cílenû zamûfiují na urãitou strukturu; takto zasahují do dûjû, které jsou s ní spojené, nebo stimulují imunitní systém ke zniãení buàky, na níï je tato struktura navázána. V hodou je jejich vysoká specifita a relativnû nízk v skyt vedlej- ích neïádoucích úãinkû. Nepochybnou nev hodou, která do urãité míry limituje jejich pouïití, je v ak vysoká cena. Dal í nev hodou je fakt, Ïe jsou to látky sice cílené, ale stále antigennû nespecifické. Mohou tedy obdobn m zpûsobem ovlivàovat jak autoimunitní, event. transplantaãní reakce (coï je Ïádoucí), tak ale i infekãní, event. protinádorovou imunitu (coï je úãinek v tomto pfiípadû neïádoucí). Ideálem pro léãbu autoimunitních chorob a potlaãení transplantaãních reakcí tedy stále zûstává navození specifické tolerance vûãi autoantigenûm, event. transplantaãním antigenûm. Není bez zajímavosti, Ïe pozitivní efekt nûkter ch v e zmínûn ch biologick ch léãiv (napfi. anti-tnf, anti-b) nespoãívá jen v inhibici urãitého cytokinu, event. v eliminaci bunûãné populace, ale je dán právû i zásahem do regulaãních mechanismû imunity. Jak vypl vá z na eho ãlánku, jiï velké mnoïství tûchto léãiv si na lo své pevné místo v humánní medicínû, jiná jsou zatím klinicky testována a dal í nepochybnû ãekají na své objevení. Práce je podporována v zkumn mi zámûry MSM a MZ âr Literatura [1] Cwiertka K, Trojanec R, paãková K, Hajdúch M. Terapeutické monoklonální protilátky v onkologii. Klin Farmakol Farm 2004; 18: [2] Krejsek J, Kopeck O. Klinická imunologie. Nucleus HK 2004; [3] Harris M. Monoklonální protilátky jako úãinné terapeutické prostfiedky pfii nádorov ch onemocnûních. The Lancet Oncology 2004; 3: [4] Wikipedia, [5] Russell SJ, Llewelyn MB, Hawkins RE. Principles od antibody therapy. BMJ 1992; 305: [6] Pavelka K. Biologická léãba revmatoidní artritidy a dal ích revmatick ch onemocnûní. Remedia 2005; 15: [7] Zbofiil V. Infliximab v klinické léãebné praxi. Klin Farmakol Farm 2005; 19: [8] Such D, Mayer O. Biologická léãba revmatoidní artritidy. Klin Farmakol Farm 2005; 19: [9] Databáze SPC, [10] Stengzel JZ, Arnold HL. Is infliximab safe to use when brestfeeding? World J Gastroenterol 2008; 14: [11] Mayer O, Such D, Brabcová H. Adalimumabum. Remedia 2005; 15: 3 9. [12] Rovin J. Etanercept treatment in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: [13] Eisenberg R, Looney RJ. The terapeutic potential of anti-cd20. What do B cells do? Clin Immunol 2005; 117: [14] Yazici Y, Abrahamson SB. Rheumatoid artritis treatment and monitoring of outcomes Where are we in 2007? Controversies and opportunities. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007; 65:
9 [15] Vencovsk J. Abatacept v léãbû revmatoidní artritidy. Remedia 2007; 17: [16] Vital EM, Emery P. Abatacept in treatment of rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag 2006; 2: [17] Church AC. Clinical advances in therapies targeting the interleukin-2 receptor. Q J Med 2003; 96: [18] Pascual J, Marcén R, Ortun ~ o J. Anti-interleukin-2 receptor antibodies: basiliximab and daclizumab. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: [19] Kakoulidou M, Pirskanenn-Matell R, Lefvert AK. Treatment of a patient with myasthenia gravis using antibodies against CD25. Acta Neurol Scand 2008; 117: [20] Buttmann M, Rietmann P. Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies. Expert Rev Neurother 2008; 8: [21] Sheldon JR, Bello-Quintero CE. Advancements in treatment of psoriasis: Role of biologic agents. J Manag Care Pharm 2004; 10: [22] Papp KA. The long-term efficacy and safety of new biological therapies for psoriasis. Arch Dermatol Res 2006; 298: [23] Brodsky RA. Advances in the Diagnosis and Therapy of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood Rev 2008; 22: [24] Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006; 355: [25] Johnston B, Conly J. Alemtuzumab and natalizumab: the monoclonal antibody story continues. Can J Infect Dis Med Microbiol 2006; 17: [26] Hutchinson M. Natalizumab: A new treatment for relapsing remitting multiple sclerosis. Ther Clin Risk Manag 2007; 3: [27] Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Pegol for the Treatment of Crohn's Disease. Rev Med Interne 2007; 28: [28] Oikonomou I, Shen B, Corey AS. Are we moving forward in the biological treatment of Crohn's disease? Time will tell. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: [29] Hirst CL, Pace A, Pickersgill TP, et al. Campath 1-H treatment in patients with aggressive relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol 2008; 255: [30] Jenneck C, Novak N. The safety and efficacy of alefacept in the treatment of chronic plaque psoriasis. Ther Clin Risk Manag 2007; 3: [31] Ding C, Jones G. Anti-interleukin-6 receptor antibody treatment in inflammatory autoimmune diseases. Rev Recent Clin Trials 2006; 1: [32] Oshugi Y. Recent advances in immunopathophysiology of interleukin-6: an innovative therapeutic drug, tocilizumab (recombinant humanized anti-human interleukin-6 receptor antibody), unveils the mysterious etiology of immune-mediated inflammatory diseases. Biol Pharm Bull 2007; 30: [33] Halpern WG, Lappin P, Zanardi T, et al. Chronic administration of belimumab, a BLyS antagonist, decreases tissue and peripheral blood B-lymphocyte populations in cynomolgus monkeys: pharmacokinetic, pharmacodynamic, and toxicologic effects. Toxicol Sci 2006; 91: [34] Goetz R, et al. Kapitoly z lékafiské biologie I. H&H 1995;
B lymfocyty diferenciace B lymfocytů a tvorba protilátek. Současné možnosti využití MP transplantace, alergie, autoimunita, infekční onemocnění
Využití monoklonálních protilátek v praxi B lymfocyty diferenciace B lymfocytů a tvorba protilátek Základní poznatky o MP Současné možnosti využití MP transplantace, alergie, autoimunita, infekční onemocnění
Specifická imunitní odpověd. Veřejné zdravotnictví
Specifická imunitní odpověd Veřejné zdravotnictví MHC molekuly glykoproteiny exprimovány na všech jaderných buňkách (MHC I) nebo jenom na antigen prezentujících buňkách (MHC II) u lidí označovány jako
Protinádorová imunita. Jiří Jelínek
Protinádorová imunita Jiří Jelínek Imunitní systém vs. nádor l imunitní systém je poslední přirozený nástroj organismu jak eliminovat vlastní buňky které se vymkly kontrole l do boje proti nádorovým buňkám
Biologická terapie. Jan Krejsek. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové
Biologická terapie Jan Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové ochrana zánět poškození vnitřní příčiny vnější příčiny narušení homeostáza obnova odstranění odstranění
ÚVOD DO TRANSPLANTAČNÍ IMUNOLOGIE
ÚVOD DO TRANSPLANTAČNÍ IMUNOLOGIE Základní funkce imunitního systému Chrání integritu organizmu proti škodlivinám zevního a vnitřního původu: chrání organizmus proti patogenním mikroorganizmům a jejich
PRAKTIKUM č.2. ÚKIA, LF MU, Mgr. Olga TICHÁ
PRAKTIKUM č.2 ÚKIA, LF MU, Mgr. Olga TICHÁ PROTILÁTKY protilátky jako základní reagens při imunologických metodách základní charakteristika reakce Ag Ab Obecné principy reakce Ag - Ab Antigen látka schopná
VZTAH DÁRCE A PŘÍJEMCE
TRANSPLANTAČNÍ IMUNITA Transplantace je přenos buněk, tkáně nebo orgánu z jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince na jiného. Transplantační reakce je dána genetickými rozdíly mezi dárcem a příjemcem.
Přínos farmakokinetického monitorování pro optimalizaci biologické léčby ISZ. T. Vaňásek (Hradec Králové)
Přínos farmakokinetického monitorování pro optimalizaci biologické léčby ISZ T. Vaňásek (Hradec Králové) Farmakokinetické monitorování BL Biologická léčba Cílená modifikace imunitní reakce spojené s patogenezí
PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU
PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU Podstata prezentace antigenu (MHC restrikce) byla objevena v roce 1974 V současnosti je zřejmé, že to je jeden z klíčových
www.printo.it/pediatric-rheumatology/cz/intro Terapie Verze č 2016 13. Biologická léčba Nové perspektivy v léčbě se rozvinuly v posledních letech s nástupem tzv. biologických léků. Tento název je používán
Co přináší biologická léčba nespecifických zánětů střevních. Keil R.
Co přináší biologická léčba nespecifických zánětů střevních Keil R. Příčiny vzniku nespecifických střevních zánětů Vzniká u geneticky disponovaných osob Je důsledkem abnormální imunitní odpovědi na faktory
IMUNOGENETIKA I. Imunologie. nauka o obraných schopnostech organismu. imunitní systém heterogenní populace buněk lymfatické tkáně lymfatické orgány
IMUNOGENETIKA I Imunologie nauka o obraných schopnostech organismu imunitní systém heterogenní populace buněk lymfatické tkáně lymfatické orgány lymfatická tkáň thymus Imunita reakce organismu proti cizorodým
Variabilita takto vytvořených molekul se odhaduje na , což je více než skutečný počet sloučenin v přírodě GENETICKÝ ZÁKLAD TĚŽKÉHO ŘETĚZCE
PROTILÁTKY Specifické rozpoznání v imunitním systému zprostředkují speciální proteinové molekuly jediné, které nejsou vytvářeny podle genetické matrice, ale nahodilým přeskupováním genových segmentů GENETICKÝ
nejsou vytvářeny podle genetické přeskupováním genových segmentů Variabilita takto vytvořených což je více než skutečný počet sloučenin v přírodě
PROTILÁTKY Specifické rozpoznání v imunitním systému zprostředkují speciální proteinové molekuly jediné, které nejsou vytvářeny podle genetické matrice, ale nahodilým přeskupováním genových segmentů Variabilita
Intracelulární detekce Foxp3
Intracelulární detekce Foxp3 Ústav imunologie 2.LFUK a FN Motol Daniela Rožková, Jan Laštovička T regulační lymfocyty (Treg) Jsou definovány funkčně svou schopností potlačovat aktivaci a proliferaci CD4+
Imunopatologie. Luděk Bláha
Imunopatologie Luděk Bláha blaha@recetox.muni.cz Imunopatologie nepřiměřené imunitní reakce na cizorodé netoxické antigeny (alergie) na vlastní antigeny (autoimunita) Viz také video: 15-Imunopatologie.mov
Imunopatologie. Viz také video: 15-Imunopatologie.mov. -nepřiměřené imunitní reakce. - na cizorodé netoxické antigeny (alergie)
Imunopatologie -nepřiměřené imunitní reakce - na cizorodé netoxické antigeny (alergie) - na vlastní antigeny (autoimunita) Viz také video: 15-Imunopatologie.mov Imunopatologické reakce Reakce I.S. podobné
Obsah. Seznam zkratek... 15. Předmluva k 5. vydání... 21
Obsah Seznam zkratek... 15 Předmluva k 5. vydání... 21 1 Základní pojmy, funkce a složky imunitního systému... 23 1.1 Hlavní funkce imunitního systému... 23 1.2 Antigeny... 23 1.3 Druhy imunitních mechanismů...
Atestační otázky z oboru alergologie a klinická imunologie
Publikováno z 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze ( https://www.lf2.cuni.cz) Atestační otázky z oboru alergologie a klinická imunologie Okruh základy imunologie 1. Buňky, tkáně a orgány imunitního
Jan Krejsek. Funkčně polarizované T lymfocyty regulují obranný i poškozující zánět
Funkčně polarizované T lymfocyty regulují obranný i poškozující zánět Jan Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové ochrana zánět poškození exogenní signály nebezpečí
Změny v parametrech imunity v průběhu specifické alergenové imunoterapie. Vlas T., Vachová M., Panzner P.,
Změny v parametrech imunity v průběhu specifické alergenové imunoterapie Vlas T., Vachová M., Panzner P., Mechanizmus SIT Specifická imunoterapie alergenem (SAIT), má potenciál ovlivnit imunitní reaktivitu
Obsah. Seznam zkratek Předmluva k 6. vydání... 23
Obsah Seznam zkratek... 17 Předmluva k 6. vydání... 23 1 Základní pojmy, funkce a složky imunitního systému... 25 1.1 Hlavní funkce imunitního systému... 25 1.2 Antigeny... 25 1.3 Druhy imunitních mechanismů...
Václav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR. IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY
Václav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY PROTINÁDOROVÁ IMUNITA - HISTORIE 1891 W. Coley - otec imunoterapie 1957 F.M. Burnet hypotéza imunitního dozoru 1976 A.W. Bruce
Možnosti využití hematologické léčby u MG
Možnosti využití hematologické léčby u MG Tomáš Kozák 3. lékařská fakulta UK v Praze a FN Královské Vinohrady Autoimunitní choroby (AID) Ehrlich a Morgenroth, 1901: horror autotoxicus Shoenfeld, 1999,
INFLECTRA SCREENINGOVÝ LIST. a výběru pacientů pro všechny schválené indikace. Obsahuje pokyny ke správnému screeningu
Demyelinizační poruchy U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami, je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko anti-tnf terapie před zahájením léčby přípravkem INFLECTRA
Léčba juvenilní idiopatické artritidy u dětí preparáty biologické léčby v České republice
Analytická zpráva registru k datu 25. 4. 2017 Léčba juvenilní idiopatické artritidy u dětí preparáty biologické léčby v České republice Základní přehled a hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby z dat
Výskyt MHC molekul. RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. ajor istocompatibility omplex. Funkce MHC glykoproteinů
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc = ajor istocompatibility omplex Skupina genů na 6. chromozomu (u člověka) Kódují membránové glykoproteiny, tzv. MHC molekuly, MHC molekuly
Antigeny. Hlavní histokompatibilitní komplex a prezentace antigenu
Antigeny Hlavní histokompatibilitní komplex a prezentace antigenu Antigeny Antigeny: kompletní (imunogen) - imunogennost - specificita nekompletní (hapten) - specificita antigenní determinanty (epitopy)
Mechanismy a působení alergenové imunoterapie
Mechanismy a působení alergenové imunoterapie Petr Panzner Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň Zavedení termínu alergie - rozlišení imunity a přecitlivělosti Pasivní přenos alergenspecifické
Léčba revmatoidní artritidy preparáty biologické léčby v České republice:
Analytická zpráva registru k datu 1. 4. 2016 Léčba revmatoidní artritidy preparáty biologické léčby v České republice: Základní přehled a hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby z dat registru ATTRA Odpovědná
Funkce imunitního systému
Téma: 22.11.2010 Imunita specifická nespecifická,, humoráln lní a buněč ěčná Mgr. Michaela Karafiátová IMUNITA je soubor vrozených a získaných mechanismů, které zajišťují obranyschopnost (rezistenci) jedince
Teorie protinádorového dohledu Hlavní funkcí imunitního systému je boj proti infekcím
Teorie protinádorového dohledu Hlavní funkcí imunitního systému je boj proti infekcím Experimentální práce dokazují, že imunitní systém zároveň rozeznává a eliminuje nádorové buňky Dunn et al 2002; Dunn
OBRANNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM
Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_04_BI2 OBRANNÝ IMUNITNÍ SYSTÉM Základní znaky: není vrozená specificky rozpoznává cizorodé látky ( antigeny) vyznačuje se
Léčba revmatoidní artritidy preparáty biologické léčby v České republice
Analytická zpráva registru k datu 1. 1. 2017 Léčba revmatoidní artritidy preparáty biologické léčby v České republice Základní přehled a hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby z dat registru ATTRA Odpovědná
Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie
Progrese HIV infekce z pohledu laboratorní imunologie 1 Lochmanová A., 2 Olbrechtová L., 2 Kolčáková J., 2 Zjevíková A. 1 OIA ZÚ Ostrava 2 klinika infekčních nemocí, FN Ostrava HIV infekce onemocnění s
IMUNOLOGIE: VELKÝ OBOR OD MOLEKUL K PACIENTŮM CCA 20 NOBELOVÝCH CEN
IMUNOLOGIE: VELKÝ OBOR OD MOLEKUL K PACIENTŮM CCA 20 NOBELOVÝCH CEN ZÁKLADNÍ ÚKOLY IMUNITNÍHO SYSTÉMU: - OBRANA PROTI PATOGENŮM - ODSTRAŇOVÁNÍ ABNOMÁLNÍCH BUNĚK (NÁDOROVÝCH, POŠKOZENÝCH ) BUŇKY IMUNITNÍHO
Příloha č.4 Seznam imunologických vyšetření
Příloha č.6 Laboratorní příručka Laboratoří MeDiLa, v05 - Seznam imunologických Příloha č.4 Seznam imunologických Obsah IgA... 2 IgG... 3 IgM... 4 IgE celkové... 5 Informační zdroje:... 6 Stránka 1 z 6
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Výukové materiály: http://www.zoologie.upol.cz/osoby/fellnerova.htm Prezentace navazuje na základní znalosti Biochemie a cytologie. Bezprostředně
Příloha č.4 Seznam imunologických vyšetření. Obsah. Seznam imunologických vyšetření
Příloha č.4 Seznam imunologických vyšetření Obsah IgA... 2 IgG... 3 IgM... 4 IgE celkové... 5 Informační zdroje:... 6 Stránka 1 z 6 Název: IgA Zkratka: IgA Typ: kvantitativní Princip: turbidimetrie Jednotky:
Základy imunologických metod: interakce antigen-protilátka využití v laboratorních metodách
Základy imunologických metod: interakce antigen-protilátka využití v laboratorních metodách Obecné principy reakce antigenprotilátka 1929 Kendall a Heidelberg Precipitační reakce Oblast nadbytku protilátky
Vybraná biologická léčiva v neonkologických indikacích
Vybraná biologická léčiva v neonkologických indikacích Vybraná biologická léčiva v neonkologických indikacích Petra Matalová Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc Monoklonální protilátky a celkově biologická
Humorální imunita. Nespecifické složky M. Průcha
Humorální imunita Nespecifické složky M. Průcha Humorální imunita Výkonné složky součásti séra Komplement Proteiny akutní fáze (RAF) Vztah k zánětu rozdílná funkce zánětu Zánět jako fyziologický kompenzační
Imunitní systém.
Imunitní systém Karel.Holada@LF1.cuni.cz Klíčová slova Imunitní systém Antigen, epitop Nespecifická, vrozená Specifická, adaptivní Buněčná a humorální Primární a sekundární lymfatické orgány Myeloidní
Biologická léãba psoriatické artritidy
Biologická léãba psoriatické artritidy MUDr. Jiří Štolfa Revmatologick ústav, Praha Úvod Psoriatická artritida (PsA) je chronické zánûtlivé kloubní onemocnûní charakterizované pfiítomností artritidy a
imunitní reakcí antigeny protilátky Imunitní reakce specifická vazba mezi antigenem a protilátkou a je podstatou imunitní reakce
Imunita Imunita je schopnost organismu rozpoznávat cizorodé makromolekulární látky, bránit jejich vniknutí do organismu a zajiš ovat jejich likvidaci v organismu. Rozlišujeme imunitu látkovou (humorální)
Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls10679/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls10679/2012 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášek pro infuzní roztok SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Interpretace sérologických nálezů v diagnostice herpetických virů. K.Roubalová
Interpretace sérologických nálezů v diagnostice herpetických virů K.Roubalová Specifické vlastnosti herpetických virů ovlivňují protilátkovou odpověď Latence a celoživotní nosičství Schopnost reaktivace,
Nově na revmatoidní artritidu? Jiří Vencovský
Nově na revmatoidní artritidu? Jiří Vencovský Normální kloub Kost Chrupavka Revmatoidní artritida Proliferace synoviálních buněk Infiltrace T a B lymfocyty, PB, Mø, F, NK, DC, EC... Zvýšená propustnost
Systém HLA a prezentace antigenu. Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol
Systém HLA a prezentace antigenu Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol Struktura a funkce HLA historie struktura HLA genů a molekul funkce HLA molekul nomenklatura HLA systému HLA asociace s nemocemi prezentace
Co jsou imunodeficience? Imunodeficience jsou stavy charakterizované zvýšenou náchylností k infekcím
Imunodeficience. Co jsou imunodeficience? Imunodeficience jsou stavy charakterizované zvýšenou náchylností k infekcím Základní rozdělení imunodeficiencí Primární (obvykle vrozené) Poruchy genů kódujících
Využití průtokové cytometrie při monitorování pacientů na biologické léčbě
Využití průtokové cytometrie při monitorování pacientů na biologické léčbě Setkání uživatelů průtokové cytometrie Beckman Coulter Valeč 14.5.2018 Irena Francová VFN Praha, ÚLBLD KIA Biologická léčba moderní,
Imunitní odpověd - morfologie a funkce, nespecifická odpověd, zánět. Veřejné zdravotnictví
Imunitní odpověd - morfologie a funkce, nespecifická odpověd, zánět Veřejné zdravotnictví Doporučená literatura Jílek : Základy imunologie, Anyway s.r.o., 2002 Stites : Základní a klinická imunologie,
Imunodeficiemtní choroby
Imunodeficiemtní choroby Primární vrozené Sekundární- získané Podle postižené složky: Protilátkové T lymfocytů Kombinované Fagocytů komplementu Primární imunodeficience Selektivní deficit IgA Brutonova
Aglutinace Mgr. Jana Nechvátalová
Aglutinace Mgr. Jana Nechvátalová Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny v Brně Aglutinace x precipitace Aglutinace Ag + Ab Ag-Ab aglutinogen aglutinin aglutinát makromolekulární korpuskulární
ZÁKLADY IMUNOLOGIE V.Hořejší, J.Bartůňková, T.Brdička, R.Špíšek. 6. vydání Triton, Praha (k dostání v Lípové ulici)
ZÁKLADY IMUNOLOGIE V.Hořejší, J.Bartůňková, T.Brdička, R.Špíšek 6. vydání Triton, Praha 2017 (k dostání v Lípové ulici) PRAKTIKA prof. J.Černý ZKOUŠKA písemná seznam otázek, ppt prezentace: k dispozici
Lidský herpesvirus 6 biologie, diagnostika, patogeneze. K.Roubalová Vidia spol.s r.o.
Lidský herpesvirus 6 biologie, diagnostika, patogeneze K.Roubalová Vidia spol.s r.o. Zařazení, genetika HHV6B vs. HHV6A: 75% shoda genů, 62% shoda proteinů Epidemiologie Dospělá populace promořena z >
Věkově závislá predispozice k autoimunitnímu diabetu Prof. MUDr. Marie Černá, DrSc.
Věkově závislá predispozice k autoimunitnímu diabetu Prof. MUDr. Marie Černá, DrSc. Ústav lékařské genetiky 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy Osnova 1. Epidemiologie DM1 u nás a ve světě 2. Historie
Mnohobarevná cytometrie v klinické diagnostice
Mnohobarevná cytometrie v klinické diagnostice Mgr. Marcela Vlková, Ph.D. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN u sv. Anny v Brně Průtoková cytometrie v klinické laboratoři Relativní a absolutní
2) Vztah mezi člověkem a bakteriemi
INFEKCE A IMUNITA 2) Vztah mezi člověkem a bakteriemi 3) Normální rezistence k infekci Infekční onemocnění je nejčastější příčina smrti na světě 4) Faktory ovlivňující vážnost infekce 1. Patogenní faktory
Rozdělení imunologických laboratorních metod
Rozdělení imunologických laboratorních metod Aglutinace Mgr. Petr Bejdák Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice u sv. Anny a Lékařská fakulta MU Rozdělení imunologických laboratorních
SKANÁ imunita. VROZENÁ imunita. kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve. Prezentace navazuje na základnz
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Prezentace navazuje na základnz kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve Rozšiřuje témata: Proteiny přehled pro fyziologii
Krevní skupiny a jejich genetika. KBI / GENE Mgr. Zbyněk Houdek
Krevní skupiny a jejich genetika KBI / GENE Mgr. Zbyněk Houdek Systém AB0 V lidské populaci se vyskytují jedinci s krevní skupinou A, B, AB a 0. Jednotlivé krevní skupiny se od sebe liší tím zda erytrocyty
Vakcíny z nádorových buněk
Protinádorové terapeutické vakcíny Vakcíny z nádorových buněk V. Vonka, ÚHKT, Praha Výhody vakcín z nádorových buněk 1.Nabízejí imunitnímu systému pacienta celé spektrum nádorových antigenů. 2. Jejich
Základy klinické onkologie. 04 Úvod do problematiky cílené léčby v onkologii. Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Základy klinické onkologie 04 Úvod do problematiky cílené léčby v onkologii Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Konvenční cytostatika (chemoterapeutika) Klener P, Klener P Jr: Nová
U pacientů, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 100 kg, se dávky přesahující 800 mg/infuzi nedoporučují.
EDUKAČNÍ MATERIÁLY RoActemra (tocilizumab) Kapesní dávkovací karta pro revmatoidní artritidu Přípravek RoActemra v kombinaci s metotrexátem (MTX) je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní
T lymfocyty. RNDr. Jan Lašťovička, CSc. Ústav imunologie 2.LF UK, FN Motol
T lymfocyty RNDr. Jan Lašťovička, CSc. Ústav imunologie 2.LF UK, FN Motol Klasifikace T lymfocytů Lymfocyty exprimující TCR nebo Lymfocyty exprimující koreceptory CD4 a CD8 Regulační T lymfocyty Intraepiteliální
Komplementový systém a nespecifická imunita. Jana Novotná Ústav lékařské chemie a biochemie 2 LF UK
Komplementový systém a nespecifická imunita Jana Novotná Ústav lékařské chemie a biochemie 2 LF UK IMUNITA = OBRANA 1. Rozpoznání vlastní a cizí 2. Specifičnost imunitní odpovědi 3. Paměť zachování specifických
Zhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky
NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Zhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Vztahy mezi imunitním
VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ
REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů
15 hodin praktických cvičení
Studijní program : Zubní lékařství Název předmětu : Základy imunologie Rozvrhová zkratka : KIM/ZUA1 Rozvrh výuky : 15 hodin přednášek 15 hodin praktických cvičení Zařazení výuky : 4. ročník, 7. semestr
Přehled výzkumných aktivit
Přehled výzkumných aktivit ROK 2004 Lenka Zahradová Laboratoř experimentální hematologie a buněčné imunoterapie Oddělení klinické hematologie FNB Bohunice Přednosta: prof. MUDr. M. Penka, CSc. Oddělení
Imunitní systém člověka. Historie oboru Terminologie Členění IS
Imunitní systém člověka Historie oboru Terminologie Členění IS Principy fungování imunitního systému Orchestrace, tj. kooperace buněk imunitního systému (IS) Tolerance Redundance, tj. nadbytečnost, nahraditelnost
Játra a imunitní systém
Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU, RECETOX, PřF Masarykovy univerzity, FN u sv. Anny v Brně, Pekařská 53, 656 91 Brno Játra a imunitní systém Vojtěch Thon vojtech.thon@fnusa.cz Výběr 5. Fórum
Imunita a nádoryn. UK 2. lékal Praha
Imunita a nádoryn UK 2. lékal kařská fakulta Praha Obsah Imunitní systém m reaguje na nádor n a na to reaguje nádorn Selhání imunitního dozoru Imunoterapie nádorů Složky imunity mohou i podporovat malignitu
Vliv různých léčivých přípravků u pacientů s mnohočetným myelomem na laboratorní vyšetření
Kušnierová P. 1,2, Ploticová V. 1,2 1 Oddělení klinické biochemie, Ústav laboratorní diagnostiky, FN Ostrava 2 Katedra biomedicínských oborů, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita Vliv různých léčivých
IMUNITNÍ SYSTÉM OBRATLOVCŮ - MATKA PLOD / MLÁDĚ VÝVOJ IMUNITNÍHO SYSTÉMU OBRATLOVCŮ CHARAKTERISTUIKA IMUNITNÍHO SYSTÉMU OBRATLOVCU
IMUNITNÍ SYSTÉM OBRATLOVCŮ - SROVNÁVACÍ IMUNOLOGIE IMUNOLOGICKÉ VZTAHY MATKA PLOD / MLÁDĚ (FYLOGENEZE A ONTOGENEZE IMUNITNÍHO SYSTÉMU) CHARAKTERISTUIKA IMUNITNÍHO SYSTÉMU OBRATLOVCU Imunitní systém obratlovců
H. Mann. Revmatologický ústav, Praha. Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do
H. Mann Revmatologický ústav, Praha Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do Když do mé ambulance přichází nemocný s artritidou, mám chuť utéct zadním vchodem. Sir William
Injekční roztok. Tmavě hnědý, neprůhledný roztok s ph 5,0 7,0 a s přibližnou osmolaritou 400 mosm/l.
sp.zn. sukls57833/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli
Terapie hairy-cell leukémie
Terapie hairy-cell leukémie David Belada, II.interní klinika, OKH FN a LF v Hradci Králové Lymfomové fórum 2010 Grand Hotel Bellevue, Vysoké Tatry 12.-14.3.2010 Úvod Poprvé popsána v roce 1958 (Bouroncle
IMUNITA PROTI INFEKCÍM. Ústav imunologie 2.LF UK Praha 5- Motol
IMUNITA PROTI INFEKCÍM Ústav imunologie 2.LF UK Praha 5- Motol Brána vstupu Nástroje patogenicity Únikové mechanismy Množství Geny regulující imunitní reakce Aktuální kondice hostitele Epiteliální bariéry
Léčba psoriatické artritidy preparáty biologické léčby v České republice
Analytická zpráva registru k datu 1. 1. 2017 Léčba psoriatické artritidy preparáty biologické léčby v České republice Základní přehled a hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby z dat registru ATTRA Odpovědná
Princip testu. Kdy se PAT provádí (1) Kdy se PAT provádí (2) PAT kvalitativní a kvantitativní stanovení na ID-gelových kartách
PAT kvalitativní a kvantitativní stanovení na IDgelových kartách Eliška Rýznarová LABMED Systems s.r.o. Princip testu Přímým antiglobulinovým (Coombsovým) testem (PAT) prokazujeme in vivo navázané imunoglobuliny
Struktura parametrické dokumentace registru ATTRA Diagnóza: Juvenilní idiopatická artritida
Struktura parametrické dokumentace registru ATTRA Diagnóza: Juvenilní idiopatická artritida Vstupní údaje... 1 Identifikační údaje pacienta... 1 Identifikační údaje centra... 1 Vstupní vyšetření... 2 Vstupní
PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU STELARA 45 mg injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje 45 mg ustekinumabum v 0,5 ml. Ustekinumabum
Současné uplatnění rituximabu ve farmakoterapii
e9 Současné uplatnění rituximabu ve farmakoterapii Dana Syrová Nemocniční lékárna VFN Praha Rituximab je monoklonální protilátka, která byla jako první registrována k léčbě hematologických malignit. Váže
STRUKTURNÍ SKUPINY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL
STRUKTURNÍ SKUPINY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL - INTEGRINY LIGANDY) - SELEKTINY (SACHARIDOVÉ LIGANDY) - ADHEZIVNÍ MOLEKULY IMUNOGLOBULINOVÉ SKUPINY - MUCINY (LIGANDY SELEKTIN - (CD5, CD44, SKUPINA TNF-R AJ.) AKTIVACE
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha Klinika revmatologie 1. LF UK
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha Klinika revmatologie 1. LF UK Historie centrové péče v revmatologii podnětem zavedení biologické léčby RA v roce 2000 diskuze DOHADOVACÍ ŘÍZENÍ
Léčba ankylozující spondylitidy preparáty biologické léčby v České republice:
Analytická zpráva registru k datu 1. 4. 2016 Léčba ankylozující spondylitidy preparáty biologické léčby v České republice: Základní přehled a hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby z dat registru ATTRA
8.12. 2011- akutní příjem pro susp. progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) indukovanou terapií, s pozitivitou protilátek proti JC viru
8.12. 2011- akutní příjem pro susp. progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) indukovanou terapií, s pozitivitou protilátek proti JC viru Relaps remitující forma na th. Tysabri (natalizumab), poslední
respirační ordinace nemocnice U Sv.Jiří,Plzeň MUDr.D.Pousková s.v.nováková
Desetileté zkušenosti s podáváním bakteriálních imunomodulátorů dětským pacientům respirační ordinace nemocnice U Sv.Jiří,Plzeň MUDr.D.Pousková s.v.nováková Bakteriální imunomodulátory 1. bakteriální vakcíny
PŘEDČASNĚ NAROZENÝCH DĚTÍ
OČKOVÁNÍ PŘEDČASNĚ NAROZENÝCH DĚTÍ Jitka Škovránková Dětské očkovací centrum FN Motol Ve světě se doporučuje stejně očkovat nezralé jako zralé děti, přestože existují kvalitativní i kvantitativní rozdíly
Přehled novinek v medikamentózní léčbě UC. Dana Ďuricová Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE IVF, a.s., Praha
Přehled novinek v medikamentózní léčbě UC Dana Ďuricová Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE IVF, a.s., Praha JAK inhibitory (tofacitinib) Ustekinumab Obsah Anti-trafficking agents ovlivnění
*Lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná linií hybridomových buněk myší technologií rekombinance DNA.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Simponi 50 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka 0,5 ml obsahuje golimumabum* 50 mg. *Lidská
Eva Havrdová et al. Roztroušená skleróza. v praxi. Galén
Eva Havrdová et al. Roztroušená skleróza v praxi Galén Hlavní autorka a pořadatelka prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Recenzent MUDr. Jiří Piťha Centrum pro diagnostiku
BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY
BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY 1 VÝZNAM BUNĚČNÉ TRANSFORMACE V MEDICÍNĚ Příklad: Buněčná transformace: postupná kumulace genetických změn Nádorové onemocnění: kolorektální karcinom 2 3 BUNĚČNÁ TRANSFORMACE
Adalimumabum je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Humira 40 mg injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněné pero na jedno použití o objemu 0,8 ml obsahuje adalimumabum 40 mg. Adalimumabum
IMUNOTERAPIE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE. Michaela Matoušková
IMUNOTERAPIE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Michaela Matoušková IMUNOTERAPIE ZN Z UROTELU lokalizovaná onemocnění - BCG VAKCÍNA pokročilá onemocnění BCG VAKCÍNA po instilaci vazba BCG k fibronektinu produkovanému
Marcela Vlková Jana Nechvátalová. FN u sv. Anny v Brně LF MU Brno
Marcela Vlková Jana Nechvátalová FN u sv. Anny v Brně LF MU Brno Leukocytární subpopulace CD45 CD45 Lymfocytární subpopulace Fenotypizace základní subpopulace T a B lymfocytů a NK buněk subpopulace základních