oxaliplatina profily léčiv

Transkript

1 H H NH 2 NH 2 Pt O O C C O O oxaliplatina profily léčiv Doc. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. Katedra vnitřních oborů LF UK a Klinika onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice, Hradec Králové Úvod Oxaliplatina je jedním ze tří v současnosti v klinické praxi užívaných derivátů platiny s protinádorovým účinkem a jediným používaným diaminocyklohexanovým derivátem platiny. V současné době se z desítek derivátů platiny, které prošly preklinickým i klinickým hodnocení, v klinické praxi používají pouze cisplatina, carboplatina a oxaliplatina; tyto léky však patří k nejčastěji používaným protinádorovým lékům. 1 Oxaliplatina je účinná v podobných indikacích jako cisplatina a carboplatina, na rozdíl od těchto léků je však aktivní také u kolorektálního karcinomu, který prozatím představuje její základní indikaci (ostatní deriváty platiny jsou u kolorektálního karcinomu neúčinné), a to převážně u nemocných s metastatickým onemocněním (zejména jaterními metastázami). Mechanismus účinku Podobně jako u jiných derivátů platiny je mechanismem cytotoxického účinku oxaliplatiny tvorba kovalentních vazeb platiny mezi bázemi DNA především uvnitř vláken, ale i mezi vlákny. Mechanismus, kterým způsobuje tvorba kovalentních vazeb platiny a DNA apoptózu buňky, je však pravděpodobně odlišný v případě cisplatiny a oxaliplatiny. Zatímco cisplatina má cytotoxické účinky pouze v případě přítomnosti intaktních genů odpovědných za reparaci DNA (mismatch repair), například MSH2, MSH6 nebo MLH1, oxaliplatina působí toxicky i na buňky s defektem těchto genů. 2 Defekt výše uvedených genů je častý u kolorektálního karcinomu, proto je u tohoto nádoru cisplatina neúčinná, jak ukazují experimenty in vitro 3 i klinické studie, 4,5 zatímco oxaliplatina patří u kolorektálního karcinomu mezi nejúčinnější protinádorové léky. Farmakologické vlastnosti Farmakokinetika Oxaliplatina je stabilní v roztoku glukózy, v roztoku chloridu sodného je však nestabilní. 10 Po nitrožilním podání je farmakokinetika charakterizována třífázovou eliminací s poločasy eliminace α přibližně 15 minut, β 16 hodin a γ 273 hodin. 11 Zatímco iniciální poločasy eliminace odrážejí distribuci oxaliplatiny do tkání (vazbu na bílkoviny a jiné makromolekuly), terminální eliminační poločas je dán vyplavováním inaktivních metabolitů platiny z tkání. Po podání dávky 130 mg/m 2 v dvouhodinové infuzi se maximální koncentrace oxaliplatiny pohybují kolem 3 µg/ml (tabulka 1). K eliminaci dochází ledvinami, byla prokázána korelace mezi eliminací oxaliplatiny a clearance kreatininu, u nemocných s mírnou ledvinnou nedostatečností však nebyla pozorována vyšší toxicita oxaliplatiny. In vivo dochází k nahrazení oxalátové skupiny vodou nebo nukleofilními ionty (Cl, HCO 3 ). Na biotransformaci oxaliplatiny nemá vliv systém cytochromu P Vdůsledku této skutečnosti nejsou v případě oxaliplatiny většinou popisovány významnější lékové interakce. Farmakodynamika Ve studiích in vitro se ukázalo, že oxaliplatina má výrazný antiproliferační účinek u různých nádorových linií lidských nádorů, stejně tak jako u nádorových buněk izolovaných přímo od pacienta. I přesto, že oxaliplatina neposkytuje zcela spolehlivou účinnost u nádorových linií rezistentních na cisplatinu, existuje řada nádorů, u nichž je účinná i v případě rozvinuté rezistence na příbuzné molekuly, tj. cisplatinu či carboplatinu. Z hlediska klinické praxe je důležitou vlastností oxaliplatiny synergismus nebo aditivita protinádorového účinku v kombinacích s běžně podávanými cytotoxickými léky, včetně fluoropyrimidinů, gemcitabinu, irinotecanu nebo taxanů (tabulka 2). 2 Klinické studie Kolorektální karcinom Fluoropyrimidiny byly po několik desetiletí jedinou účinnou systémovou léčbou metastatického kolorektálního karcinomu. Teprve v průběhu 90. let 20. století se objevily dva další cytotoxické léky s reprodukovatelnou účinností u to- tabulka 1 Základní farmakokinetické parametry oxaliplatiny Parametr Plocha pod křivkou AUC Maximální plazmatická koncentrace c max Vazba na plazmatické bílkoviny Hodnota mg/l.h 2,96 3,22 mg/l 70 % za 2 hodiny, 95 % za 5 dní Biologický poločas t 1/2 distribuce (α) 0,21 0,28 h eliminace (β) 15,1 16,3 h terminální (γ) h 561

2 profily léčiv tabulka 2 Preklinické studie s oxaliplatinou (Podle 68) Buněčné linie in vitro Nádorové CFU izolované od pacientů Nádorové modely in vivo Antiproliferační aktivita srovnatelná s cisplatinou v buněčných liniích neuroblastomu, karcinomu střeva, prsu, vaječníku či endometria a u myších leukemických buněk L1210 či P388 Účinnější než cisplatina i carboplatina u rezistentního karcinomu ovaria či NSCLC Aditivní či synergický účinek u nádorových linií vycházejících z karcinomu střeva s fluorouracilem, SN38, gemcitabinem či AG337 Výrazná aktivita u CFU pocházejících z karcinomu střeva, žaludku, ovaria či NSCLC rezistentních na carboplatinu, fluorouracil, irinotecan, paclitaxel či doxorubicin Účinnější než cisplatina u myších leukemických buněk L1210, sarkomů, mléčné žlázy či lymfomů Srovnatelná s cisplatinou u leukemických buněk P388 či u myších modelů melanomu nebo karcinomu střeva Aditivní či synergický účinek s: fluorouracilem irinotecanem paclitaxelem carboplatinou cisplatinou CFU jednotky tvořící kolonie (colony forming units); NSCLC nemalobuněčný karcinom plic (non-small-cell lung cancer) hoto onemocnění irinotecan a oxaliplatina. V současné době je zřejmé, že se prognóza nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem zlepšila zároveň s dostupností těchto dvou léků. 12 Účinnost irinotecanu i oxaliplatiny v monoterapii je v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu srovnatelná s účinností fluoropyrimidinů v kombinaci s leucovorinem. Podíl objektivní odpovědi se při léčbě 5-fluorouracilem modulovaným leucovorinem, infuzními režimy 5-fluorouracilu nebo capecitabinem pohybuje kolem 20 %, a rovněž při podání oxaliplatiny (130 mg/m 2 každé 3 týdny) v první linii byla objektivní odpověď pozorována u 24 % nemocných. 16 Ačkoliv byla oxaliplatina zpočátku používána v léčbě druhé (a další) linie po selhání fluoropyrimidinů, je v současné době zřejmé, že maximální účinnost má tento lék v první linii léčby, a to v kombinaci s fluoropyrimidiny. Kombinací oxaliplatiny (podobně jako irinotecanu) s režimy 5-fluorouracilu a leucovorinu je možno dosáhnout výrazného zvýšení procenta objektivní odpovědi i odpovídajícího prodloužení mediánu přežití. Jsou rovněž dokumentovány případy resekce původně inoperabilních (většinou jaterních) metastáz po dosažení objektivní odpovědi, takže v některých případech lze označit kombinovanou chemoterapii s oxaliplatinou za kurativní. Za standardní postup v léčbě první linie metastatického kolorektálního karcinomu je proto v současné době nutno považovat kombinovanou chemoterapii. Základem kombinací je 5-fluorouracil/leucovorin, ke kterému je přidávána oxaliplatina (nebo irinotecan). Oxaliplatina se objevila v době, kdy začaly být zřejmé výhody infuzních režimů 5-fluorouracilu, proto převážná většina kombinačních režimů využívá schémata kombinující bolusové a infuzní podání 5-fluorouracilu s leucovorinem. 562 Paliativní léčba Dosud publikované randomizované klinické studie ukazují, že oxaliplatina je v kombinaci s 5-fluorouracilem/leucovorinem stejně účinná jako kombinace irinotecanu. Ve většině studií byla oxaliplatina kombinována s infuzními režimy 5-fluorouracilu/leucovorinu vycházejícími z de Gramontova režimu (tabulka 3). Dle dávky oxaliplatiny a modifikací podání 5-fluorouracilu a leucovorinu byla definována řada těchto režimů (FOLFOX). Eskalace dávky oxaliplatiny je zřejmě spojena se zvýšením procenta objektivní odpovědi. 17 V randomizované studii srovnávající de Gramontovo schéma 5-fluorouracilu a leucovorinu se stejným schématem kombinovaným s oxaliplatinou (FOLFOX-4) u 420 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem bylo prokázáno při kombinované léčbě podobné zvýšení procenta objektivní odpovědi (51 % oproti 22 %) i trend prodloužení přežití (medián 16,2 oproti 14,7 měsíce) jako v případě kombinací 5-fluorouracilu/leucovorinu s irinotecanem, 18,19 v této studii však prodloužení přežití nedosáhlo statistické významnosti. 20 Rovněž studie srovnávající kombinace identického infuzního 5-fluorouracilu s irinotecanem (FOLFIRI) nebo oxaliplatinou (FOLFOX-4 nebo FOLFOX-6) prokázaly stejnou účinnost kombinace obou léků, vyjádřenou procentem objektivní odpovědi i celkovým přežitím. 21,22 Tournigand a spol. 21 randomizovali 220 nemocných (84 % nemocných s metastatickým postižením jater) mezi léčbu režimem FOLFOX-6 nebo FOLFIRI v první linii. V případě progrese dostávali nemocní léčení v první linii režimem FOL- FOX-6 kombinaci irinotecanu a 5-fluorouracilu/leucovorinu, a naopak. Procento objektivní odpovědi v první linii bylo téměř identické (FOLFOX-6 54 %, FOLFIRI 56 %), medián trvání odpovědi byl v obou větvích 11 měsíců. Následné chirurgické odstranění metastáz bylo provedeno významně častěji u nemocných léčených schématem FOLFOX-6 (22 % oproti

3 profily léčiv tabulka 3 Kombinované režimy s oxaliplatinou Název Dávka Další léky Interval Studie Linie Počet Aktivita režimu oxaliplatiny léčby (citace) léčby pacientů (% objektivní odpovědi) FOLFOX mg/m 2 LV 500 mg/m FU mg/m 2 / 2 týdny h (den 1 + 2) FOLFOX-3 85 mg/m 2 LV 500 mg/m 2 + 5FU mg/m 2 / 2 týdny h (den 1 + 2) FOLFOX-4 85 mg/m 2 LV 200 mg/m FU 400 mg/m 2 bolus 2 týdny mg/m 2 /22 h (den 1 + 2) FOLFOX mg/m 2 LV 400 mg/m FU 400 mg/m 2 bolus 2 týdny mg/m 2 /46 h FOLFOX mg/m 2 LV 400 mg/m FU 400 mg/m 2 bolus 2 týdny mg/m 2 /46 h FOLFOX mg/m 2 LV 400 mg/m FU 400 mg/m 2 bolus 2 týdny mg/m 2 /46 h XELOX 130 mg/m 2 Capecitabin mg/m 2 2x denně 14 dní 3 týdny TOMOX 130 mg/m 2 Raltitrexed 3 mg/m 2 3 týdny LV leucovorin; 5FU 5-fluorouracil 9 %). Ve druhé linii byl významně účinnější režim FOLFOX-6 (objektivní odpověď 15 % oproti 4 %). Celkové přežití v obou větvích studie bylo stejné (medián měsíců). V italské studii bylo provedeno v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu srovnání režimu FOLFOX-4 a odpovídajícího režimu FOLFIRI u 360 nemocných. 22 Procento objektivní odpovědi (31 % a 34 %), doba do progrese (medián v obou větvích 7 měsíců) i celkové přežití (medián 14 a 15 měsíců) byly při léčbě FOLFIRI i FOLFOX-4 srovnatelné. Severoamerická randomizovaná studie sice prokázala významné zvýšení procenta objektivní odpovědi (45 % oproti 31 %), prodloužení doby do progrese (9 oproti 7 měsícům) a celkového přežití (19,5 oproti 15 měsícům) při použití kombinace FOLFOX-4 ve srovnání s kombinací irinotecanu s bolusovým režimem 5-fluorouracilu a leucovorinu, 23 výsledky této studie jsou však vysvětlitelné rovněž odlišnými režimy 5-fluorouracilu/ leucovorinu použitými v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotecanem. V kombinaci s irinotecanem byl použit méně účinný a více toxický bolusový režim, na základě této studie tedy není možné učinit závěr o větší účinnosti oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluorouracilem/leucovorinem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Podání irinotecanu v kombinaci s bolusovými režimy 5-fluorouracilu/leucovorinu vedlo k vyšší incidenci závažných nežádoucích účinků, včetně letálních komplikací. 24 Mortalita spojená s léčbou touto kombinací se pohybovala mezi 2,5 % a 3,5 %. V souvislosti s letálními komplikacemi byly charakterizovány dva syndromy gastrointestinální syndrom s průjmy, zvracením a dehydratací a vaskulární syndrom s komplikacemi žilní nebo tepenné trombózy. Snášenlivost kombinace irinotecanu s infuzními režimy 5-fluorouracilu/leucovorinu používanými v Evropě je však lepší. 18 Kombinace oxaliplatiny s infuzními režimy 5-fluorouracilu/leucovorinu se tedy na základě dostupných údajů jeví v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu srovnatelně účinné jako kombinace irinotecanu s 5-fluorouracilem a leucovorinem. V první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu je možno použít obě kombinace. Volba léčby první linie je za této situace ovlivněna řadou faktorů. Jedním z nich je odlišný profil toxicity obou kombinací. Podání kombinace irinotecanu, 5-fluorouracilu a leucovorinu je spojeno s vyšším procentem závažné toxicity (profuzní průjmy a/nebo leukopenie) než režimy s oxaliplatinou; podání oxaliplatiny v kombinované léčbě je spojeno s vysokým výskytem neurotoxicity, která omezuje počet cyklů chemoterapie. Kombinaci oxaliplatiny s 5-fluorouracilem/ leucovorinem dáme tedy na podkladě dostupných údajů přednost v první linii léčby u skupiny nemocných s potenciálně resekabilními jaterními metastázami. Kombinace oxaliplatiny a 5-fluorouracilu/leucovorinu je postupem volby rovněž v kombinované chemoterapii u nemocných s hyperbilirubinemií (např. u nemocných s Gilbertovým syndromem), u kterých je podání irinotecanu pro potenciální závažnou toxicitu problematické. 25,26 Rovněž v případech hyperbilirubinemie při masivním metastatickém postižení jater se někdy podáním kombinované chemoterapie s oxaliplatinou podaří dosáhnout kontroly onemocnění bez toxických projevů, které by provázely podání irinotecanu u nemocných s hyperbilirubinemií. U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem byla rovněž dokumentována účinnost kombinace oxaliplatiny s 5-fluorouracilem/leucovorinem podané v chronomodulovaném režimu. V randomizovaných studiích byla srovnávána chronomodulovaná kombinace oxaliplatiny, 5-fluorouracilu a leucovorinu s podáním stejného režimu v infuzi s konstantní rychlostí. Ve starší studii byla srovnávána účinnost 5denního režimu kontinuální infuze 5-fluorouracilu, leucovorinu a oxaliplatiny (opakovaného ve 3týdenních intervalech) s identickým režimem podaným ve chronomodulované formě, kdy oxaliplatina byla podávána 563

4 profily léčiv Pravděpodobnost OBZ obrázek 1 Signifikantní prodloužení období bez známek choroby (OBZ) ve studii MOSAIC 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 mezi 10 a 22 hodinou s maximální rychlostí infuze v 16 hodin a 5-fluorouracil/leucovorin byl podáván od 22 do 10 hodiny s maximální rychlostí infuze ve 4 hodiny ráno. Procento objektivní odpovědi bylo významně vyšší (53 % oproti 32 %) a přežití bylo významně delší (medián 19 oproti 15 měsícům) u nemocných léčených chronomodulovanou léčbou. Problémem v interpretaci této studie však může být chemická interakce 5-fluorouracilu s oxaliplatinou při kontinuální infuzi. 27 V navazující studii byla proto přijata opatření k zamezení této interakce a oba léky byly podávány oddělenými vstupy. Celkem 186 nemocných bylo randomizováno mezi výše popsanou kombinaci oxaliplatiny, 5-fluorouracilu a leucovorinu podanou ve formě infuze s konstantní rychlostí nebo chronomodulované infuze. Procento objektivní odpovědi bylo opět významně vyšší u nemocných léčených chronomodulovanou chemoterapií (51 % oproti 29 %), podání chronomodulované léčby vedlo rovněž k nižšímu výskytu gastrointestinální toxicity a neurotoxicity a delší době do progrese (medián 6 měsíců oproti 4 měsícům), celkové přežití se však v obou větvích této studie nelišilo. V prospektivní randomizované studii byla rovněž srovnávána účinnost chronomodulovaného režimu 5-fluorouracilu/leucovorinu s oxaliplatinou nebo bez oxaliplatiny u 200 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem. 28 Procento objektivní odpovědi bylo vyšší u nemocných léčených kombinovanou léčbou (53 % oproti 16 %), doba do progrese byla rovněž delší u nemocných léčených kombinovanou léčbou (medián 9 měsíců oproti 6 měsícům), celkové přežití se však významně nelišilo (medián 19 měsíců oproti 20 měsícům). Oxaliplatina je účinná rovněž v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu v kombinaci s capecitabinem. V prospektivní studii u 96 nemocných (jaterní metastázy v 77 %) bylo dosaženo objektivní odpovědi u 53 nemocných (55 %). Resekce jater byla po léčbě provedena u 5 nemocných. 29 Oxaliplatina byla podávána také v kombinaci s raltitrexedem. I když se účinnost této kombinace jeví jako srovnatelná s účinností kombinací oxaliplatiny a infuzních režimů 5-fluorouracilu, 30 toxicita raltitrexedu brání použití této 564 FOLFOX-4 (69,7 %) S-FU/LV (61,0 %) snížení relativního rizika 25 %; p = 0, Měsíce kombinace v klinické praxi. Například mezi 301 nemocnými léčenými raltitrexedem v randomizované studii srovnávající tento lék (v monoterapii) se 2 infuzními režimy 5-fluorouracilu bylo zaznamenáno 18 úmrtí (6 %) způsobených toxicitou raltitrexedu (kombinace myelosuprese a gastrointestinální toxicity), zatímco v dalších větvích této studie byly zaznamenány pouze zcela ojedinělé (1 2) případy letální toxicity. 31 Raltitrexed nelze v současné době považovat za standardní lék, zejména ne v případech, kdy má léčba kurativní záměr. I v případech vysloveně paliativní indikace je podání raltitrexedu s ohledem na potenciální toxicitu sporné. Totéž platí také o kombinovaných režimech. Podobně i na našem pracovišti jsme po kombinaci raltitrexed/oxaliplatina zaznamenali několik časných úmrtí. 32 Podáním kombinace oxaliplatiny a irinotecanu je dosaženo přinejmenším aditivního účinku. Scheithauer a spol. 33 srovnávali v randomizované studii u 92 nemocných účinnost kombinace oxaliplatiny (85 mg/m 2 ) a irinotecanu (175 mg/m 2 ) podávané ve 14denních intervalech a třítýdenního režimu raltitrexedu (3 mg/m 2 ). Kombinace oxaliplatiny a irinotecanu vedla ke dvojnásobně vyššímu procentu objektivní odpovědi (44 % oproti 20 %), delší době do progrese (7 oproti 5 měsícům), medián přežití však byl v obou větvích kolem 16 měsíců. Kromě studií, ve kterých byly u nemocných podávány sekvenčně oxaliplatina a irinotecan v kombinaci s 5-fluorouracilem/leucovorinem nebo oxaliplatina s irinotecanem, proběhly i studie se současnou aplikací všech tří protinádorových léků. Ve studii I. fáze u 42 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem bylo dosaženo s přijatelnou toxicitou dávky irinotecanu 175 mg/m 2 v kombinaci s oxaliplatinou 100 mg/m 2 i následným podáním leucovorinu 200 mg/m 2 a 5-fluorouracilu ve 48hodinové infuzi (3 800 mg/m 2 ) 34 objektivní odpovědi v 71 % případů; u 4 nemocných s jaterními metastázami byla zaznamenána kompletní odpověď, sekundární resekce jater byla provedena u 11 nemocných a medián přežití byl 27 měsíců. Kvalitativní posun v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu na počátku 21. století znamenala dostupnost dvou monoklonálních protilátek cetuximabu a bevacizumabu. I když v kombinaci s chemoterapií byla účinnost těchto dvou monoklonálních protilátek prokázána nejprve v kombinaci s irinotecanem, 35,36 na podkladě prvních výsledků se kombinace cetuximabu 37 nebo bevacizumabu 38 s oxaliplatinou (v některém režimu FOLFOX) jeví rovněž jako vysoce účinné. Například v randomizované studii u 829 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem po předchozím selhání léčby fluoropyrimidiny a irinotecanem vedlo přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX-4 k významnému prodloužení přežití. 38 Účinnost oxaliplatiny (stejně jako irinotecanu) v dalších liniích je v monoterapii poměrně omezená, tento lék v monoterapii nebo v kombinaci s 5-fluorouracilem/leucovorinem u části nemocných umožní dosáhnout paliace a prodloužení přežití v řádu měsíců. Indikace zde je však jednoznačně paliativní (i když se přežití pacientů podáním jednotlivých linií paliativní léčby prodlužuje často až o roky).

5 profily léčiv Výhodnější je proto použít tyto léky v první linii v kombinaci s 5-fluorouracilem/leucovorinem. Navíc u poměrně významné části pacientů s onemocněním progredujícím při první linii chemoterapie metastatického onemocnění se nepodaří (většinou z důvodů zhoršení funkčních parametrů i celkového stavu) podat léčbu druhé linie. 39 Podání kombinace irinotecanu a oxaliplatiny (s podporou filgrastimu) pacientům po selhání léčby 5-fluorouracilem/leucovorinem vedlo u 36 nemocných k objektivní odpovědi u 42 % nemocných. Medián přežití byl více než 11 měsíců. 40 Na našem pracovišti jsme provedli vyhodnocení výsledků léčby oxaliplatinou (v různých kombinacích) u 77 nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem po předchozí léčbě irinotecanem. 32 Objektivní odpovědi bylo dosaženo u 4 (5 %) nemocných a medián přežití byl 10,7 měsíce. Koncentrace hemoglobinu, počet neutrofilů a koncentrace karcinoembryonálního antigenu (CEA) v séru byly v multivariantní analýze nezávislými prognostickými ukazateli celkového přežití. V randomizované studii II. fáze bylo rovněž provedeno srovnání de Gramontova režimu 5-fluorouracilu a leucovorinu se stejným režimem kombinovaným s oxaliplatinou 85 mg/m 2 (FOLFOX-4) ve třetí linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu, tj. po selhání léčby 5-fluorouracilu/leucovorinu a irinotecanu. 41 Procento objektivní odpovědi (13 % oproti 2 %) i medián doby do progrese (5 oproti 2 měsícům) byly příznivější u nemocných léčených kombinací FOLFOX-4, nicméně rozdíl v přežití nebyl možná i z důvodu nedostatečného počtu zařazených pacientů a následného podání oxaliplatiny u 69 % nemocných randomizovaných pro de Gramontův režim statisticky významný (11,4 měsíce oproti 9,9 měsíce). V menší randomizované studii byla u 62 nemocných po předchozí léčbě 5-fluorouracilem srovnávána účinnost de Gramontova režimu střídavě kombinovaného s irinotecanem (180 mg/m 2 ) nebo oxaliplatinou (85 mg/m 2 ) s kombinací oxaliplatiny (85 mg/m 2 ) a irinotecanu (200 mg/m 2 ) podávaných každé 3 týdny. 42 Objektivní odpověď byla zaznamenána pouze u 6 % nemocných léčených alternujícím režimem ve srovnání s 23 % nemocných léčených kombinací oxaliplatiny a irinotecanu. Roční přežití bylo vyšší u nemocných léčených kombinací oxaliplatiny a irinotecanu (54 % oproti 40 %). Oxaliplatina se uplatnila rovněž v regionální chemoterapii metastatického kolorektálního karcinomu. Účinnou metodou léčby izolovaných jaterních metastáz kolorektálního karcinomu je jaterní arteriální chemoterapie. Ve formě jaterní arteriální infuze byla také podána oxaliplatina. V kombinaci s leucovorinem (200 mg/m 2 ) a 5-fluorouracilem (600 mg/m 2 ) byla na základě studie I. fáze doporučena pro další léčbu dávka oxaliplatiny 125 mg/m 2 (ve 3týdenních intervalech). 43 Objektivní odpovědi bylo v této studii I. fáze dosaženo u 10 z 18 nemocných (56 %). Ducreux a spol. 44 podali 26 nemocným oxaliplatinu (100 mg/m 2 ) v jaterní arteriální infuzi v kombinaci se systémovým podáním 5-fluorouracilu/leucovorinu (de Gramontův režim). Objektivní odpověď byla pozorována u 64 % pacientů a medián přežití byl 27 měsíců. Rovněž naše vlastní zkušenosti s jaterní arteriální infuzí oxaliplatiny u nemocných s izolovanými jaterními metastázami kolorektálního karcinomu se jeví jako velmi slibné. 32 Na základě experimentálních údajů se z farmakokinetického pohledu rovněž ukazuje výhodné intraperitoneální podání oxaliplatiny; 45 klinické zkušenosti jsou však prozatím omezeny pouze na pilotní studie. 46 Kurativní léčba metastatického onemocnění Resekce jater se v současné době stala standardní součástí léčebného postupu u nemocných s kolorektálním karcinomem a omezeným izolovaným metastatickým postižením jater. Resekce je však proveditelná jen u menší části nemocných s izolovaným nádorovým postižením jater. Postižení jater bývá přítomno ve % případů metastatického kolorektálního karcinomu, z toho je onemocnění omezeno na játra ve %. 47 S izolovaným postižením jater tedy přichází asi třetina nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem. Resekce je však možná pouze u menší části těchto nemocných (10 20 % nemocných s jaterními metastázami). Například z 872 nemocných léčených v Hôpital Paul Brousse ve Villejuif byla primární resekce jater provedena jen ve 171 případech (20 %). 48 Z nemocných, u kterých je provedena jaterní resekce, však přežívá 5 let většinou pouze %. Fong a spol. 49 analyzovali výsledky jaterní resekce u 456 nemocných léčených během šestiletého období v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku. Medián přežití byl 46 měsíců a 5 let přežívalo 38 % pacientů. Medián doby do recidivy byl 19 měsíců, téměř v polovině případů došlo k první recidivě v játrech; přibližně u čtvrtiny nemocných byly v době první recidivy postiženy plíce. V sérii 266 nemocných léčených jaterní resekcí v průběhu 28 let v univerzitní nemocnici v Erlangenu činilo u nemocných, u kterých se zdařila radikální resekce, pětileté přežití 39 %, desetileté přežití 27 % a dvacetileté přežití 18 %. 50 Jistou dobu se zdálo, že jaterní resekce má význam pouze u solitárních izolovaných jaterních metastáz omezených rozměrů. I když velikost metastáz, jejich počet a přítomnost mimojaterního postižení (většinou metastáz plic) jsou prognostickými ukazateli u nemocných léčených jaterní resekcí, přítomnost žádného z těchto faktorů nevylučuje dlouhodobé vyléčení. Rovněž přítomnost pozitivních okrajů po jaterní resekci nevylučuje dlouhodobé přežití, i když přítomnost lemu zdravé tkáně 5 mm a více v resekčním preparátu je rovněž prognostickým ukazatelem. 50 Kromě recidivy v játrech je důležitým faktorem, který omezuje dlouhodobou účinnost jaterní resekce, výskyt mimojaterních metastáz. Yoshidome a spol. 51 v retrospektivní analýze 207 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem po jaterní resekci zaznamenali plicní metastázy u 49, mozkové metastázy u 8, kostní metastázy rovněž u 8 a metastatické postižení jiných orgánů u 12 nemocných. Resekce tedy ovlivní onemocnění pouze u menší části nemocných. Možností, jak zlepšit výsledky chirurgické léčby metastatického postižení jater, se zdá být kombinace s chemoterapií. V současné době se uplatňuje několik strategií kombinace chemoterapie a chirurgické léčby. Jedním 565

6 profily léčiv 566 z přístupů je neoadjuvantní podání chemoterapie, jež vede ke zmenšení nádorové masy a může změnit původně neresekabilní nádor na nádor resekabilní. Jiným přístupem je adjuvantní chemoterapie u resekabilních nádorů, kdy chemoterapie podaná po chirurgickém výkonu (v tomto případě po jaterní resekci) eliminuje nádorová rezidua a zvýší procento přežívajících pacientů. Dalším z přístupů je provedení hepatektomie ve dvou fázích (ve spojení s portální embolizací). Tyto přístupy byly s úspěchem použity u nemocných s metastatickým postižením jater při kolorektálním karcinomu. Na druhé straně chemoterapie vyvolává fibrotické změny v jaterním parenchymu, 9 které mohou být zdrojem některých operačních komplikací (krvácení), i když nepředstavují překážku tohoto přístupu. Úloha kombinované chemoterapie s oxaliplatinou podané systémově v neoadjuvantní indikaci u nemocných s metastatickým postižením jater při kolorektálním karcinomu je dokumentována převážně v retrospektivních studiích. 52 Účinnost oxaliplatiny v neoadjuvantní indikaci je doložena lépe než účinnost irinotecanu. Také ve výše zmíněné prospektivní studii srovnávající kombinace oxaliplatiny a irinotecanu 21 bylo pozorováno vyšší procento resekcí u nemocných léčených kombinací 5-fluorouracilu a oxaliplatiny. Koncepci neoadjuvantní chemoterapie u metastatického kolorektálního karcinomu je možno ilustrovat na výsledcích retrospektivního sledování 151 pacientů léčených kombinací 5-fluorouracilu, leucovorinu a oxaliplatiny (chronomodulovaná terapie u 83 % nemocných). 52 Objektivní odpověď (zmenšení nádoru o více než 50 %) byla pozorována u 59 % nemocných. Po této chemoterapii byl proveden pokus o resekci jater u 51 % pacientů a kompletní resekce se zdařila u 38 % pacientů. Medián přežití v celé skupině byl 24 měsíců, u neoperovaných nemocných 16 měsíců, u operovaných nemocných 48 měsíců a u nemocných s kompletní resekcí nebyl dosažen při mediánu sledování 5,5 let. Zkušenosti téže skupiny z Hôpital Paul Brousse ve Villejuif shrnuli z pohledu chirurga Adam a spol. 48. Z celkem 701 nemocných s neresekabilními jaterními metastázami kolorektálního karcinomu, jimž byla na tomto pracovišti podána systémová chemoterapie (ve většině případů výše zmíněná chronomodulovaná kombinace oxaliplatiny, 5-fluorouracilu a leucovorinu), byla po dosažení odpovědi na léčbu provedena potenciálně kurativní resekce v 95 případech (14 %). Autoři rozdělili příčiny počáteční neresekability do 4 kategorií: velká metastáza, multinodulární metastázy, nepříznivá lokalizace metastázy a přítomnost mimojaterních metastáz. Pětileté přežití všech nemocných bylo 34 %. Z hlediska kategorizace počáteční neresekability bylo pětileté přežití 60 % u nemocných s velkými metastázami, 49 % u nemocných s nepříznivě lokalizovanými metastázami, 34 % u nemocných s multinodulárními metastázami a 18 % u nemocných s extrahepatickými metastázami. Kompletní patologické odpovědi (absence nádorových buněk v resekčním preparátu) bylo dosaženo u 6 nemocných (6 %), 5 z těchto nemocných dlouhodobě přežívalo. Tyto zkušenosti ukazují, že v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií prakticky neexistuje primární kontraindikace jaterní resekce založená na lokalizaci a rozsahu jaterních metastáz nebo přítomnosti omezeného mimojaterního onemocnění. Podobně jako u jiných nádorů je patrně patologická kompletní odpověď spojena s příznivou prognózou, počty pacientů s patologickou kompletní odpovědí jsou však příliš nízké na to, aby mohly být učiněny definitivní závěry. Zdá se však, že kontraindikaci resekce jater po neoadjuvantní chemoterapii představuje progrese onemocnění při léčbě. V sérii 131 nemocných po neoadjuvantní chemoterapii byla provedena resekce jater u 58 nemocných po dosažení objektivní odpovědi, 39 nemocných se stabilním onemocněním a 34 nemocných navzdory progresi. 53 Pětileté přežití bylo výrazně nižší u nemocných s progresí po neoadjuvantní chemoterapii (8 %) než u nemocných, u kterých bylo dosaženo objektivní odpovědi (37 %) nebo stabilizace onemocnění (30 %). Progrese onemocnění při neoadjuvantní chemoterapii byla negativním prognostickým faktorem rovněž v multivariantní analýze. Taieb a spol. 54 léčili 47 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem (jaterní metastázy u 37 nemocných) kombinací sekvenčně podaného režimu FOLFOX-7 a FOLFIRI (vždy 6 cyklů). U 22 nemocných bylo 6 cyklů FOLFOX-7 podáno neoadjuvantně před resekcí metastáz. Objektivní odpovědi bylo u těchto nemocných dosaženo v 77 % případů, včetně 2 případů patologické kompletní odpovědi. Dvouleté přežití bylo 89 %, u 65 % nemocných však došlo k recidivě, většinou v játrech. V případě metastatického postižení obou laloků lze uplatnit hepatektomii ve dvou dobách. Po resekci části metastáz (většinou více postižené části jater), někdy spojené s radiofrekvenční ablací zbylých ložisek či podáním chemoterapie, dojde k hypertrofii zbylých laloků jater. S odstupem lze zbylé metastázy v těchto lalocích radikálně odstranit. V některých případech byla s úspěchem provedena chemoembolizace větve portální žíly zásobující více postiženou část jater. Poté, co dojde k hypertrofii ostatního parenchymu, se provede radikální odstranění jaterních metastáz v obou částech jater. Garcea a spol. 55 použili tuto strategii u 11 nemocných s izolovaným metastatickým postižením jater při kolorektálním karcinomu. Všichni nemocní byli léčeni systémovou chemoterapií (ve většině případů kombinace oxaliplatiny a 5-fluorouracilu). Druhá operace nebyla provedena u 3 nemocných u jednoho nemocného došlo ke kompletnímu vymizení zbylých jaterních metastáz, u dalšího nemocného byl nález inoperabilní a u třetího nemocného bylo zjištěno mimojaterní postižení. Tři nemocní zemřeli po měsících, ostatní nemocní přežívali; doba sledování však byla krátká. Adjuvantní léčba časnějších stadií kolorektálního karcinomu Jako adjuvantní chemoterapii označujeme léčbu doplňující radikální chirurgický výkon. Ve své podstatě se však rovněž jedná o léčbu metastatického onemocnění, pouze jsou v tomto případě metastatická ložiska pod mezí detekce. Zcela logicky proto v adjuvantní léčbě používáme identická schémata jako při léčbě metastatického onemocnění.

7 profily léčiv Vývoj adjuvantní léčby tedy sleduje vývoj protinádorové léčby pokročilých stadií daného onemocnění, oproti postupům při pokročilém (metastatickém) onemocnění je však zpravidla o řadu let opožděn. Toto zpoždění je dáno skutečností, že léčebná schémata jsou hodnocena v adjuvantní indikaci až poté, co jsou známy výsledky klinických studií u nemocných s metastatickým onemocněním. Klinické studie léčiv podávaných v adjuvantní indikaci trvají rovněž obvykle významně déle než studie u metastatického onemocnění. Jedinými hodnotitelnými parametry účinnosti jsou přežití bez recidivy (v různých modifikacích) nebo celkové přežití, a vzhledem k relativně lepší prognóze nemocných s časnými stadii onemocnění trvá ve studiích adjuvantní léčby mnohem déle, než dojde k dostatečnému počtu událostí, které umožní statistické vyhodnocení studie. Důležitou odlišností adjuvantní chemoterapie je rovněž zvláštní důraz na bezpečnost léčby. Zatímco v případě paliativní (nebo kurativní) chemoterapie léčíme onemocnění, které by bez této léčby vedlo vždy k úmrtí pacienta, v případě adjuvantní léčby byla část nemocných vyléčena chirurgickým výkonem. U těchto nemocných podání chemoterapie průběh onemocnění neovlivní, toxicita spojená s chemoterapií může naopak léčebné výsledky zhoršovat. Tyto zásady platí samozřejmě i v případě kolorektálního karcinomu. I zde režimy používané v adjuvantní indikaci v podstatě kopírují léčebná schémata u metastatického onemocnění, avšak se zpožděním řady let. Po radikální operaci přežívá 5 let bez recidivy kolem 60 % nemocných s kolorektálním karcinomem II. stadia a 40 % nemocných se III. stadiem. 56 Většina recidiv onemocnění je pozorována v prvních třech letech po operaci. Za standard adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu jsou stále považovány fluoropyrimidin a teprve zcela nedávno byl prokázán přínos kombinované chemoterapie i v této indikaci. Účinnost fluoropyrimidinů (popřípadě modulovaných leucovorinem) v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu je omezená, objektivní odpověď se ve většině studií pohybuje kolem 20 %, 15 proto není překvapením, že je omezená i účinnost těchto léků v adjuvantní léčbě, a k jejímu průkazu bylo potřeba poměrně rozsáhlých souborů pacientů. V rozsáhlé studii MOSAIC bylo randomizováno nemocných po radikální operaci karcinomu tlustého střeva II. nebo III. stadia mezi léčbu de Gramontovým režimem 5-fluorouracilu/leucovorinu a léčbu režimem FOLFOX Přidání oxaliplatiny ke kombinaci 5-fluorouracilu/leucovorinu vedlo ke 23% snížení počtu recidiv, 3leté přežití bez recidivy bylo významně vyšší při léčbě FOLFOX-4 (78 % oproti 73 %) a redukce rizika recidivy byla podobná u nemocných s II i III stadiem. V době první publikace studie nízký počet úmrtí nedovolil hodnocení přežití; většina recidiv se však objevila během 3 let po operaci, proto tato rozsáhlá studie jednoznačně prokazuje snížení počtu recidiv při kombinované léčbě. Jiná nádorová onemocnění Aktivita oxaliplatiny byla prokázána rovněž u řady metastatických nádorů jiného než kolorektálního původu, včetně karcinomu žaludku, karcinomu pankreatu, karcinomu ovaria, germinálních nádorů nebo karcinomu prsu. Al-Batran a spol. 58 léčili 41 nemocných s pokročilým karcinomem žaludku ve 14denních intervalech kombinací oxaliplatiny (85 mg/m 2 ), leucovorinu (500 mg/m 2 ) a 24hodinové infuze 5-fluorouracilu (2,6 g/m 2 ). Objektivní odpověď byla pozorována u 43 % nemocných a medián přežití byl 10 měsíců. U nemocných s pokročilým karcinomem žaludku byla rovněž studována účinnost kombinace FOLFOX-6. U 54 nemocných byla objektivní odpověď zaznamenána ve 45 % a medián přežití byl 9 měsíců. 59 U 5 nemocných byla po dosažení odpovědi provedena resekce jater; většina těchto nemocných přežívala, interval sledování však byl krátký. U 64 nemocných s pokročilým karcinomem pankreatu byla po podání kombinace gemcitabinu a oxaliplatiny pozorována objektivní odpověď u 31 %. 60 U 32 nemocných s germinálními nádory refrakterními na cisplatinu nebo recidivujícími po vysokodávkové chemoterapii vedlo podání oxaliplatiny v monoterapii k objektivní odpovědi u 13 % nemocných, 61 medián přežití byl 5 měsíců. Kombinovaná chemoterapie může i zde vést k vyššímu procentu objektivní odpovědi. Pectasides a spol. 62 léčili 29 nemocných s metastatickými germinálními nádory po selhání chemoterapie (založené na cisplatině) kombinací gemcitabinu a oxaliplatiny. Onemocnění bylo charakterizováno jako refrakterní na cisplatinu (došlo k progresi během 4 týdnů po podání poslední dávky cisplatiny) u 24 (83 %) nemocných a jako absolutně refrakterní na cisplatinu (k progresi došlo během předchozí chemoterapie) u 5 (17 %) pacientů. Objektivní odpověď byla zaznamenána u 9 z 28 pacientů (32 %), z toho u 4 nemocných bylo dosaženo kompletní odpovědi a z nich 3 přežívali bez recidivy více než rok, u dalšího nemocného byla recidiva v podobě plicních metastáz řešena resekcí. Oxaliplatina je účinná rovněž u nemocných s karcinomem ovaria. Například v randomizované studii srovnávající účinnost oxaliplatiny s paclitaxelem u nemocných s karcinomem ovaria po předchozí léčbě deriváty platiny bylo procento objektivní odpovědi (17 % oproti 16 %) i celkové přežití (medián 37 týdnů oproti 42 týdnům) srovnatelné při léčbě paclitaxelem a oxaliplatinou. 63 U pacientů s onemocněním refrakterním na deriváty platiny (tj. u nemocných, u kterých došlo k progresi/recidivě do 6 měsíců po ukončení předchozí léčby založené na derivátech platiny) byla objektivní odpověď pozorována v 6 %. U nemocných s metastatickým karcinomem prsu po předchozí léčbě antracykliny a taxany vedlo podání oxaliplatiny (130 mg/m 2 ) a 5-fluorouracilu (1 000 mg/m 2 /den den) v třítýdenním režimu k objektivní odpovědi ve 27 % při mediánu přežití 12 měsíců. 64 Bezpečnost a snášenlivost Výhodný s ohledem na kombinace s jinými cytotoxickými léky je také profil nežádoucích účinků oxaliplatiny. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem oxaliplatiny je neurotoxicita, která je však reverzibilní. 6 Po podání oxaliplatiny 567

8 profily léčiv rozlišujeme akutní neurotoxicitu a kumulativní senzorickou neuropatii. 7 Akutní neurotoxicita má přechodný charakter a je výrazně horší v chladu. Pro nemocného nejméně příjemným (i když poměrně vzácným) projevem akutní neurotoxicity je faryngolaryngeální dysestezie, která může být provázena pocitem dušnosti nebo obtížným polykáním. Senzorická neuropatie je chronická toxicita, manifestující se postupně úměrně se zvyšující se kumulativní dávkou oxaliplatiny (proto není možné podat více než 6 8 cyklů léčby) a projevující se paresteziemi a dysesteziemi, bez postižení motorických neuronů. Myelotoxicita a gastrointestinální toxicita jsou v případě oxaliplatiny relativně mírné, podání oxaliplatiny také (na rozdíl od cisplatiny) neprovází závažná nefrotoxicita ani ototoxicita. 8 U nemocných s metastatickým postižení jater léčených kombinovanou chemoterapií s oxaliplatinou byly popsány podobné histologické změny jaterního parenchymu jako u nemocných s venookluzivní chorobou při léčbě vysokodávkovou chemoterapií. Rubbia-Brandt a spol. 9 analyzovali 153 resekátů jater u nemocných léčených neoadjuvantní chemoterapií. Ve 44 případech (29 %) pozorovali dilataci sinusoid, někdy provázenou perisinusoidální fibrózou a fibrotickým uzávěrem venul. Tyto změny byly nepravidelně rozloženy v jaterním parenchymu. Fibróza s různým stupněm uzávěru lumen byla pozorována také u centrilobulárních žil. Byla rovněž pozorována fokální regenerace hepatocytů až nodulární regenerativní hyperplazie. V 75 ze 153 případů (49 %) byla přítomna jaterní steatóza. Tyto změny byly spojeny s použitím oxaliplatiny a byly přítomny u 79 % nemocných léčených oxaliplatinou oproti 23 % nemocných, u kterých oxaliplatina podána nebyla. Lékové interakce I přesto, že účinek oxaliplatiny na farmakokinetiku 5-fluorouracilu je poměrně často diskutován, jeho klinický význam je stále, vzhledem k nejednoznačným výsledkům, poněkud nejasný (potenciální riziko zvýšení plazmatické koncentrace 5-fluorouracilu). Během dosavadních klinických studií nebyla popsána jakákoliv interakce s irinotecanem či topotecanem. Naproti tomu připadá v úvahu možné snížení terminálního poločasu oxaliplatiny, je-li kombinována s raltitrexedem. 68 Dávkování a způsob podání V monoterapii je standardní dávka 130 mg/m 2. V kombinovaných schématech (tabulka 3) byly, zejména v režimech podávaných ve 14denních intervalech, zprvu používány dávky mezi 85 a 100 mg/m 2, ukázalo se však, že i dávka 130 mg/m 2 každých 14 dní je dobře snášena, počet cyklů je ovšem omezen na 6 8. Závěr Oxaliplatina je základním lékem v kombinované léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, stává se i standardní součástí kombinované léčby v adjuvantní indikaci. V léčbě metastatického onemocnění je v kombinaci s 5-fluorouracilem/leucovorinem účinnost oxaliplatiny srovnatelná s kombinovanou léčbou irinotecanem, spektrum nežádoucích účinků je však odlišné; oxaliplatina je rovněž účinnější v neoadjuvantní indikaci. Účinnost oxaliplatiny byla prokázána také u jiných nádorových onemocnění a uplatnění léku v těchto indikacích je předmětem dalších klinických studií. Podpořeno Výzkumným záměrem MZO Literatura 1 Lebwohl D, Canetta R. Clinical development of platinum complexes in cancer therapy: an historical perspective and an update. Eur J Cancer 1998;34: Raymond E, Faivre S, Chaney S, Woynarowski J, Cvitkovic E. Cellular and molecular pharmacology of oxaliplatin. Mol Cancer Ther 2002;1: Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M, et al. Oxaliplatin, tetraplatin, cisplatin, and carboplatin: spectrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell lines of the National Cancer Institute`s anticancer drug screen panel. Biochem Pharmacol 1996;52: Loehrer PJ, Turner S, Kubilis P, et al. A prospective randomized trial of fluorouracil versus flourouracil plus cisplatin in the treatment of metastatic colorectal cancer: a Hoosier Oncology Group trial. J Clin Oncol 1988;6: Kemeny N, Israel K, Niedzwiecki D, et al. Randomized study of continuous infusion fluorouracil versus fluorouracil plus cisplatin in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1990;8: Raymond E, Chaney SG, Taamma A, Cvitkovic E. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol 1998;9: Gamelin E, Gamelin L, Bossi L, Quashoff S. Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: current management and development of preventive measures. Semin Oncol 2002;29(Supplement 15): Cassidy J, Misset JL. Oxaliplatin-related side effects: characteristics and management. Semin Oncol 2002;29(Supplement 15): Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004;15: Curis E, Provost K, Bouvet D, et al. Carboplatin and oxaliplatin decomposition in chloride medium, monitored by XAS. J Synchrotron Radiat 2001;8: Graham MA, Lockwood GF, Greenslade D, et al. Clinical pharmacokinetics of oxaliplatin: a critical review. Clin Cancer Res 2000;6: Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil -leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22: Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90: de Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: A French Intergroup Study. J Clin Oncol 1997;15: Meta-Analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16: Becouarn Y, Ychou M, Ducreux M, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. J Clin Oncol 1998;16: Maindrault-Goebel F, de Gramont A, Louvet C, et al. Evaluation of oxaliplatin dose intensity in bimonthly leucovorin and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in pretreated metastatic colorectal cancer. Oncology Multidisciplinary Research Group (GERCOR). Ann Oncol 2000;11: Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355: Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343: de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18: Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22: Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico dell'italia Meridionale. J Clin Oncol 2005;23: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22: Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin EA, Van Cutsem E, Wadler S. Mortality associated with irinotecan plus bolus flu-

9 profily léčiv orouracil/leucovorin: Summary findings of an independent panel. J Clin Oncol 2001;19: Iyer L, King CD, Whitington PF, et al. Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan (CPT-11). Role of uridine diphosphate glucuronosyltransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite (SN-38) in human liver microsomes. J Clin Invest 1998;101: Wasserman E, Myara A, Lokiec F, et al. Severe CPT-11 toxicity in patients with Gilbert`s syndrome: two case reports. Ann Oncol 1997;8: Levi F, Zidani R, Vannetzel JM, et al. Chronomodulated versus fixed-infusion-rate delivery of ambulatory chemotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases: a randomized multiinstitutional trial. J Natl Cancer Inst 1994;86: Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18: Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22: Scheithauer W, Kornek GV, Schuell B, et al. Second-line treatment with oxaliplatin + raltitrexed in patients with advanced colorectal cancer failing fluoropyrimidine/leucovorin-based chemotherapy. Ann Oncol 2001;12: Maughan TS, James RD, Kerr DJ, et al. Comparison of survival, palliation, and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2002;359: Melichar B, Kohlova T, Vesely P. Survival after oxaliplatin therapy of irinotecan-pretreated advanced colorectal cancer patients. Hepatogastroenterology 2005; Scheithauer W, Kornek GV, Raderer M, et al. Randomized multicenter phase II trial of oxaliplatin plus irinotecan versus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20: Falcone A, Masi G, Allegrini G, et al. Biweekly chemotherapy with oxaliplatin, irinotecan, infusional fluorouracil, and leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20: Cunningham D, Hurnblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351: Hurwitz H, Febrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: Polikoff J, Mitchell EP, Badarinath S, et al. Cetuximab plus FOLFOX for colorectal cancer (EXPLORE): preliminary efficacy analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2005; 23 (suppl): Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves surival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E3200. J Clin Oncol 2005;23(suppl):1. 39 Punt CJA. New options and old dilemmas in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2004;15: Scheithauer W, Kornek GV, Raderer M, et al. Combined irinotecan and oxaliplatin plus granulocyte colony-stimulating factor in patients with advanced fluoropyrimide/leucovorin-ptretreated colorectal cancer. J Clin Oncol 1999;17: Kemeny N, Garay CA, Gurtler J, et al. Randomized multicenter phase II trial of bolus plus infusional fluorouracil/leucovorin compared with fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin as third- -line treatment of patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22: Becouarn Y, Gamelin E, Coudert B, et al. Randomized multicenter phase II study comparing a combination of fluorouracil and folinic acid and alternating irinotecan and oxaliplatin with oxaliplatin and irinotecan in fluorouracil-pretreated metastatic colorectal cancer patients. J Clin Oncol 2001;19: Kern W, Berckert B, Lang N, et al. Phase I and pharmacokinetic study of hepatic arterial infusion with oxaliplatin in combination with folinic acid and 5-fluorouracil in patients with hepatic metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 2001;12: Ducreux M, Ychou M, Laplanche A, et al. Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases: a trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer. J Clin Oncol 2005;23: Pestieau SR, Belliveau JF, Griffin H, Stuart OA, Sugarbaker PH. Pharmacokinetics of intraperitoneal oxaliplatin: experimental studies. J Surg Oncol 2001;76: Elias D, Bonnay M, Puizillou JM, et al. Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics and tissue distribution. Ann Oncol 2002;13: Patanaphan V, Salazar OM. Colorectal cancer: Metastatic patterns and prognosis. Southern Med J 1993;86: Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five-yer survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal (liver) metastases. Ann Surg Oncol 2001;8: Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997;15: Scheele J, Stangl R, Altenhof-Hofmann A, Gall FP. Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secondaries. Surgery 1991;110: Yoshidome H, Ito H, Kimura F, et al. Surgical treatment for extrahepatic recurrence after hepatectomy for colorectal metastases. Hepatogastroenterology 2004;51: Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, et al. Long-term survival of patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemotherapy with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol 1999;10: Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor progression while on chemotherapy. A contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg 2004;240: Taieb J, Artru P, Paye F, et al. Intensive systemic chemotherapy combined with surgery for metastatic colorectal cancer: results of a phase II study. J Clin Oncol 2005;23: Garcea G, Polemonivi N, O'Leary E, et al. Two-stage liver resection and chemotherapy for bilobar colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2004;30: Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al. Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. J Clin Oncol 1989;7: Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350: Al-Batran SE, Atmaca A, Hegewisch-Becker S, et al. Phase II trial of biweekly infusional fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2004;22: Louvet C, Andre T, Tigaud JM, et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol 2002;20: Louvet C, Andre T, Lledo G, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma: final results of a GERCOR multicenter phase II study. J Clin Oncol 2002;20: Kollmannsberger C, Rick O, Derigs HG, et al. Activity of oxaliplatin in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer: as study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2002;20: Pectasides D, Pectasides M, Farmakis D, et al. Gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with cisplatin-refractory germ cell tumors: a phase II study. Ann Oncol 2004;15: Piccart MJ, Green JA, Lacave AJ, et al. Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer: a randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group. J Clin Oncol 2000;18: Zelek L, Cottu P, Tubiana-Hulin M, et al. Phase II study of oxaliplatin and fluorouracil in taxane- and anthracycline-pretreated breast cancer patients. J Clin Oncol 2002;20: de Gramont A, Vignoud J, Tournigand C, et al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1997;33: Andre T, Bensmaine MA, Louvet C, et al. Multicenter phase II study of bimonthly high-dose leucovorin, fluorouracil infusion, and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer resistant to the same leucovorin and fluorouracil regimen. J Clin Oncol 1999;17: Maindrault-Goebel F, de Gramont A, Louvet C, et al. High- -dose intensity oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (FOLFOX7). Eur J Cancer 2001;37: Culy CR, Clement, D, Wiseman LR. Oxaliplatin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in metastatic colorectal cancer and its potential in other malignancies. Drugs 2000;60: klinické studie Monoterapie quetiapinem u mánie spojené s bipolární poruchou: analýza dvou mezinárodních, dvojitě zaslepených, randomizovaných a placebem kontrolovaných studií S cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost monoterapie quetiapinem u bipolární poruchy bylo po dobu 3 měsíců léčeno 403 manických pacientů placebem nebo quetiapinem v dávkách do 800 mg/den. U pacientů léčených účinnou látkou došlo oproti placebu k výraznému zlepšení podle stupnice YMRS (Young Mania Rating Scale), a to již od 4. dne léčby (p = 0,021). Klinicky patrný účinek přetrval během celého sledovaného období, svého maxima dosáhl ve 3. týdnu a dále se již významněji neměnil (p = 0,001). Nejčastější dávkou quetiapinu přitom byla dávka 600 mg/den. Z nežádoucích účinků doprovázejících léčbu byly nejčastěji popisovány somnolence (16,3 % vs 4,0 %), sucho v ústech (15,8 % vs 3 %), zvýšení hmotnosti (9,1 % vs 1,5 %) a závratě (6,7 % vs 2,5 %). Quetiapin tedy přináší pozitivní klinickou odpověď, avšak je třeba počítat s možným rizikem vedlejších nežádoucích účinků. Literatura Vieta E, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M. Quetiapine monotherapy for mania associated with bipolar disorder: combined analysis of two international, double-blind, randomised, placebocontrolled studies. Curr Med Res Opin 2005;21: