Imunitní systém v těhotenství. Michal Koucký

Transkript

1 Imunitní systém v těhotenství Michal Koucký

2 Reprodukční imunologie Nejlépe vysvětluje procesy, které se vyskytují v pozadí některých patologických stavů v těhotenství Stávající znalosti zcela změnily náhled na pozadí předčasného porodu a preeklampsie Vysvětlení procesů pomáhá hledat možné cesty ovlivnění diagnóz PrabhuDas, Nature Immunology, 2015

3 Reprodukční imunologie Hlavní problémem je propast mezi porodnickou praxí a teoretickými znalostmi v oblasti reprodukční imunologie/biologie Mezinárodní fóra reprodukční imunologie nejvýznamnější meeting odborníků sledující pozadí patologií těhotenství

4 Imunitní systém

5 Imunologie těhotenství dřívější paradigmata Placenta je mechanická bariéra V průběhu těhotenství dochází k supresi mateřského imunitního systému V těhotenství převládá Th-2 supresorová odpověď imunitního systému

6 Imunologie těhotenství nová paradigmata Placenta zajišťuje masivní výměnu buněk oběma směry Mateřská protivirová imunita není těhotenstvím ovlivněna Zánětlivá odpověď imunitního systému je nezbytná pro implantaci a porod cytokine shift Plod musí být tolerován bez oslabení systémové imunity matky Systémová imunitní suprese v těhotenství by představovala vážné ohrožení celého druhu Mor, Ann N Y Acad Sci, 2012

7 Cytokine shift

8 I.trimestr Th1-status: Cytokine shift open-wound stage zánětlivá reakce matky na přítomnost těhotenství - nauzea,zvracení II.trimestr Th2-status: suprese zánětlivé reakce matka se cítí nejlépe III.trimestr Th1-status: Zánětlivá odpověď aktivována příprava na separaci plodu

9 Imunologie těhotenství Od 50.let víme, že za fyziologických podmínek těhotenství cizí tkáň tolerovaná matkou Prof.Medawar = Prezentace paternálních antigenů trofoblastem

10 Materno-fetální tolerance Co to je? absence mateřské (cytotoxické) imunitní odpovědi na semiallogenní plod Jak je nastavena? Chybí prezentace antigenů MHC I.třídy HLA-A,HLA-B trofoblastem, který v kontaktu s mateřskými cévami trofoblast není cíl pro mateřské CD8 lymfocyty Prezentace HLA-C,HLA-G antigenů trofoblastem není cíl pro mateřské NK bb, které jinak destruují vše,co nemá žádné antigeny MHC Debris trofobastu indukce imunitního systému matky ale zároveň supresního klonu T regulačních lymfocytů = tlumí mateřskou imunitní odpověď proti plodu.to vše musí být bez ztráty obranyschopnosti proti mikroorganismům!!!

11 Materno-fetální tolerance

12 Fetomaternální imunitní cross-talk Implantací blastocysty..1.týden po početí zahájena rozsáhlá komunikace mezi trofoblastem, mateřskou imunitou a mikrobiomem/viromem matky Matka vs. plod není-li útlum mateřské odpovědi rejekce těhotenství ( Treg lymfocyty, MDSC? ) akutní? chronická? Plod vs.matka edukace mateřského imunitního systému (podobně jako nádor) Mor, Annals of the New York Academy of Sciences,2011

13 Materno-fetální tolerance

14 Fetomaternální imunitní cross-talk T regulační lymfocyty Myeloid derived suppressor cells NK lymfocyty Dendritické stromální buňky Cytotoxické lymfocyty Fagocyty neutrofily a makrofágy

15 Arck & Hecher,Nature Medicine, 2012

16 Fetomaternální imunitní cross-talk Neadekvátní fetomaternální cross-talk mezi mateřskou imunitou, trofoblastem a mikrobiomem/viromem matky Potrat Předčasný porod důkazy jsou k dispozici Preeklampsie IUFD IUGR??? Abrupce placenty

17 Fetomaternální imunitní cross-talk příčiny? Definovaná imunopatologie APS, CVID, poruchy komplementu,. Relativní porucha komunikace trofoblastmatka-mikrobiota

18 Předčasný porod vývoj pohledem reprodukční imunologie Na počátku neadekvátní fetomaternální imunitní cross-talk 1.týden Zánět, endotelová dysfunkce, aktivace koagulace týdny Patofyziologické projevy aktivace deciduy/plodových obalů (membrane senescence ), předčasná remodelace děložního hrdla, změny kontraktility dělohy - týdny předčasný porod/pprom/fir

19 Mikrobiom a těhotenství Složení vaginálního mikrobiomu těhotných žen se liší od netěhotných Romero, Microbiome,2014 Intrauterinní prostředí v průběhu těhotenství není sterilní Aagaard, Sci Transl Med, 2014 Placentární mikrobiom je blízký orálnímu mikrobiomu a významně se liší od vaginálního mikrobiomu Aagaard, Sci Transl Med, 2014 Prince et al., AJOG, 2016

20 Prince et al., AJOG, 2016

21 Preeklampsie vývoj pohledem reprodukční imunologie Na počátku neadekvátní fetomaternální imunitní cross-talk 1.týden Abnormální (neadekvátní?) invaze trofoblastu 2.-3.týden Neadekvátní formace fetomaternální cirkulace - do 8.týdne Endotelová dysfunkce = dysbalance proangiogenních (pokles PlGF, PAPP- A) a antiangiogenních (nárůst sflt-1,seng) faktorů 10.týden Hyperentenze/preeklampsie/HELLP IUGR Abrupce placenty druhá polovina těhotenství

22 Relativní porucha matka vs. trofoblast - příklad Mateřský KIR AA haplotyp NK buněk vs. HLA-C2 prezentované trofoblastem inhibice funkce NK bb. neadekvátní remodelace spirálních artérií Preeklampsie IUGR Opakované potrácení

23 O osudu těhotenství je často rozhodnuto hodně brzy.

24 Můžeme vůbec ovlivnit chybně nastavený vývoj těhotenství? Vyloučit imunopatologii tj. faktory, které mohou ovlivnit fetomaternální imunitní cross talk = ambulance reprodukční imunologie - Získané poruchy imunity - antifosfolipidový syndrom - vyšší riziko preeklampsie, spontánního předčasného porodu/pprom, IUGR,IUFD, abrupce placenty, opakovaného potratu, - Vrozené poruchy imunity ( CVID, poruchy komplementu ) vyšší riziko předčasného porodu, opakovaného potrácení - Absence pozitivního nálezu nevylučují dosud nepopsaný problém či relativní poruchu fetomaternálního cross-talk Gundlapali, J Clin Immunol, 2015 Regal, Mol Immunol, 2015

25 Můžeme vůbec ovlivnit chybně nastavený vývoj těhotenství? Cílem současného výzkumu snaha o pojmenování molekulárního pozadí těhotenských patologií. Současnost : - Nespecifická opatření regulující imunitní odpověď matky na přítomnost těhotenství časná opatření - imunomodulace - Nespecifická opatření regulující důsledky neadekvátní tolerance těhotenství koagulace, funkce endotelu. Budoucnost? biologická léčba? genová terapie?...

26 Vrozené a získané poruchy imunity zavedená opatření Konkrétní léčba v rukou reprodukčního imunologa Intralipid imunosupresivní a imunomodulační účinky ( NK bb ), proangiogenní účinky opakované potrácení IVIG opakované potrácení Kortikoidy imunosuprese ( autoimunita) ASA antifosfolipidový syndrom, preeklampsie LMWH antifosfolipidový syndrom, opakované potrácení

27 Nízkomolekulární heparin - LMWH Imunomodulační účinky via T regulační lymfocyty myší model Podání LMWH zvyšuje počty T regulačních lymfocytů a expresi il-10 Luley, AJRI,2014 Protizánětlivý efekt via solubilní PRR - HMGB-1 LMWH se in vitro váže na HMGB-1 = inaktivace = produkce il-6 a TNF-alfa Zenerino, Placenta, 2013

28 Další možnosti imunomodulace? Progesteron Foláty Vitamín D

29 Progesteron Reguluje počet FoxP3 T regulačních lymfocytů, včetně VDR Imunomodulační působení via PIBF ( progesterone-induced blocking factor - PIBF) inhibuje uvolňování arachidonové kyseliny, aktivity NK bb, modifikuje hladiny cytokinů Progesteron podávaný vaginálně prokazatelně snižuje riziko předčasného porodu Szekeres-Bartho, Chem Immunol Allergy, 2005 Lee, J Immunol, 2011 Thangamani, J Immunol, 2015 Romero, Ultrasound Obstet Gynecol, 2016

30 Progesteron a modulace mikrobiálního osídlení porodních cest

31 Vitamín D Reguluje počty T regulačních lymfocytů - podpora imunotolerance? (nukleární VDR T regulačních lymfocytů, progesteron upreguluje expresi VDR ) Čím nižší hladiny vitamínu D v první polovině gravidity, tím vyšší riziko předčasného porodu a preeklampsie Dávka??? j. Gernand, BJOG,2016

32 Foláty Receptor pro foláty FR1-FR4 T regulačních lymfocytů podpora imunotolerance? Diskutabilní téma - snižuje riziko podávání folátů (listové kyseliny + aktivního metabolitu metafolinu) předčasného porodu, preeklampsie? Vyšší biologická dostupnost aktivního metabolitu metafolinu vs. listové kyseliny (+vysoké procento lidí porucha metabolismu listové kyseliny MTHFR) Dílčí data z observačních studií některé práce ANO Wang, BMC Pregnancy Childbirth, 2016 Zheng, Br J Nutr, 2016 Martinussen, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2015 Data z Cochranovy databáze zatím NE

33 Imunomodulace patologického vývoje těhotenství? Řada postupů off label výsledky randomizovaných studií za x-let translational research Anamnéza opakovaného potrácení, časné formy preeklampsie a předčasného porodu, nevysvětlitelného fetálního úmrtí = imunomodulace progesteron + LMWH + vitamín D od počátku gravidity do jejího konce

34 Co dále? Pokračuje výzkum pozadí patologických stavů těhotenství = reprodukční imunologie Lepší pojmenování = snažší ovlivnění Mikrobiom placenty přesná úloha mikrobiot v děloze?.individuální interakce mikrobiota vs. mateřská imunita u každého jedince?

35 Poděkování Prim.MUDr.Karin Malíčková Prof.MUDr.Tomáš Zima, DrSc. Ambulance klinické a reprodukční imunologie