Přehled odborných studií vyhledávajících lékové interakce a rizikové kombinace léků v preskripci lékařů

Transkript

1 Přehled odborných studií vyhledávajících lékové interakce a rizikové kombinace léků v preskripci lékařů MUDr. Michal Prokeš, INFOPHARM a.s. pro časopis Revizní a posudkové lékařství Souhrn: Lékové interakce jsou jedním z hlavních rizik farmakoterapie ve všech vyspělých státech světa. V tomto článku je podán přehled studií sledujících výskyt lékových interakcí a rizikových kombinací léků v preskripci lékařů. Ve studii ve Velké Británii bylo zjištěno, že nežádoucí účinky léků jsou příčinou zhruba 6,5 % hospitalizací, z čehož 16,6 % zapříčinily lékové interakce. Ještě vyšší četnost lékových interakcí byla zaznamenána na JIP v jedné nemocnici v New Yorku. Dále je podán přehled z devíti prací, které popisují sběr dat a jejich vyhodnocení při sledování rizikové preskripce v ambulantní lékařské praxi, popřípadě i metody ovlivnění preskripce lékařů za účelem zvýšení bezpečnosti léčby ve Francii, USA, Velké Británii, Kanadě, ČR, Španělsku a Israeli. V diskusi k jednotlivým sdělením je navrženo, jak by bylo možno výsledky sledování rizikové preskripce použít ke zvýšení bezpečnosti farmakoterapie pacientů v ČR. Summary: Drug interactions are one of the main risks of pharmacotherapy in all advanced countries of the world. In this article a review of studies identifying the incidence of drug interactions and other risk combination of drugs is presented. In study in Great Britain 16,6 % of hospital admissions was caused by avdverse drug reactions, of which 16,6 % was caused by drug interactions. Even higher rate of drug interactions was detected in patients admitted to intensive care unit in one of the New York hospitals. Further review of nine studies is presented, where data collections and data evaluation with aim to identify potential drug-drug interactions is described in France, USA, Great Britain, Canada, Czech Republic, Spain and Israel. In some of these studies the support of rational pharmacotherapy is described. In the discussion to these findings some methods are proposed to increase safety of pharmacotherapy in Czech Republic. Klíčová slova: Lékové interakce, bezpečnost farmakoterapie, identifikace rizikové preskripce, databáze předepsaných léků Úvod Tato práce podává přehled primárních studií, které se zabývají zjišťováním výskytu rizikových kombinací léků i klinicky významných lékových interakcí, které měly za následek hospitalizaci. Jednotlivé studie upozorňují na důležité lékové interakce jak ve smyslu závažnosti, tak i ve smyslu častého výskytu v ambulantní preskripci. Toto jsou důležité informace pro lékaře i lékárníky, kteří se snaží zvýšit bezpečnost užívání léků, a pochopitelně i pro školitele v pre- i postgraduální výuce lékařů i lékárníků, kteří svá sdělení chtějí přiblížit reálné klinické praxi. Uvedené studie jsou důležité z metodologického hlediska pro ty, kteří v ČR budou zjišťovat frekvenci potenciálních lékových interakcí v databázích zdravotních pojišťoven nebo jiných institucí a vhodným způsobem lékaře o rizikové preskripci informovat. Takové studie budou prospěšné pro zvyšování bezpečnosti užívání léků u našich pacientů, neboť předepisující lékaři se zajímají v prvé řadě o to, jaká rizika jsou zjištěna právě v jejich konkrétním regionu a nejlépe i v jeho konkrétní preskripci. V neposlední řadě pak tento přehled studií může připomenout managementu nemocnic, že i v jejich zařízení se mohou vyskytovat lékové problémy. Některé naše nemocnice zavádějí systém, který bude identifikovat případné lékové interakce při přijetí pacienta k hospitalizaci i v průběhu hospitalizace a který by napomáhal 1

2 lékařům píšícím propouštěcí zprávy, aby potenciálně nevhodné kombinace nevědomky nedoporučovali k dalšímu podávání v ambulantní péči. Zkratky v textu: ASA kyselina acetylsalicylová BNF British National Formulary DM diabetes mellitus EBM evidence-based-medicine (medicína založená na důkazech) GIT gastrointestinální trakt KV - kardiovaskulární LI léková interakce NSA nesteroidní antiflogistika NÚ - nežádoucí účinek (zejména léků) PL praktický lékař PLI potenciální léková interakce Terminologická poznámka: Pod pojmem léková interakce v textu rozumíme klinickou příhodu, která byla způsobena současným podáním dvou či více léků, nebo situaci, kdy jeden lék v konkrétním případě prokazatelně změnil farmakokinetické a/nebo farmakodynamické vlastnosti léku druhého. Potenciální léková interakce znamená podání dvou či více léků jednomu pacientovi, přičemž o těchto kombinacích léků je známo, že mohou způsobit lékovou interakci. V tomto případě nebylo sledováno, zda došlo ke klinickým projevům interakce nebo ke změnám farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastností léčiv. 2

3 Jak častý je výskyt klinicky prokázaných lékových interakcí? Nežádoucí účinky léků včetně lékových interakcí a jejich dopad na zdraví pacientů jsou diskutovány odbornou veřejností již řadu let, v ČR již od let sedmdesátých, kdy na toto téma vyšla monografie prof. Květiny. Zpočátku byla frekvence i závažnost nežádoucích účinků léků podceňována, neboť ve statistikách figurují pod hlavičkami onemocnění jednotlivých orgánových systémů, poté došlo k jejich určitému přecenění. Lazarou v roce 1998 zveřejnil metaanalýzu 1, ze které vyplývalo, že v roce 1994 bylo v USA 2,2 milionu pacientů hospitalizováno pro závažnou lékovou příhodu a že z nich 106 tisíc zemřelo. Tímto by se léky staly šestou nejčastější příčinou smrti. Tato studie však byla kritizována pro užívání nesprávných metodických postupů (Kvasz et al, ), které vedly k nadhodnocení výsledků. Na druhé straně autoři studií opírajících se o oficiální statistiky vykazování nemocí upozorňují na zkreslení způsobené podhlášeností jednotlivých příhod. Trendy v počtu hospitalizací pro nežádoucí účinky léků v Anglii (Patel et al, 2007) získané z oficiálních statistik ukazuje graf č. 1. Bohužel neexistuje žádná statistika nežádoucích účinků léků v ČR (ať pacientů hospitalizovaných pro NÚ, nebo úmrtí, nebo jiná), i když SÚKL sbírá příslušná hlášení. Počty hospitalizací pro nežádoucí účinky léků v Anglii počty hospitalizací v jednotlivých letech Nežádoucí účinky léků jako důvod k hospitalizaci Pirmohamed 2004: Pacienti přijatí k hospitalizaci pro nežádoucí účinky léků v Merseyside Lepším zdrojem údajů než výčet pasivních hlášení jsou prospektivní studie prováděné v jednotlivých nemocnicích. Velmi kvalitní a tedy často citovanou prací je prospektivní analýza pacientů starších 16 let přijatých v průběhu 6 měsíců k hospitalizaci ve dvou 1 Lazarou J et al: Incidence of Averse drug Reactions in Hospitalized Patients. A meta-analysis of Prospective Studies. JAMA 1998; 279: Kvasz M et al: Averse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A Cirtique of a meta-analysis. MedGenMed 2000; 2 (2): E3 3

4 nemocnicích v Merseyside 3 (Velká Británie). Sledování příčin hospitalizací v těchto nemocnicích, které mají přirozenou spádovou oblast 630 tisíc obyvatel, proběhlo od počátku listopadu 2001 do konce března Nežádoucí účinek léků byl příčinou hospitalizace u 1225 pacientů (6,5 %), přičemž u 80 % byl NÚ základní příčinou hospitalizace a u 20 % k hospitalizaci přispěl. U 72 % případů bylo možno výskytu NÚ předejít. Lékové interakce byly příčinou 16,6 % (15 % 19 %) všech NÚ. Souhrnnou informaci poskytuje tabulka č. 1., detailní informace pak tabulka č. 2. I když zde nejsou odděleny případy lékových interakcí, z údajů uvedených ve studii vyplývá, že z 28 úmrtí byla nejméně polovina zapříčiněna spolupůsobením dvou či více léků. Autoři odhadují, že 72 % ze všech 1225 příhod bylo možno předejít. Tabulka č. 1 Výsledky léčby pacientů přijatých s nežádoucími účinky léků ve dvou nemocnicích v Merseyside (Pirmohamed et al, 2004) nemocnice A nemocnice B počet přeživších pacientů (%) 555 (98,4) 642 (97,1) počet zemřelých pacientů (%) 9 (1,6) 19 (2,9) počet lůžkodnů za 6 měsíců 7 659, ,00 procento z lůžkového fondu 3,5% 4,4% Graf č. 2 Určení kauzality důvodů k hospitalizaci pro nežádoucí účinky léků ve dvou nemocnicích v Merseyside (VB) dle škály Naranjo 2% 29% možná pravděpodobná jistá 69% Tabulka č. 2 Jednotlivé léky a jejich nežádoucí účinky u pacientů hospitalizovaných pro nežádoucí účinky léků ve dvou nemocnicích v Merseyside (Pirmohamed et al, 2004) skupiny léků/léky počet případů absolutní procento NSA ,6 diuretika ,3 warfarin ,5 jednotlivé léky aspirin (218), diklofenak (52), ibuprofen (34), rofekoxib (33), celekoxib (8), ketoprofen (6), naproxen (5) furosemid (128), bendroflumethiazid (103), bumetanid (43), spironolakton (37), amilorid (19), metolazon (11), indapamid (6) nežádoucí účinky krvácení z GIT, peptický vřed, cévní mozková příhoda způsobená krvácením, poškození ledvin, astmatický záchvat, vyrážka poškození ledvin, hypotenze, elektrolytová dysbalance, dna - krvácení z GIT, hematurie, excesivní INR, hematom 3 Pirmohamed M et al: Averse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of patients. BMJ 2004; 326: 15-19, 4

5 ACE-I a AT1 inhibitory 94 7,7 antidepresiva 87 7,1 betablokátory 83 6,8 opioidy 73 6,0 digoxin 36 2,9 ramipril (28), enalapril (25), kaptopril (12), lisinopril (9), irbesartan (6), losartan (5), perindopril (4) fluoxetin (17), paroxetin (14), amitriptylin (13), citalopram (9), lithium (8), venlafaxin (8), dosulepin (7) atenolol (69), propranolol (6), sotalol (3), bisoprolol (2), metoprolol (2), karvedilol (1) morfin (20), dihydrokodein (20), kokodamol (8), tramadol (8), kodydramol (6), fentanyl (5) poškození ledvin, hypotenze, elektrolytová dysbalance, angioedém zmatenost, hypotenze, zácpa, krvácení z GIT bradykardie, A-V blok, hypotenze, astmatický záchvat zácpa, zvracení, zmatenost, retence moči - projevy toxicity digoxinu spojené s vysokými hladinami v plasmě - gastritis, krvácení z GIT, prednisolon 31 2,5 hyperglykémie, fraktura z osteoporózy klopidogrel 29 2,4 - krvácení z GIT Rivkin 2007: Pacienti přijati na JIP pro nežádoucí účinky léků v New Yorku Ve fakultní nemocnici poskytující terciární péči v New Yorku byla provedena prospektivní studie (Rivkin et al, ), během které byly po 19 týdnů sledovány případy přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) z důvodů nežádoucích účinků léků. Bylo zjištěno 21 takových případů, což činí 7,5 % z celkem 281 přijatých pacientů. Z uvedených 21 případů byly shledány 3 (14 %) středně závažné, 14 (67 %) závažné a 4 (19 %) fatální nežádoucí účinky léků. Celkem u 18 (86 %) ze zachycených případů bylo shledáno, že nežádoucím účinkům léků bylo možno předejít. Lékové interakce zapříčinily 12 (57 %) ze všech případů, přičemž všem bylo možno předejít. Krvácení z GIT bylo nejčastějším nežádoucím účinkem, vyskytlo se u 33 % případů, a to zejména jako léková interakce NSA, kyseliny acetlysalicylové nebo klopidogrelu. 21 pacientů přijatých na JIP na tomto oddělení strávilo celkem 119 dní a dalších 114 dní na běžném lůžkovém oddělení nemocnice. Na základě podobných studií jsou ve vyspělých státech přijímána opatření ke zvýšení bezpečnosti farmakoterapie. V nemocnicích jsou tato opatření součástí celého systému zvyšování kvality zdravotní péče, v ambulantní sféře, která je více roztříštěná na více subjektů, je řešení nalézáno v aplikaci podpory racionální farmakoterapie: Školení lékařů i lékárníků, zlepšování jejich vzájemné komunikace a komunikace s pacientem, poskytování zpětné vazby lékařům a aplikace softwaru, který identifikuje jednotlivé PLI a zároveň nabídne detailní informaci o lékovém problému. Řada evropských států přijala legislativní opatření podporující tuto činnost a podporuje ji i finančně, v USA byl v roce 1990 přijat zákon Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA 90) který dává jednotlivým státům USA mandát, aby prováděly rozbory kvality péče včetně identifikace PLI pro pacienty v systému Medicaid (Peng, 2003). Pokud chceme snížit počet nebezpečných příhod způsobených lékovou interakcí, je třeba se blíže seznámit s problematikou PLI, neboť lékových interakcí je popsáno značné množství, avšak řada z nich nemá pro klinickou praxi žádný význam. V další části se pak seznámíme s výsledky jednotlivých studií sledujících četnost určitých PLI. 4 Rivkin A: Admissions to medical intensive care unit related do averse drug reactions. Am J Health Syst Pharm 2007; 64:

6 Rozdílná závažnost a dokumentace jednotlivých lékových interakcí Lékové interakce jsou z hlediska účelného managementu informací určitou výzvou, neboť jejich množství je obrovské. Špičkové, světově renomované databáze lékových interakcí, jako je Stockley s, Hansten a Horn, obsahují tisíc údajů o lékových interakcích, česká databáze INFOPHARM se k těmto číslům blíží. Není možné všechny údaje o lékových interakcích držet v paměti, nýbrž je vhodné vytřídit ty informace, které potřebujeme v každodenní praxi, a ty ostatní mít přístupné pro případ, že je budeme v konkrétním čase potřebovat. Řada PLI nemá žádný klinický význam a tedy není třeba se jimi zabývat. Některé publikace upozorňují i na lékové interakce, které nebyly prokázány u lidí nebo na jejichž existenci se nepřímo usuzuje prostřednictvím analogií léků téže skupiny. To může být zavádějící, neboť léky jsou klasicky tříděny do skupin podle svého hlavního klinického účinku (např. statiny, makrolidová antibiotika), přičemž metabolické cesty jejich eliminace z organismu mohou být odlišné a odlišné bývá i působení ve smyslu indukce či inhibice jednotlivých izoenzymů cytochromu P450, které se na metabolizmu řady léků podílí. Účelné třídění lékových interakcí, které je ve světě široce užíváno, zavedla švédská organizace sestavující seznam léků FASS. PLI jsou tříděny podle závažnosti lékové interakce (viz tabulka č. 3) a podle toho, jak je interakce dokumentována (viz tabulka č. 4). Agentura INFOPHARM užívá poněkud podrobnější třídění, které vychází z toho, do jaké míry jsou farmakokinetické vlastnosti léku změněny (jde-li o farmakokinetickou PLI) a zda je terapeutická šíře léků úzká či široká. Tabulka č. 3: Klasifikace závažnosti potenciálních lékových interakcí dle FASS a INFOPHARM 5 A B C D Klinická závažnost potenciální lékové interakce dle FASS pravděpodobně klinicky nevýznamná klinická významnost nebyla stanovena klinicky závažná, PLI může modifikovat účinek léků; nežádoucím jevům lze předejít úpravou dávek léků klinicky závažná, je obtížné nebo nemožné předejít nežádoucím jevům úpravou dávek, proto je vhodné tuto kombinaci léků nepodávat Celkové hodnocení potenciální lékové interakce dle INFOPHARM 0 k lékové interakci nedochází (2830 PLI) změny velmi malého rozsahu, klinicky nevýznamné (1434 PLI) změny malého rozsahu, zpravidla klinicky nevýznamné, v některých případech nutno upravit čas podávání (2154 PLI) změny středního rozsahu, u menší části pacientů je vhodné změnit dávkování, respektive sledovat stav pacienta a/nebo určité laboratorní parametry (3946 PLI) změny velkého rozsahu, u většiny pacientů je vhodné změnit dávkování, respektive sledovat stav pacienta a/nebo určité laboratorní parametry (3134 PLI) velmi závažné změny, je třeba individuálně zvážit přínos/riziko, zpravidla výhodnější je lék nepodávat (892 PLI) velmi závažné změny, výrobce považuje kombinaci za kontraindikovanou (2906 PLI) 5 Vademekum lékových interakcí INFOPHARM ( aktualizace z ledna V závorkách jsou uvedeny počty lékových interakcí zapsaných v počítačovém programu, nikoli četnost nalezená u pacientů. 6

7 Tabulka č. 4: Klasifikace důkazů o existenci potenciálních lékových interakcí dle FASS a INFOPHARM Hodnocení důkazu dle FASS 1 nekompletní kasuistiky, in vitro studie, nebo je existence PLI předpokládána na základě analogií z interakce podobných léků Hodnocení dokumentace dle INFOPHARM 1 neprůkazná - nekompletní kasuistiky, studie, kde výsledky značně rozdílné (nikdy pouze analogie, nikdy pouze in vitro) 2 informace výrobce, kde nezávislé informace nebyly publikovány 2 dobře dokumentované kasuistiky 3 dobře dokumentované kasuistiky 3 založeno na studiích se zdravými dobrovolníky nebo na pilotních studiích u pacientů 4 založeno na kontrolovaných studiích u pacientů s příslušným onemocněním 4 dobrá - malé studie na zdravých dobrovolnících nebo pacientech do 5 probandů včetně 5 velmi dobrá - jedna či více studií s více než 5 zdravými dobrovolníky nebo pacienty Zjišťování četnosti potenciálních lékových interakcí v populaci Guédon-Moreau 2004: Jaké kontraindikované PLI jsou předepisovány nejčastěji? Guédon-Moreau se spolupracovníky 6 (2004) provedli průzkum nad databází tří největších francouzských zdravotních pojišťoven 7 u cca u 4 milionů občanů departmentů Nord a Pas de Calais za účelem zjištění výskytu kontraindikovaných PLI. Bylo identifikováno pacientů, u kterých byl ve sledovaném období 1. ledna až 31. března 1999 nalezen předpis alespoň jednoho léku, celkem bylo předepsáno léků. Seznam kontraindikovaných PLI byl převzat ze softwarové publikace VIDAL. Kriteriem současné medikace dvěma léky byl předpis obou přípravků v týž den. Nalezené PLI byly rozděleny mezi kontraindikované absolutně a kontraindikované relativně. Kontraindikované PLI byly zjištěny u pacientů (0,15 %), respektive u receptů (0,28 %). Z celkového počtu kontraindikovaných PLI bylo absolutních kontraindikací 26 % a relativních kontraindikací 74 %. Z absolutně kontraindikovaných PLI se u poloviny jednalo o riziko prodloužení intervalu QT a tedy smrtící arytmie (54 %), další třetinu tvořila PLI mezi dopaminergními agonisty (antiparkinsonika) a antagonisty dopaminu (antipsychotika). Detaily jsou uvedeny v tabulce č Guédon-Moreau L et al: Absolute contraindications in relation to potential drug interactions in outpatient prescriptions; analysis of the first five milion prescriptions in Eur J Clin Pharmacol 2004; 95: Régime Général, Mutualité Sociale Agricole a Régime d Assurance Maládie des Professions Indépendantes 7

8 Tabulka č. 5 Nejčastěji zjištěné absolutně kontraindikované PLI (Guédon-Moreau 2004 Francie) lék A lék B riziko receptů pacientů dopaminergní antiparkinsonika antipsychotikaantagonisté dopaminu ergotové alkaloidy triptany koronární vazokonstrikce Cisaprid makrolidy arytmie torsade de pointes vzájemné rušení účinku Floctafenin betablokátory anafylaktický šok ergotové alkaloidy makrolidy ergotismus disopyramid, chinidin sotalol komorové arytmie dopaminergní antiparkinsonika antiemetika-antagonisté dopaminu vzájemné rušení účinku Amiodaron sotalol komorové arytmie opioidy agonisté opioidy - parciální rušení analgetického agonisté-antagonisté účinku Cisaprid imidazolová antimykotika arytmie torsade de pointes Curtis 2003: Četnost PLI prodlužujících QT interval Curtis se spolupracovníky (2003) 8 zjišťovali četnost PLI u léků, které prodlužují interval QT a tedy zvyšují riziko smrtelné srdeční arytmie, přičemž toto riziko významně stoupá v případě, že jsou podány současně. Bylo vybráno 50 léčivých látek, o nichž bylo v odborné literatuře nebo FDA zjištěno, že prodlužují interval QT. Kromě těchto látek bylo vybráno i 26 dalších léčivých látek, o nichž je známo, že snižují clearance uvedených 50 látek prodlužujících interval QT, což může významně zvyšovat jejich plazmatické koncentrace. Příslušné PLI byly sledovány nad databází uhrazených receptů platebny AdvancePCS, která je jedním z největších pharmaceutical benefit managerů v USA 9. Celkem byly shromážděny údaje o klientech ze všech států USA ve věku let ( průměr 47,7±16,3 let), z toho 60 % byly ženy. Hodnocené období byl rok Kritérium pro současné podávání bylo překrytí doby užívání obou léků alespoň o 7 dní. U klientů byla identifikována preskripce alespoň jednoho léku prodlužujícího interval QT, z nichž u pacientů bylo nalezeno současné podávání dvou interagujících léků po dobu alespoň 7 dnů (tedy 2,1% ze všech pacientů, respektive 9,4 % z pacientů užívajících alespoň jeden lék). Nejčastěji zjištěné PLI jsou uvedeny v tabulkách č. 6 a 7. 8 Curtis LH et al: Prescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort of About 5 Million Outpatients. Am J Med 2003; 114: tyto organizace fungují jako zúčtovací středisko mezi lékárnami a jednotlivými zdravotními pojišťovnami nebo HMO v USA 8

9 Tabulka č. 6 Počty pacientů s PLI léků prodlužujících QT interval (Curtis 2003 USA) erythromycin levofloxacin fluoxetin amitriptylin klarithromycin erythromycin levofloxacin fluoxetin 5330 Tabulka č. 7 Procenta pacientů s překrývajícími se terapiemi léků prodlužujících QT interval (Curtis 2003 USA)* erythromycin levofloxacin fluoxetin amitriptylin klarithromycin 0,6 0,8 4,5 2,6 erythromycin 0,3 2,5 1,8 levofloxacin 3,0 2,2 fluoxetin 5,2 * procento z pacientů, kteří užívali alespoň 1 lék prodlužující QT interval Nedostatkem této práce je, že mezi i PLI vybranými ke sledování existují značné rozdíly ve smyslu klinické závažnosti i míry důkazů. Z nejčastěji zjištěných PLI publikace Stockley s (2007) neuvádí interakci pro kombinaci levofloxacin-fluoxetin, na internetu je přístupna informace pouze o jediné kasuistice, kde fluoxetin k lékové interakci zřejmě pouze přispěl 10. Na druhou stranu nejčastěji zjištěná PLI amitriptylin-fluoxetin je dobře prokázaná velmi závažná PLI. Nejen že může dojít ke smrtelné arytmii, ale plasmatické koncentrace amitriptylinu mohou stoupnout dvoj- i vícenásobně a způsobit otravu pacienta. Tepper 2003: PLI triptanů Tepper se spolupracovníky (2003) 11 nad databází klientů platebny Merck-Medco Managed Care 12 (podobná organizace jako ve studii Curtis et al, 2003) zjišťovali četnost PLI u triptanů, které jsou užívány k léčbě migrény. Seznam PLI byl sestaven na základě SPC jednotlivých přípravků. Vyhodnocena byla data od 65 milionů klientů, tedy 23 % celé populace USA, za období jednoho roku od do Za současné podávání obou léků byl považován případ, kdy interagující lék byl předepsán v období mezi dvěma předpisy některého z triptanů. Bylo vybráno 1,267 milionu receptů předepsaných pacientům, kteří ve sledovaném období obdrželi alespoň 2 recepty na jeden z triptanů. Průměrný věk pacientů byl 43 ± 11,6 let, 82 % byly ženy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 8. Tabulka č. 8 Četnost interakcí triptanů (Tepper 2003 USA) současně podávané léky interagující s triptany podíl pacientů s uvedenou PLI ze všech pacientů léčených triptany inhibitory MAO 0,01-0,02 % SSRI 20,90% inhibitory CYP3A4 kontraindikované 6,00% jiné silné inhibitory CYP3A4 18,00% 10 Fluoxetin zvýšil plazmatické koncentrace imipraminu, který pacient též užíval. Imipramin pak spolu s levofloxacinem prodloužily QT interval z 403 na 509 milisekund. Zdroj: Nykamp DL et al: Ann PHarmacother 2005; 39: Tepper S et al: Coprescription of Triptans With Potentially Interacting medications: A Cohort Study Involving Patients 12 Zprostředkovává platby za recepty od zdravotních pojišťoven lékárnám 9

10 Z tabulky je zřejmé, že současná preskripce inhibitorů MAO s triptany je velmi vzácná, avšak PLI mezi triptany a SSSR je přítomna u 20 % pacientů. Současné podávání těchto léků s sebou nese riziko zvýšeného počtu nežádoucích účinků sumatriptanu (slabost, hyperrefelxie, inkoordinace pohybů). Současnou preskripci triptanů s inhibitory CYP3A4 nelze paušálně považovat za PLI, neboť prokazatelné ovlivnění dochází pouze u eletriptanu, jehož výrobce skutečně považuje podání inhibitorů CYP3A4 (azolová ATB, erythromycin, klarithromycin a další) za kontraindikované i v ČR. Prokeš 2005: Vyhledávání PLI ve vzorku české populace Prokeš se spolupracovníky (2005) ve spolupráci se Zaměstnaneckou pojišťovnou Škoda (ZPŠ) sledovali výskyt PLI u klientů této zdravotní pojišťovny v období až Sledování bylo vyhodnocováno po jednotlivých pololetích. Celkem bylo vyhodnoceno cca receptů, přičemž 72 % klientům byl předepsán alespoň 1 recept. Současná preskripce obou léků byla definována tak, že doba podávání obou léků se překrývala, přičemž výpočet doby podávání vycházel z počtu předepsaných balení léku a počtu DDD v jednom balení. Bylo zjištěno, že zhruba každý 15. recept s sebou nesl jednu PLI, avšak většinou se jednalo o klinicky nezávažné nebo málo závažné interakce. Výskyt velmi závažných PLI byl 0,08% (vztaženo na celkový počet receptů) u 0,25 % pojištěnců. Tabulka č. 9 ukazuje deset nejčastějších velmi závažných PLI zjištěných u pojištěnců ZPŠ, přičemž některé z kombinací byly kontraindikované. Tabulka č. 9 Deset nejčastějších velmi závažných PLI zjištěných u pojištěnců ZPŠ (Prokeš et al, 2005) během sledovaného období tří let (Prokeš 2005 ČR) Léčivo 1 Léčivo 2 Počet Riziko diltiazem simvastatin 1170 výrazné zvýšení plazmat. koncentrací simvastatinu simvastatin klarithromycin 440 výrazné zvýšení plazmat. koncentrací simvastatinu diltiazem atorvastatin 227 riziko rhabdomyolýzy azathioprin alopurinol 194 zvýšení myelotoxicity azathioprinu warfarin klarithromycin 174 výrazné zvýšení krvácivosti amitriptylin fluoxetin 156 výrazné zvýšení plazmat. koncentrací amitriptylinu selegilin fluoxetin 118 možnost vzniku serotoninového syndromu thioridazin fluoxetin 77 riziko prodloužení QT a vzniku závažné arytmie cisaprid amitriptylin 62 riziko prodloužení QT a vzniku závažné arytmie cisaprid klarithromycin 60 riziko prodloužení QT a vzniku závažné arytmie V dalším sledování (dosud nepublikovaná data) bylo zjištěno, že počet velmi závažných PLI u klientů ZPŠ narůstá (viz graf č. 3). 10

11 Graf č. 3 Výskyt preskripce interagujících léků u pojištěnců ZPŠ Prokeš, ČR Výskyt závažných Li Výskyt velmi závažných Li a Ki závažná kontraindikace velmi závažná Peng 2003: Užití dalších filtrů pro identifikaci PLI v databázi a zhodnocení klinickým farmaceutem zkvalitní informace poskytované předepisujícím lékařům Peng se spolupracovníky (2003) 13 v USA během období zjišťovali incidenci PLI nad databází (48 % M) klientů zdravotních pojišťoven, které mají smlouvu s určitou pharmacy benefits management company o zprostředkování platby za recepty. Panel expertů sestavil seznam 51 PLI, které byly považovány z klinického hlediska za nejdůležitější. Účelem studie nebylo jen zjistit incidenci PLI, ale i prověřit validitu zachycených případů PLI klinickým farmaceutem a informovat jednotlivé lékaře o předpisu konkrétních lékových interakcí v jejich klinické praxi. Na studii se podíleli pracovníci lékařské fakulty v Pittsburgu, lékařští specialisté dalších zdravotnických zařízení a pracovníci příslušné pharmacy benefits management company. Za současné podávání dvou léků byl považován fakt, že se doby podávání překrývají. Pracovní postup je znázorněn v tabulce č. 10. Zajímavé je, u jakých typů PLI byla relevance potvrzována klinickým farmaceutem často a u jakých pouze zřídkakdy (tabulka č. 11). 13 Peng CC et al: Retrospective Drug Utilisation Review: Incidence of Clinically Relevant Potential Drug-Drug Interactions in a Large Ambulatory Population. J Managed Care Pharm 2003; 9:

12 Tabulka č. 10. Pracovní postup při identifikaci relevantních PLI (Peng 2003, USA) fáze popis výsledný počet PLI I. z databáze receptů bylo zjištěno, zda byly určitému pacientovi předepsány oba léky tak, že doba léčby se překrývala II. III. IV. pomocí dalších filtrů specifických pro každou z 51 PLI byly vyřazeny případy, kdy klinický význam interakce není pravděpodobný všechny případy, které filtry nebyly vyřazeny, byly zkontrolovány klinickým farmaceutem, který ručně vyřadil další málo relevantní případy o zbylých, relevantních PLI byli informováni příslušní lékaři N.A. Tabulka č. 11 podává přehled o šesti kategoriích PLI a klinické relevance, která byla v jednotlivých případech stanovována klinickým farmaceutem (Peng 2003, USA) číslo skupiny skupina lékových interakcí příklad procento označené farmaceutem jako relevantní* IV. kombinaci je možno podat, je však třeba upravit dávky léků a/nebo sledovat určité parametry (kalium v plazmě, INR, atd.) V. kombinaci je možno podat, je však nutno průběžně monitorovat klinické účinky léků VI. kombinaci je možno podat, při nasazení a poté při vysazení je třeba monitorovat účinek léku I. kontraindikace stanovená výrobcem sildenafil-nitráty 65% II. užitek je většinou nižší než riziko, v statiny-fibráty 21% individuálních případech však může být podání kombinace pro pacienta přínosné III. riziko neplatí pro všechny léky dané skupiny stejně, lze převést na méně rizikové léky statinymakrolidy 50% digoxinthiazidová či kličková diuretika verapamilbetablokátory warfarinhormony štítné žlázy *z PLI, které identifikovaly automatické kontroly jako relevantní Výsledky: Celkem klientům, z nichž 70 % užívalo alespoň jeden lék, bylo předepsáno přes 30 milionů receptů. Z vybraného seznamu 51 PLI bylo v prvém kroku identifikováno případů PLI. V druhém kroku byly použity filtry, které byly nadefinovány odborníky pro každou z 51 PLI. Klinickým farmaceutům pak bylo předloženo případů PLI, tedy 27 % z těch, které prošly prvým krokem. Kliničtí farmaceuti případů označili za potenciálně relevantní, tedy 6 % z PLI, které prošly prvým krokem. Incidence takových případů byla 6,3 u 1000 pacientů za rok, respektive 0,4 na 1000 receptů (tedy 0,04 %). Všem předepisujícím lékařům, u nichž 10% 21% 9% 12

13 farmaceut označil alespoň jednu PLI za potenciálně relevantní, byl odeslán dopis s upozorněním. Tabulka č. 12 ukazuje, které nejčastěji relevantní PLI byly zjištěny. Z textu sdělení je zřejmé, že výše popsaná vyhodnocování byla prováděna i v minulosti včetně rozesílání dopisů lékařům. Škoda, že nebyla zkoumána reakce lékařů na takové dopisy. Tabulka č. 12 Deset nejčastěji zjištěných potenciálních lékových interakcí (Peng et al, 2003, USA) potenciální léková interakce incidence na milion receptů procento označené farmaceutem jako relevantní* vybrané makrolidy - vybrané statiny 147,6 56 warfarin - hormony štítné žlázy 36,3 9 digoxin - kličková diuretika 28,3 8 sumatriptan - SSRI 23,0 23 statiny - gemfibrozil 20,8 32 warfarin - amiodaron 20,0 10 warfarin - sulfonamidy 18,1 32 kalium šetřící diuretika - kalium 17,7 12 verapamil - betablokátory 13,7 19 digoxin - amiodaron 11,1 8 *z PLI, které identifikovaly automatické kontroly jako relevantní Další studie provedená Solbergem (2004) se spolupracovníky potvrdila využitelnost databází pro vyhledávání PLI, ve které ale nebyl klinický farmaceut využit 14. Přínosem této studie je zjištění, že mezi jednotlivými lékaři existují značné rozdíly v předepisování PLI a že podíl PLI na preskripci je pro jednotlivé pracovní týmy lékařů pozoruhodně stálý. Chen 2005: Proč lékaři předepisují PLI? Chen se spolupracovníky 15 (2005) na universitě v Nottinghamu (Velká Británie) sledovali výskyt PLI na vzorku 1125 vybraných pacientů u praktických lékařů působících v příměstské části Nottinghamu. Sledován byl výskyt PLI uvedených na zvláštním seznamu 210 velmi závažných interakcí předepsaných během jednoho roku ( ). Jako zdroj informací pro vytvoření seznamu velmi závažných PLI sloužily publikace Stockley s a Hansten-Horn. Jako PLI byly hodnoceny údaje o vzájemném překrývání jednotlivých období, kdy byly interagující léky podávány. Období bylo vypočteno z údajů o předepsaném počtu balení, DDD v balení a dávkování léku. Výsledky byly přepočteny na 1000 pacientů, kterým byly ve sledovaném období předepsány alespoň 2 různé léky. Bylo zjištěno, že na 1000 paciento-roků se vyskytuje 1,9 případů (95 % CI: 1,5 2,3), kdy byla předepsána kontraindikovaná kombinace léků. Nejčastěji byly zaznamenány interakce prodlužující interval QT (amiodaron, cisaprid, terfenadin), což může způsobit smrtící arytmii typu torsade de pointes, a interakce, kdy dochází ke snížení účinku léků (zejména betahistin antihistaminika a betahistin-cinarizin). Byly zaznamenány i případy, kdy podání léku bylo kontraindikované vzhledem k onemocnění, kterým pacient trpěl. Zde byly užity léky jako markery takového onemocnění: Hormony štítné žlázy jako marker pro thyreopatie, bronchodilatancia jako marker pro astma bronchiale, nitráty jako marker manifestní ICHS. 14 Solberg LI et al: Measuring Patient Safety in Ambulatory Care: Potential for Identifying Medical Group Drug-Drug interaction Rates Using Claims Data. Am J Managed Care 2004; 10: Chen YF, Avery AJ, Neil KE, Johnson C, Dewey ME, Stockley IH. Drug Saf. 2005;28(1):

14 U sledovaných pacientů bylo takto zjištěno podávání amiodaronu u thyreopatií, betablokátoru u astma bronchiale a sumatriptanu (vazokonstrikční lék) u ICHS. Nalezená zjištění byla individuálně vyšetřována se závěry, které jsou popsány v tabulce č. 13. Z údajů vyplývá, že nebezpečné nebo neúčinné kombinace léků byly předepsány zejména z důvodů neznalosti léku lékařem (včetně automatického předepisování léku, který byl dříve doporučen jiným lékařem), neznalostí pacienta a nedostatečnou komunikací mezi lékaři. Tabulka č. 13 Příčiny předpisu potenciálně nebezpečné nebo kontraindikované kombinace léků (Chen 2005, Velká Británie) Subjektivní příčiny Počet procento příčina jistě pravděpodobně celkem celkem lékař neznal rizika léku % lékař předepisoval na doporučení nemocnice % neznalost pacienta % bylo nezbytné oba léky předepsat % pacient poskytl informovaný souhlas % kombinace nebyla kontraindikována % pacient neposlechl lékaře % léky neměly být užívány zároveň % lék nebyl vyňat z opakované preskripce, i když to lékař zamýšlel % Selhání systému příčina selhání Počet jistě pravděpodobně celkem procento celkem diseminace důležité informace % neúplnost dokumentace pacienta % nedostatečné prověřování opakované preskripce % komunikace mezi PL a odborníky/nemocnicí % komunikace mezi lékařem a pacientem % dostupnost informací o pacientovi % nedostatečné monitorování pacienta % komunikace mezi odborníky a/nebo nemocnicemi % Ovlivní preskripci PLI kontrola dalšími lékaři? Tamblyn 1996: Čím více lékařů, tím více PLI Kdo má identifikovat PLI v preskripci u jednotlivých pacientů, pokud sám lékař toho není schopen? Teoreticky druhý, konziliární lékař. Malou účinnost takové supervize dokladuje studie provedená nad databází RAMQ 16, kterou publikovali Robyn M. Tamblyn se spolupracovníky 17 v Quebecku (Kanada) v roce Ke sledování byli vybráni pacienti starší 65 let, hodnoceno bylo období Z celkem pacientů bylo vybráno , kteří navštívili lékaře a byly jim předepsány 16 RAMQ: zdravotní pojišťovna obyvatel provincie Quebeck 17 Tamblyn RM et al: Do too many cooks spoil the broth? Mutliple physician involvement in medical management of elderly patiens and potentially inappropriate drug combinations. Can Med Assoc J 1996; 154 (8):

15 léky na kardiovaskulární onemocnění a/nebo psychotropní léky a/nebo NSA. Průměrný věk vybraných pacientů byl 74,7 let, 40 % z nich byli muži. Pro potřeby sledování byl panelem odborníků sestaven seznam 30 klinicky významných potenciálně nesprávných lékových kombinací. Jednalo se jednak o PLI, jednak o duplicity v preskripci (např. dva a více blokátorů kalciových kanálů). Současná preskripce obou léků byla definována tak, že oba léky byly předepsány týž den nebo že doba jejich použití se překrývala. Bylo zjištěno, že medián předpisů pro jednoho pacienta za rok byl 28 (1-550), medián jednotlivých léčivých látek byl 7 (1-51). Jediného ošetřujícího praktického lékaře mělo 51,9 % pacientů, jedinou dispensující lékárnu 60,4 % pacientů. Celkem 8976 (17,4 %) pacientů mělo předepsánu alespoň jednu nevhodnou kombinaci léků, která byla uvedena na seznamu. Tabulka č. 14 uvádí seznam všech nevhodných kombinací a frekvenci jejich výskytu. Z PLI kardiovaskulárních léčiv se nejčastěji vyskytovala kombinace kaliumšetřících diuretik a podávání přípravků obsahujících kalium. Kardiovaskulární léčiva prevalence potenciálně nesprávných kombinací* kalium-šetřící diuretika a KCl 1,4% dva a více blokátorů kalciových kanálů 1,1% dvě a více thiazidových diuretik 0,8% betablokátor a theofylin 0,8% dva nebo více přípravků s furosemidem 0,7% dva nebo více betablokátorů 0,6% dva nebo více ACE-inhibitorů 0,4% dva nebo více kalium-šetřících diuretik 0,2% indapamid a thiazidové diuretikum 0,2% betablokátor a verapamil 0,2% aspoň jedna potenciálně nevhodná kombinace 5,90% Psychotropní léčiva prevalence potenciálně nesprávných kombinací* dva nebo více benzodiazepinů (kromě klozapinu) 16,9% benzodiazepin s dalšími sedativy 2,6% dva nebo více tricyklických antidepresiv 1,0% klonazepam s dalšími benzodiazepiny 0,6% dva nebo více neuroleptik 0,4% dvě nebo více sedativ 0,3% dva nebo více přípravků s klonazepamem 0,07% barbituráty s antidepresivy 0,04% dva nebo více barbiturátů 0,03% jiná sedativa s barbituráty 0,02% MAO s jinými antidepresivy 0,01% aspoň jedna potenciálně nevhodná kombinace 20,3% Nesteroidní antiflogistika prevalence potenciálně nesprávných kombinací* dvě a více NSA kromě kys. acetylsalicylové 2,8% dva nebo více přípravků s kys. acetylsalicylovou 1,1% kys. acetylsalicylová s warfarinem 0,1% aspoň jedna potenciálně nevhodná kombinace 4,0% *počet seniorů s kombinací děleno počet všech seniorů užívajících léky dané skupiny 15

16 Dále bylo zjištěno, že čím více lékařů jednotlivého pacienta léčí, tím častěji je předepsána nesprávná kombinace léků (p<0,0001). Z toho vyplývá, že konziliární lékaři spíše pacientovi předepíší další léky, než aby zvážili, které léky pacient užívá zbytečně nebo které dokonce škodí. Podrobnější informace jsou uvedeny v grafu č. 4. Prevalence je přepočtena na počet pacientů, kteří užívali léky dotyčné skupiny nesteroidních antiflogistik (NSA), kardiovaskulárních léčiv (KV) nebo psychotropních léčiv. Graf č. 4 Prevalence potenciálně nesprávných kombinací léků v Quebecku v závislostina počtu předepisujících lékařů (Tamblyn 1996 Kanada) prevalence potenciálně nesprávných kombinací léků 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0, a více NSA CV Psycho počet předepisujících lékařů Jak můžeme ovlivnit preskripci PLI? Tamblyn se spolupracovníky 18 se v letech u praktických lékařů pokoušeli zjišťovat, jak se mění jejich preskripční návyky, avšak výsledky byly zkresleny častými haváriemi počítačového systému a tím, že pro významnou část lékařů počítač přestavoval ne příliš vítanou novinku. Přínosem práce bylo zjištění, že pro lékaře je snazší novému pacientovi nenasadit rizikovou léčbu, než v seznamu léků, které určitý pacient dlouhodobě užívá, identifikovat rizikové kombinace léčiv a tyto včas vyřadit z terapie. Jinak řečeno, že lékaři se soustředili na bezpečné předepisování léčiv spíše tehdy, kdy rozhodovali o nové léčbě, než u chronických pacientů dlouhodobě stabilizovaných na určitém komplexu léku. Příčinou může být i to, že s vědomím lékové interakce u těchto chronických pacientů lékaři změnili dávky dlouhodobě podávaných léků či provedli potřebná laboratorní vyšetření (znovu vytitrována dávka warfarinu, změřena hladina K v krvi, atd.), takže léky nebylo třeba vysazovat. Morera 2005: Můžeme ovlivnit četnost předpisu velmi závažných PLI? Morera se spolupracovníky (2005) 19 zjišťovali frekvenci preskripce simvastatinu, lovastatinu a atorvastatinu s erythromycinem a/nebo klaritrhomycinem u občanů provincie 18 Tamblyn R et al: The medical office of the 21st century (M0XXI): effectiveness of computerized decision-making support in reducing inappropriate prescribing in primary care. CMAJ 2003; 169: Morera T et al: Evaluation of a Drug-Drug Interaction Alert Structure through the Retrospective Analysis of Statins-Macrolides Co-Prescriptions. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96:

17 Bajadoz (Španělsko) v období Během tohoto období byl lékařům dvakrát poslán dopis typu Dear doctor, ve kterém (kromě obligátního poděkování lékaři za jeho laskavou péči o pacienty) bylo upozorněno na riziko uvedených PLI. Toto riziko spočívá v mnohanásobném zvýšení plazmatických koncentrací statinů, které může vést k rhabdomyolýze a selhání ledvin. Kriterium současnosti léčby statinů i makrolidů byl předpis obou lékových skupin v témže měsíci. Jak je z grafu č. zřejmé, byl zaznamenán výrazný pokles současné preskripce zmíněných PLI. Četnost současné preskripce bohužel nebyla sledována v delším časovém období, v odborné literatuře se traduje, že účinek varovných dopisů je časově ohraničený. Graf č. 5 Snížení současné preskripce statinů metabolizovaných na CYP3A4 a erythromycinu nebo klarithromycinu (Morera 2005 Španělsko) PL s aspoň 1 preskripcí Počet současných preskripcí 0 květen červen červenec srpen září Halkin 2001: Úspěšné zavádění PC systému a spolupráce s lékárníky Během let jedna z největších zdravotních pojišťoven v Izraeli (1,4 milionů klientů) zaváděla počítačový systém propojující jednotlivé lékaře, lékárny i diagnostická centra. Halkin se spolupracovníky 20 (2001) z Tel Aviv University School of Medicine a zdravotní pojišťovny Maccabi Healtcare Services toho využili ke sledování výskytu rizikových kombinací léků. Seznam PLI byl sestaven odborníky na základě informací British National Formulary (BNF), přičemž do sledování byly zařazeny pouze PLI označené v BNF černou tečkou (hazardous). Tyto PLI byly rozděleny na skupinu závažných PLI (označené v BNF jako avoid concomitant use ) a středně závažných PLI ( moderate ). Současná preskripce obou léků byla definována tak, že doba použití obou léků se překrývala alespoň po dobu 2 týdnů. Četnost preskripce PLI byla sledována ve třech periodách (viz tabulka č. 14) 20 Halkin H et al: Preventing drug interactions by online prescription screening in community pharmacies and medical practices. Clin Pharmacol Ther 2001; 69:

18 Tabulka č. 14: Tři periody zavádění automatického computerového systému v lékárnách a v lékařských praxích v Israeli (Halkin 2001 Izrael) zavedení automatického computerového systému období procento lékáren procento lékařských praxí I. leden - červen % - II. říjen březen % 50 % III. leden červen % 90 % Intervence: 1) Před zavedením zmíněného systému provedl klinický farmaceut sérii 6 přednášek na téma PLI a obsluhy computerového systému. Zároveň byla zavedena denní informační služba po telefonu pro lékaře, lékárníky i pacienty. 2) Automatizovaný computerový systém automaticky upozorňoval lékárníky i lékaře na PLI. U lékařů systém dokázal idenditikovat pouze interakce léků, které předepsal samotný lékař, kdežto v lékárnách bylo zavedeno připojení on line s celou databází preskripce a tak bylo možno identifikovat i PLI, na kterých se podíleli dva různí lékaři. 3) V případě, že lékárna zachytila závažnou PLI, na které se podíleli dva lékaři, interagující lék nevydala. Pokud závažnou PLI předepsal týž lékař, spolu s lékem bylo pacientovi vydáno poučení, že má konzultovat svého lékaře. Totéž poučení bylo vydáno, když byl dispenzován interagující lék s PLI střední závažnosti. Četnost zachycených PLI je uvedena v tabulkách č. 15 a 16. Tabulka č. 15 Počty PLI v jednotlivých periodách během zavádění computerového systému upozorňování na PLI vyjádřené jako podíl Rx s PLI vůči celkovému počtu Rx (Halkin 2001 Izrael) PLI perioda I. perioda II. perioda III. středně závažné 4,63% 4,77% 7,95% závažné, předepsané 0,44% 0,37% 0,39% závažné, skutečně vydané lékárníkem 0,37% 0,24% 0,11% podíl PLI předepsaných 1 lékařem 81,00% 74,00% 69,00% Zatímco míra preskripce středně závažných PLI stoupla, míra preskripce a zejména dispenzace u závažných PLI klesla. Podíl PLI předepsaných jediným lékařem mírně klesl, což lze interpretovat tak, že se jednotliví lékaři snažili snížit preskripci PLI, pokud však interagující lék předepsal druhý lékař, byla PLI zachycena až v lékárně. Tabulka č. 16 Snižování míry expozice pacientů vybraným závažným PLI* PLI perioda I. perioda II. perioda III. ACE-I a kalium šetřící diuretika 19,2% 16,6% 15,1% erythromycin a terfenadin/astemizol 26,8% 18,7% 14,7% warfarin a NSA 13,7% 16,0% 14,7% *po zavedení automatického varovného systému u lékařů a lékárníků; vztaženo na celou skupinu léků, v prvém případě na ACE-I a veškerá diuretika, ve druhém případě na erythromycin a veškerá antihistaminika a ve třetím případě na veškerou preskripci warfarinu Pozoruhodné je, že míra expozice pacientů kombinací ACE-I a kalium šetřící diuretika i erythromycin a terfenadin nebo astemizol významně klesla, expozice kombinace warfarinu a NSA zůstala zhruba na stejné úrovni. 18

19 Autoři uvádí, že pouze 19% - 25 % lékařů předepisovalo PLI, tito během sledovaného období tyto PLI předepisovalo dále, ale (u závažných interakcí) méně často. Dále je ze sdělení zřejmé, že klíčovou úlohu při snižování rizikové preskripce hráli lékárníci 21. Diskuse Ve výše uvedených odborných sděleních výskyt PLI většinou zjišťovalo universitní pracoviště klinické farmacie ve spolupráci s odbornými lékaři nad databází zdravotních pojišťoven (tedy pouze předepsané a uhrazené léky). Účelem sledování bylo v prvé řadě zjistit významnost zátěže PLI v populaci ve smyslu burden of the diseaze, v některých sdělení je též popsána intervence ve smyslu edukace lékařů a dopady této intervence. Výskyt PLI zjištěný v jednotlivých studiích je většinou obtížně srovnatelný z následujících důvodů: 1. Kritéria užívaná pro stanovení, kdy je podávání dvou léků považováno za současné, bývají odlišná: - Uvedení obou léků na jednom recepturním tiskopisu - Předepsání obou léků týž den - Překrývání léčebné doby obou léčivých přípravků, přičemž je kalkulováno s tím, kolik denních dávek je obsaženo v jednom balení a kolik balení bylo předepsáno; doba překrývání terapií je v různých studiích různá (od 1 dne do 14 dnů) - Předepsání obou léků v průběhu prezidiálně stanoveného období např. kalendářní měsíc 2. Seznam PLI a třídění jednotlivých skupin PLI jsou odlišné 3. Rozdílná populace (věk, fakt že užívají léky, atd.) 4. Je použit rozdílný jmenovatel (denominátor), na který je absolutní výskyt zachycených PLI převeden. Jmenovatel může být následující: - celá populace (např. všichni klienti určité zdravotní pojišťovny) - všichni, kteří v průběhu sledovaného období dostali alespoň 1 léčivý přípravek (alternativně: 2 léčivé přípravky) - všichni, kteří během sledovaného období dostali alespoň 1 léčivý přípravek z dané lékové skupiny (např. antibiotik) - všichni, kteří během sledovaného období dostali alespoň 1 léčivý přípravek obsahující určitou účinnou látku (např. klarithromycin) - pouze senioři, respektive senioři, kteří dostali aspoň 1 lék, či 1 lék ze skupiny, atd. (viz předchozí body) Přes tato omezení lze provést srovnání např. mezi výskytem PLI statinů, které jsou substráty CYP3A4, a makrolidových antibiotik, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (erythromycin, klarithromycin). Peng et al (2003) zjistili, že taková PLI se vyskytuje ve frekvenci 147,6 na milion receptů, ve studii Prokeš et al (2005) zjistili, že PLI klarithromycin-simvastatin (nejčetnější z výše uvedených PLI) se vyskytuje ve frekvenci 102,4 na milion receptů, což je překvapivě podobné číslo. Dopad na zdravotní stav obyvatel není zanedbatelný. Ze studie Pirmohamed 2004 lze odvodit, že nežádoucí účinky léků v ČR zapříčiní hospitalizaci cca pacientů za rok, 21 K uvedenému je třeba doplnit následující: Absolutní čísla sledované preskripce léků během tří sledovaných period studie stoupla téměř trojnásobně, což zřejmě souvisí se zaváděním computerového propojení lékáren se zdravotní pojišťovnou a tedy vyšší podíl receptů, které byly do systému zadány. Dále je třeba upozornit, že není zapotřebí, aby počty preskripce PLI klesly na nulu, neboť např. u kombinace ACE-I kalium šetřící diuretika stačí kontrolovat kaliemii, aby preskripce byla bezpečná; pokud je současně předepisováno diuretikum, které kalium vylučuje (thiazidy, furosemid), pravděpodobnost vzniku hyperkaliemie se snižuje. 19

20 z nichž 880 zemře, přičemž 150 úmrtí je způsobeno lékovou interakcí. Tato čísla jsou jen o něco nižší než je počet úmrtí způsobený dopravními nehodami. Domnívám se, že by do budoucna bylo vhodné srovnat výskyt PLI u klientů více zdravotních pojišťoven v ČR, a dále zkoumat, jak optimálně působit na předepisující lékaře, aby bezpečnost farmakoterapie a tedy i kvalita zdravotní péče vzrostly. Opatření, která bývají navrhována různými autory, jsou následující: - zlepšit pregraduální i postgraduální výuku lékařů ve smyslu rizik farmakoterapie včetně PLI, včetně hromadných i individuálních školení a upozorňování na nejčastější PLI formou Dear Doctor Letter - rozšířit software pro lékaře, který bude PLI automaticky sledovat, lékaře na tyto upozorňovat a poskytovat jim všechny informace potřebné ke konkrétnímu klinickému zhodnocení konkrétní situace u konkrétního pacienta - rozšířit podobný software pro lékárníky, kteří mají tu výhodu, že u nich se setkává preskripce více lékařů; je třeba podpořit komunikaci mezi lékaři a lékárníky, aby informace o PLI byla doručena na místo, kde může pomoci ke správnému rozhodování - vyhledávání PLI zdravotními pojišťovnami; je třeba nalézt optimální formu sdělování zjištěných PLI, nejlépe jako doplněk k postgraduální výuce lékařů. Vždy je třeba mít na paměti, že není třeba vytvářet studie čistě pro statistiku, ale pro to, aby naši lékaři byli informováni o rizikové preskripci v tom kterém regionu a zejména o výskytu PLI u vlastních pacientů. Aby informace poskytnutá lékaři pomohla zlepšit jeho preskripční chování, musí splňovat následující kritéria 22 : - musí pocházet z důvěryhodného zdroje - musí být založena na spolehlivých údajích vyhodnocených spolehlivou cestou - musí být srozumitelná - lékař musí považovat problematiku za důležitou pro svou lékařskou praxi Důvěryhodnost informací pro lékaře je snižována následujícími faktory: - Příliš časté upozorňování na PLI, které mají malý či žádný klinický význam. - Lékařům je doporučována terapie, které lékaři nedůvěřují - Informace poskytnutá lékaři není dostatečně podložena z hlediska EBM (např. upozornění je příliš obecné, není uváděn zdroj primární literatury). - Informace je podávána málo srozumitelnou formou. - Lékař nezískal pocit, že informace řeší některý z problémů, který má on ve své praxi; absence pocitu sice nic neříká o tom, že nebezpečí PLI není reálné, je ale určující pro další chování lékaře. Pokud se týká dalších studiích o PLI, domnívám se, že účelné by bylo na základě panelu odborníků vytvořit seznam důležitých PLI, které by měly být vyhledávány v konkrétní populaci (nejspíše nad databázemi zdravotních pojišťoven). Součástí studie by mělo být i poskytování informací jednotlivým lékařům o PLI u jejich pacientů, proto je třeba, aby komunikační kanály zdravotní pojišťovna lékaři byly předem domluveny. Optimální by bylo navázat tuto studii na systém dalšího vzdělávání zdravotnických pracovníků, které je v rukou jejich profesních organizací a díky kterému lékaři i farmaceuti zvyšují kvalitu poskytování zdravotní péče. V Praze dne 31. března 2008, MUDr. Michal Prokeš 22 Haaijer-Ruskamp: Measuring effects of interventions to improve prescribing. Sdělení na Eurodurg Prague