Školení SVP -SPRÁVNÉ VÝROBNÍ PRAXE

Transkript

1 Školení SVP -SPRÁVNÉ VÝROBNÍ PRAXE Ing. Jiří Škrabal Úvod Tato přednáška Vám má přiblížit a vysvětlit požadavky na výrobu léčivých látek, která musí dle zákona 378/2007 Sb. Probíhat v souladu s pravidly správné výrobní praxe tzv.svp. Tento dokument má za cíl poskytnout podrobnější pokyny ke správné výrobní praxi (SVP) ve výrobě léčivých látek v rámci vhodného systému řízení jakosti. Jeho účelem je také pomoc při zajišťování toho, aby léčivé látky splňovaly požadavky na svoji cílenou či deklarovanou jakost a čistotu. V těchto Pokynech se výroba definuje tak, že zahrnuje veškeré operace od přejímky materiálů, přes vlastní výrobu, balení, opětovné balení, značení, opětovné značení, kontrolu jakosti, propouštění, skladování až po distribuci léčivých látek a související kontroly. Výraz má být a jeho ostatní slovesné tvary v těchto Pokynech označuje doporučení, jehož splnění se očekává, pokud se ovšem neprokáže, že není použitelné či bylo nahrazeno jinou variantou, u níž je prokázáno, že poskytuje alespoň ekvivalentní úroveň zabezpečování jakosti. Tyto pokyny jako celek se nezabývají ani aspekty bezpečnosti práce osob účastnících se výroby, ani aspekty ochrany životního prostředí. Tyto aspekty jsou základními povinnostmi výrobce a řídí se jinými legislativními předpisy. Rozsah Tento dokument se vztahuje na výrobu léčivých látek pro použití v humánních i veterinárních léčivých přípravcích. Tyto Pokyny se nevztahují na plnou krev a plazmu, protože podrobné požadavky pro odběr a testování krve jsou stanoveny směrnicí 2002/98/ES. Výchozí surovina léčivé látky je surovina, meziprodukt nebo léčivá látka, která se používá ve výrobě léčivých látek a která je začleněna v podobě významného strukturního fragmentu do struktury léčivé látky. Výchozí surovina léčivých látek může být obchodní zboží, materiál zakoupený od jednoho nebo několika dodavatelů v rámci obchodní dohody, nebo vyráběný interně. Výchozí suroviny léčivých látek mají běžně definované chemické vlastnosti a strukturu.

2 Společnost má stanovit a zdokumentovat odůvodnění okamžiku, v němž začíná výroba léčivých látek. U syntetických procesů je toto známo jako bod, v němž výchozí suroviny léčivých látek vstupují do procesu. U ostatních procesů (např. fermentace, extrakce, purifikace apod.) má toto odůvodnění vycházet z individuálních případů. V tabulce 1 jsou uvedeny pokyny k okamžiku, kdy je výchozí surovina léčivých látek běžně uváděna do procesu. Od tohoto okamžiku dále se má na výrobní kroky meziproduktu a/nebo léčivých látek vztahovat příslušná SVP stanovená těmito Pokyny. Ta má zahrnovat validaci kritických výrobních kroků, u nichž je stanoveno, že mají vliv na jakost léčivých látek. Je třeba ovšem mít na zřeteli skutečnost, že pokud se společnost rozhodne validovat výrobní krok, ještě to neznamená, že je definován jako krok kritický. Pokyny v tomto dokumentu se mají běžně vztahovat na kroky označené šedě v tabulce 1. To neznamená, že všechny uvedené kroky mají být dokončeny. Důraz na SVP ve výrobě léčivé látky se má zvyšovat s tím, jak proces postupuje od počátečních kroků výroby léčivé látky až po konečné kroky, purifikaci a balení. Fyzikální zpracování léčivé látky, jako je granulace, potahování nebo fyzikální manipulace s velikostí částic (např. mletí, mikronizace), má probíhat alespoň podle norem těchto Pokynů. Tyto Pokyny k SVP se nevztahují na kroky před zavedením definované výchozí suroviny léčivých látek.

3 Tabulka 1: Aplikace Pokynů na výrobu léčivých látek Řízení jakosti Jakost má být odpovědností všech osob účastnících se výroby. Každý výrobce má stanovit, zdokumentovat a implementovat účinný systém pro řízení jakosti, který zahrne aktivní účast managementu i příslušných pracovníků výroby. Veškeré činnosti dotýkající se jakosti mají být definovány a zdokumentovány. Veškeré činnosti dotýkající se jakosti mají být zaznamenávány v době jejich provedení. Každá odchylka od zavedených postupů má být zdokumentována a vysvětlena. Kritické odchylky mají být prošetřeny a šetření a jeho závěry zdokumentovány. Má existovat jednotka (jednotky) jakosti nezávislá na výrobě a plnící odpovědnosti zabezpečování jakosti i kontroly jakosti. Může mít podobu samostatných jednotek

4 zabezpečování jakosti a kontroly jakosti, nebo podobu jedné osoby či skupiny, a to v závislosti na velikosti a struktuře organizace. Jednotky jakosti má tyto odpovědnosti: Jednotka jakosti se má účastnit všech záležitostí týkajících se jakosti. Jednotka jakosti má revidovat a schvalovat všechny příslušné dokumenty týkající se jakosti. Hlavní odpovědnosti nezávislé jednotky jakosti nemají být předávány jiným osobám. Tyto odpovědnosti mají být stanoveny písemně a mají zahrnovat, avšak nemají se nezbytně omezovat na následující: o propouštění či zamítání všech léčivých látek. Propouštění či zamítání meziproduktů pro použití mimo dosah kontroly výrobní společnosti, o zavedení systému pro propouštění či zamítání surovin, meziproduktů, obalových materiálů a materiálů pro značení, o přezkoumání ukončených záznamů o výrobě a laboratorní kontrole šarže kritických výrobních kroků před propuštěním léčivých látek k distribuci, o zajištění toho, aby kritické odchylky byly prošetřeny a vyřešeny, o schvalování všech specifikací a hlavních výrobních pokynů, o schvalování všech postupů majících vliv na jakost meziproduktů nebo léčivých látek, o zajištění toho, aby probíhaly interní audity (vnitropodnikové kontroly), o schvalování smluvních výrobců meziproduktů a léčivých látek, o schvalování změn s výrazným dopadem na jakost meziproduktů či léčivých látek, o přezkoumání a schvalování validačních protokolů a zpráv, o zajištění toho, aby reklamace jakosti byly prošetřeny a vyřešeny, o zajištění toho, aby se pro údržbu a kalibraci kritického zařízení používaly efektivní systémy, o zajištění toho, aby materiály byly patřičně zkoušeny a výsledky zkoušek hlášeny, o zajištění toho, aby byly evidovány údaje o stabilitě sloužící jako podklad pro datum přezkoušení, datum exspirace a podmínky skladování léčivých látek a/nebo případných meziproduktů a o provádění přezkoumání jakosti produktů Řízení rizik pro jakost Rozsah

5 Tento pokyn uvádí principy a příklady nástrojů QRM, které lze aplikovat na různé aspekty farmaceutické jakosti. Tyto aspekty zahrnují vývoj, výrobu, distribuci a inspekci a dále postupy předkládání/kontroly po dobu životního cyklu léčivých látek, léčivých přípravků, biologických a biotechnologických přípravků (včetně použití surovin, rozpouštědel, pomocných látek, obalových materiálů a materiálů pro značení léčivých přípravků a biologických a biotechnologických přípravků). Principy QRM Dva základní principy QRM jsou tyto: vyhodnocení rizika pro jakost má být založeno na vědeckých znalostech a v konečném důsledku spojeno s ochranou pacienta; a pracnost, formálnost a dokumentace procesu QRM by měly být úměrné úrovni rizika. Obecný proces QRM QRM představuje systematický proces posouzení, kontroly, sdělování a přehodnocení rizik pro jakost léčivého přípravku po celou dobu životního cyklu přípravku. Model QRM je zobrazen v diagramu (obr.1). Využít lze i jiné modely. Důraz na každou složku struktury se může lišit případ od případu, ale robustní proces bude zahrnovat zvážení všech prvků v takových podrobnostech, jaké odpovídají konkrétnímu riziku. Obr. 1

6 Rozhodovací kroky nejsou na výše uvedeném diagramu znázorněny, protože k rozhodnutí může dojít kdykoliv během QRM procesu. Takovým rozhodnutím může být rozhodnutí o návratu k předchozímu kroku a zjištění dalších informací, úpravě modelů rizik a dokonce o ukončení procesu řízení rizik na základě informací, které takovéto rozhodnutí podporují. Pozn.: Nepřijatelné" ve vývojovém diagramu se netýká pouze zákonných, legislativních či regulačních požadavků, ale také potřeby znovu přezkoumat proces posouzení rizik. Odpovědnosti Činnosti QRM obvykle, nikoliv však vždy, provádí interdisciplinární týmy. Týmy by měly vedle osob znalých procesu QRM zahrnout také odborníky z příslušných oblastí (např. útvar jakosti, obchodní rozvoj, technický útvar, registrace, výroba, prodej a marketing, oblast právní, statistická a klinická).

7 Pracovníci, kteří rozhodují, mají: převzít odpovědnost za koordinaci QRM napříč různými funkcemi a odděleními své organizace, a zajistit, aby proces QRM byl definován, rozvíjen a přezkoumáván a aby byly kdispozici odpovídající zdroje. Zavedení procesu QRM QRM by měl zahrnovat systematické postupy navržené za účelem koordinace, podpory a zlepšování vědeckého rozhodování o rizicích. Možné kroky učiněné v zavádění a plánování procesu QRM mohou zahrnovat následující: definování problému a/nebo otázky rizika, včetně příslušných předpokladů určujících potenciál rizika, shromáždění podkladů a/nebo dat o potenciálním nebezpečí, škodě či dopadu na zdraví lidí vsouvislosti sposouzením rizika, určení vedoucího pracovníka a nezbytných zdrojů, stanovení termínů a úkolů a vhodné úrovně rozhodování pro proces řízení rizik. Posouzení rizik Posouzení rizik sestává z určení nebezpečí a analýzy a vyhodnocení rizik souvisejících s vystavením tomuto nebezpečí (jak je definováno níže). Posouzení rizik začíná správně stanoveným popisem problému nebo otázkou rizika. Pokud je dané riziko správně definováno, bude snadnější určit vhodný nástroj řízení rizik (viz příklady v části 5) a druh informací potřebných k řešení otázky rizika. Jako pomůcka pro jasnou definici rizik(a) pro účely posouzení rizik často poslouží tyto tři základní otázky: 1. Co by mohlo selhat? 2. Jaká je pravděpodobnost tohoto selhání? 3. Jaké jsou důsledky (závažnost)? Identifikace rizik představuje systematické využití informací pro stanovení nebezpečí vztahujícímu se k riziku nebo popisu problému. Informace mohou obsahovat historická data, teoretickou analýzu, informovaná stanoviska a obavy a zájmy zainteresovaných stran. Identifikace rizika odpovídá na otázku Co by mohlo selhat?", a to včetně určení možných následků. Tak se získá východisko pro další kroky v procesu QRM. Analýza rizik představuje odhad rizik souvisejících s určenými nebezpečími. Jedná se o kvalitativní či kvantitativní proces stanovení vazeb mezi pravděpodobností výskytu a závažností škod. U některých nástrojů řízení rizik je jedním z faktorů odhadu rizika také schopnost zjistit škodu (detekovatelnost).

8 Vyhodnocení rizik porovnává stanovené a analyzované riziko s danými rizikovými kritérii. Vyhodnocení rizika zvažuje pádnost důkazů u všech tří základních otázek. Při efektivním posuzování rizik je významná robustnost datového souboru, neboť je rozhodující pro kvalitu výstupu. Odhalující předpoklady a racionální zdroje nejistoty zvýší důvěryhodnost tohoto výstupu a/nebo napomůže určit jeho omezení. Nejistota je dána kombinací neúplných znalostí procesu a jeho předpokládané či nepředpokládané variability. Typickými zdroji nejistoty jsou mezery ve znalostech farmacie a chápání procesu, zdrojů škod (např. způsoby selhání v procesu, zdroje variability) a pravděpodobnost detekce problémů. Výstupem z posouzení rizik je buď kvantitativní odhad rizika nebo kvalitativní popis rozsahu rizika. Pokud je riziko vyjádřeno kvantitativně, použije se numerická pravděpodobnost. Jinak lze riziko vyjádřit pomocí kvalitativních deskriptorů, jako je vysoké", střední" nebo nízké", které je však třeba co nejpodrobněji definovat. Někdy se pro podrobnější vymezení deskriptorů v hodnocení rizika použije skóre rizika". Při kvantitativním posouzení rizika uvádí odhad rizika pravděpodobnost konkrétního důsledku, a to na základě daného souboru okolností, za nichž může riziko vyvstat. Kvantitativní odhad rizika je tedy užitečný vždy pro jeden konkrétní důsledek. Jinak některé nástroje řízení rizik používají relativní měřítko rizika, kdy se kombinují různé úrovně závažnosti a pravděpodobnosti, a tak se vytváří celkový odhad relativního rizika. Mezikroky v procesu hodnocení mohou někdy využívat kvantitativního odhadu rizika. Kontrola rizik Kontrola rizik zahrnuje rozhodování o snížení a/nebo přijetí rizik. Účelem kontroly rizik je snížit riziko na přijatelnou úroveň. Úsilí vynaložené na kontrolu rizik má být úměrné významu rizika. Pracovníci, kteří rozhodují, mohou pro pochopení optimální úrovně kontroly rizik využít různé postupy, včetně analýzy prospěšnosti a nákladů. Kontrola rizik by se mohla zaměřovat na následující otázky: Přesahuje riziko přijatelnou úroveň? Co lze učinit ke snížení nebo odstranění rizik? Jaká je vhodná rovnováha mezi prospěchem, riziky a zdroji? Vznikají vdůsledku kontroly identifikovaných rizik nějaká nová rizika? Snížení rizika se zaměřuje na procesy zmírnění nebo prevence vzniku rizika pro jakost, pokud toto překročí určenou (přijatelnou) úroveň (viz obr. 1). Snížení rizika může zahrnovat opatření vedoucí ke snížení závažnosti a pravděpodobnosti škody. V rámci strategie kontroly rizik lze také využít procesy, které zlepšují detekovatelnost nebezpečí a rizik pro jakost. Implementace opatření směřujících ke zmírnění rizika může do systému vnést nová rizika nebo zvýšit význam jiných stávajících rizik. Proto může být vhodné revidovat posouzení rizik po

9 zavedení procesu snižování rizik, aby se určily a vyhodnotily jakékoliv případné změny v rizicích. Přijetí rizika představuje rozhodnutí o tom, že riziko bude přijato. Přijetí rizika může mít podobu formálního rozhodnutí o přijetí zbytkového rizika nebo se může jednat o pasivní rozhodnutí, v němž nejsou zbytková rizika specifikována. U některých druhů škod dokonce ani nejlepší praxe QRM nemůže zcela vyloučit riziko. Za takovýchto okolností se lze shodnout, že byla uplatněna odpovídající strategie QRM a že riziko jakosti je sníženo na určenou (přijatelnou) úroveň. Tato (specifikovaná) přijatelná úroveň bude záviset na mnoha parametrech a je třeba o ní rozhodovat individuálně. Komunikace rizik Komunikace rizik je sdílení informací o riziku a řízení rizik mezi pracovníky, kteří rozhodují, a ostatními. Strany spolu mohou komunikovat v jakékoliv fázi procesu řízení rizik (viz obr. 1 - čárkované šipky). Výstup/výsledek procesu QRM by měl být vhodně sdělen a zdokumentován (viz obr. 1 - plná šipka). Komunikace může být vedena mezi zainteresovanými stranami, např. regulačními autoritami a průmyslem, průmyslem a pacientem, v rámci podniku, průmyslu či regulačního orgánu apod. Sdělované informace se mohou vztahovat k existenci, povaze, formě, pravděpodobnosti, závažnosti, přijatelnosti, kontrole, zacházení, detekovatelnosti či jiným aspektům rizika pro jakost. Komunikace se nemusí uskutečňovat ohledně přijetí každého rizika. Komunikace o rozhodnutích QRM mezi průmyslem a regulačními orgány může probíhat prostřednictvím stávajících kanálů, jak je uvedeno v předpisech a pokynech. Přezkoumání rizik Řízení rizik by mělo být trvalou součástí procesu řízení jakosti. Je třeba zavést mechanismus pro přezkoumání nebo monitorování událostí. Výstupy/výsledky procesu řízení rizik mají být přezkoumávány, aby byly zohledněny nové poznatky a zkušenosti. Jakmile se zavede proces QRM, měl by se i nadále používat pro události, které by mohly mít vliv na původní rozhodnutí QRM, a to bez ohledu na to, zda se jedná o plánované události (např. výsledky přehodnocení přípravku, inspekce, audity, kontrola změn) nebo neplánované příhody (např. původní příčina z šetření selhání, stažení). Frekvence přezkoumání by měla vycházet z úrovně rizika. Přezkoumání rizika může zahrnovat přehodnocení rozhodnutí o přijetí rizika. Metodika řízení rizik QRM podporuje vědecký a praktický přístup k rozhodování. Poskytuje dokumentované, transparentní a reprodukovatelné metody, jak dosáhnout kroků v procesu QRM na základě aktuálních znalostí o posuzování pravděpodobnosti, závažnosti a někdy detekovatelnosti rizika.

10 Rizika pro jakost byla tradičně posuzována a řízena nejrůznějšími neformálními způsoby (empirickými a/nebo interními postupy), založenými např. na kompilaci pozorování, trendů a dalších informací. Tyto přístupy i nadále poskytují užitečné informace, které mohou podpořit např. řešení stížností, závad v jakosti, odchylek a alokace zdrojů. Kromě toho mohou regulační autority a farmaceutický průmysl posuzovat a řídit rizika pomocí uznávaných nástrojů a/nebo interních postupů (např. standardních operačních postupů) pro řízení rizik. Následuje neúplný seznam některých z těchto nástrojů (další podrobnosti jsou uvedeny v Příloze 1 a v kapitole 8): Základní metody usnadňující řízení rizik (vývojové diagramy, kontrolní listy apod.) Analýza možných vad a jejich důsledků (FMEA, Failure Mode Effects Analysis) Analýza možných vad, jejich důsledků a kritičnosti (FMECA, Failure Mode, Effects and Criticality Analysis) Analýza stromu poruchových stavů (FTA, Fault Tree Analysis) Analýza nebezpečí a kritické kontrolní body (HACCP, Hazard Analysis and Critical Control Points) Analýza ohrožení a provozuschopnosti (HAZOP, Hazard Operability Analysis) Předběžná analýza nebezpečí (PHA, Preliminary Hazard Analysis) Klasifikace a filtrování rizik Podpůrné statistické nástroje Může být vhodné uplatnit tyto nástroje v konkrétních oblastech týkajících se jakosti léčivých látek a léčivých přípravků. Metody QRM a podpůrné statistické nástroje lze kombinovat (např. pravděpodobnostní odhad rizik). Kombinované použití nabízí flexibilitu, která může usnadnit aplikaci principů QRM. Stupeň přísnosti a formálnosti aplikace QRM by měl odrážet dostupné znalosti a měl by odpovídat složitosti a/nebo kritičnosti řešeného problému. Integrace QRM do činností průmyslu a regulačních autorit QRM je proces, který podporuje vědecké a praktické rozhodování, když je začleněn do systémů jakosti (viz Příloha II). Jak bylo nastíněno v Úvodu, vhodné uplatnění QRM nezbavuje průmysl povinnosti plnit regulační požadavky. Nicméně efektivní QRM může usnadnit lepší a informovanější rozhodování, může pro regulátory znamenat větší záruku toho, že společnost je schopna vypořádat se s potencionálními riziky, a může ovlivnit rozsah a úroveň přímého regulačního dohledu. Kromě toho může QRM podpořit lepší využívání zdrojů všemi stranami. Vyškolení pracovníků průmyslu i regulačních orgánů v procesech QRM zajišťuje lepší pochopení postupů rozhodování a zvyšuje důvěryhodnost výsledků QRM.

11 QRM by mělo být vhodným způsobem začleněno do stávajících činností a zdokumentováno. Příloha II uvádí příklady situací, v nichž uplatnění procesu QRM může poskytnout informace, které lze využít v řadě různých činností v oblasti farmacie. Tyto příklady slouží pouze pro ilustraci a jejich výčet nelze považovat za definitivní či vyčerpávající. Cílem těchto příkladů není vytvořit žádná nová očekávání nad rámec požadavků stanovených stávajícími předpisy. Příklady pro činnosti průmyslu a regulace (viz Příloha II): Řízení jakosti Příklady pro provozní a další činnosti průmyslu (viz Příloha II): Vývoj Vybavení, zařízení a inženýrské sítě Skladové hospodářství Vlastní výroba Laboratorní kontrola a zkoušky stability Balení a značení Příklady pro regulační činnosti (viz Příloha II): Činnosti inspekce a posuzování Přestože regulační rozhodnutí budou i nadále přijímána regionálně, jednotné chápání a uplatňování principů QRM by mohlo zvýšit vzájemnou důvěru a podpořit jednotnější rozhodování regulátorů vycházející ze stejných informací. Tato spolupráce by mohla být významná při tvorbě politik a pokynů integrujících a podporujících praxe QRM. Odpovědnost za činnosti výroby Odpovědnost za činnosti výroby má být písemně popsána a má zahrnovat, avšak nemá se nezbytně omezovat na následující: 1. příprava, revize, schvalování a distribuce pokynů pro výrobu meziproduktů nebo léčivých látek podle písemných postupů, 2. výroba léčivých látek a případně meziproduktů podle předem schválených pokynů, 3. přezkoumání všech záznamů o výrobě šarží a zajištění toho, aby byly úplné a podepsané, 4. zajištění toho, aby veškeré odchylky ve výrobě byly hlášeny a vyhodnoceny a aby kritické odchylky byly prošetřeny a závěry zaznamenány, 5. zajištění toho, aby výrobní prostory byly čisté a, kde je třeba, dezinfikované, 6. zajištění toho, aby se prováděla nezbytná kalibrace a byly o ní vedeny záznamy,

12 7. zajištění toho, aby probíhala údržba prostor a zařízení a byly o ní vedeny záznamy, 8. zajištění toho, aby validační protokoly a zprávy byly revidovány a schvalovány, 9. vyhodnocování navrhovaných změn v produktu, procesu či zařízení a 10. zajištění toho, aby nové a případně upravené prostory a zařízení prošly kvalifikací. Interní audity (vnitropodnikové kontroly) Za účelem ověření souladu s principy SVP pro léčivé látky mají být prováděny pravidelné interní audity podle schváleného harmonogramu. Zjištění auditu a nápravná opatření mají být zdokumentována a dána na vědomí odpovědným vedoucím pracovníkům firmy. Sjednaná nápravná opatření mají být provedena včas a efektivně. Přezkoumání jakosti produktu Pravidelná přezkoumání jakosti léčivé látky mají být prováděna s cílem ověřit ustálenost procesu. Takováto přezkoumání mají být za normálních okolností prováděna a dokumentována každoročně. Výsledky tohoto přezkoumání mají být vyhodnoceny a má se posoudit, zda je třeba provést nějaká nápravná opatření či revalidaci. Důvody takovéhoto nápravného opatření mají být zdokumentovány. Sjednaná nápravná opatření mají být provedena včas a efektivně. Pracovníci Pro výkon a dohled nad výrobou meziproduktů a léčivých látek má být vyčleněn přiměřený počet pracovníků s odpovídajícím vzděláním, školením a/nebo zkušenostmi. Odpovědnosti všech pracovníků účastnících se výroby meziproduktů a léčivých látek mají být písemně specifikovány. Pravidelně mají probíhat školení vedená kvalifikovanými jednotlivci a mají obsáhnout minimálně konkrétní operace, které pracovník provádí, a SVP ve vztahu k jeho zaměstnaneckým úkolům. Mají být vedeny záznamy o školení. Školení má být pravidelně posuzováno. Pracovníci mají uplatňovat dobré hygienické a zdravotní návyky.

13 Pracovníci mají nosit čisté oblečení vhodné pro výkon výrobních činností, jichž se účastní, a podle potřeby se převlékat. Další ochranné pomůcky, jako je pokrývka hlavy, rukou a paží mají být používány, je-li třeba, aby se zabránilo kontaminaci meziproduktů a léčivých látek. Kouření, jídlo, pití, žvýkání a ukládání potravin má být omezeno na určité vymezené prostory oddělené od výrobních prostor. Pracovníci trpící infekčními chorobami či mající otevřené rány na odhalených částech těla se nemají účastnit činností, jimiž by mohli snížit jakost léčivých látek. Každá osoba, u níž se zjistí zřejmá choroba či otevřená rána (buď lékařským vyšetřením nebo ji zpozoruje nadřízený pracovník), má být vyčleněna z činností, při kterých by mohl její zdravotní stav negativně ovlivnit jakost léčivých látek, a to až do doby, dokud nedojde ke zlepšení tohoto stavu a nebo dokud kvalifikovaný lékařský personál nestanoví, že účast dané osoby neohrozí bezpečnost či jakost léčivých látek. Budovy a výrobní zařízení Budovy a prostory používané pro výrobu meziproduktů a léčivých látek mají být umístěny, navrženy a konstruovány tak, aby umožňovaly čistění, údržbu a provoz v závislosti na typu a fázi výroby. Prostory mají být také navrženy tak, aby se minimalizovala možná kontaminace. Pokud byly u meziproduktu či léčivé látky stanoveny mikrobiologické specifikace, mají být prostory také navrženy tak, aby se vhodně omezil kontakt s problematickými mikrobiologickými kontaminanty. Toky materiálu a personálu v budovách a prostorách mají být organizovány tak, aby se zabránilo záměnám a kontaminaci. Pro následující činnosti mají existovat vyhrazené prostory či jiné systémy řízení: - příjem, identifikace, odběr vzorků a karanténa příchozích materiálů čekajících na propuštění či zamítnutí, - karanténa před propuštěním či zamítnutím meziproduktů a léčivých látek, - odběr vzorků meziproduktů a léčivých látek, - zadržení zamítnutých materiálů až do dalších dispozic (např. vrácení, opětovné zpracování či zničení), - uchovávání propuštěných materiálů,

14 - výrobní operace a operace balení a značení a - laboratorní operace. Personál má mít k dispozici odpovídající čisté umývárny a toalety. Umývárny mají být vybaveny teplou a studenou vodou podle potřeby, mýdlem nebo detergentem, vysoušeči a ručníky na jedno použití. Umývárny a toalety mají být oddělené od výrobních prostor, ale snadno dostupné. V případě potřeby mají být k dispozici odpovídající sprchy a šatny. Laboratorní prostory/operace mají být běžně oddělené od výrobních prostor. Některé laboratorní prostory, zejména ty, které se používají pro výrobní kontroly, mohou být umístěny ve výrobních prostorách za předpokladu, že operace výrobního procesu nebudou mít negativní dopad na přesnost laboratorních měření a že laboratoře a jejich provoz nebudou mít negativní dopad na výrobní proces nebo meziprodukt nebo léčivou látku. Technické vybavení Veškeré technické vybavení, které by mohlo mít vliv na jakost produktu (např. pára, plyny, stlačený vzduch, topení, větrání a klimatizace) má být kvalifikováno a příslušně monitorováno a v případě překročení limitů mají být přijata opatření. Výkresy těchto technických systémů mají být k dispozici. Odpovídající větrání, filtrace vzduchu a odsávací zařízení mají být instalovány podle potřeby. Tyto systémy mají být navrženy a konstruovány tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminace a křížové kontaminace a mají obsahovat zařízení pro kontrolu tlaku vzduchu, mikroorganismů (je-li třeba), prachu, vlhkosti a teploty podle potřeb dané fáze výroby. Zvláštní pozornost má být věnována prostorám, kde jsou léčivé látky vystaveny vlivům prostředí. Trvale instalované potrubí má být patřičně identifikováno. Toho lze dosáhnout označením jednotlivých vedení, dokumentací či počítačovými kontrolními systémy, nebo jinými prostředky. Potrubí má být umístěno tak, aby se předešlo kontaminaci meziproduktu nebo léčivé látky. Odtoky mají mít odpovídající velikost a v případě potřeby mají být vybaveny sifonem nebo vhodným zařízením zabraňujícím zpětnému nasávání. Voda Voda používaná při výrobě léčivých látek má být prokazatelně vhodná pro daný účel použití. Technologická voda má, pokud není odůvodněno jinak, vyhovovat alespoň směrnicím Světové zdravotnické organizace (WHO) pro jakost pitné vody.

15 Pokud pitná voda nemůže dostatečně zajistit jakost léčivé látky a je zapotřebí přísnějších specifikací pro chemickou a/nebo mikrobiologickou jakost vody, mají být stanoveny odpovídající specifikace pro fyzikální/chemické vlastnosti, celkové počty mikroorganismů, specifické organismy a/nebo endotoxiny. Pokud je voda používaná ve výrobě upravována výrobcem tak, aby bylo dosaženo definované jakosti, má být proces úpravy vody validován a monitorován s patřičnými limity pro zavedení nápravných opatření. Pokud výrobce nesterilní léčivé látky zamýšlí nebo deklaruje její vhodnost pro použití v dalším zpracování při výrobě sterilního léčivého přípravku, má být voda používaná ve stádiu konečné izolace a purifikace monitorována a kontrolovány celkové počty mikroorganismů, specifické organismy a endotoxiny. Vyčleněné prostory Při výrobě silně alergizujících materiálů, jako jsou peniciliny či cefalosporiny, se mají používat vyhrazené jednoúčelové výrobní prostory, které mohou zahrnovat zařízení, vzduchotechniku, a/nebo výrobní zařízení. Mají být přijata a zavedena vhodná opatření zabraňující křížové kontaminaci personálem, materiálem apod. pohybujícím se z jednoho vyhrazeného prostoru do druhého. Žádné výrobní činnosti (včetně vážení, mletí nebo balení) vysoce toxických nefarmaceutických materiálů, jako jsou herbicidy a pesticidy, nemají být vykonávány v budovách a/nebo na zařízení, které se používají pro výrobu léčivých látek. Manipulace s těmito vysoce toxickými nefarmaceutickými materiály a jejich skladování mají být oddělené od léčivých látek. Sanitace a údržba Budovy používané ve výrobě meziproduktů a léčivých látek mají být patřičně udržovány a uchovávány v čistotě. Mají být stanoveny písemné postupy ukládající odpovědnost za hygienu a popisující harmonogramy a způsoby čistění, zařízení a materiály, které se mají používat při čistění budov a vybavení. Pokud je nutno, mají být stanoveny také písemné postupy pro používání vhodných rodenticidů, insekticidů, fungicidů, vykuřovacích prostředků, čisticích a sanitačních prostředků, aby se zabránilo kontaminaci zařízení, surovin, obalových materiálů, materiálů pro značení, meziproduktů a léčivých látek.

16 Pro preventivní údržbu zařízení mají být stanoveny harmonogramy a postupy (včetně přidělení odpovědností). Výrobní zařízení Zařízení používané ve výrobě meziproduktů a léčivých látek má mít vhodný design a odpovídající velikost, a má být umístěno vhodně s ohledem na jeho účel použití, čistění, případnou sanitaci a údržbu. Zařízení má být konstruováno tak, aby povrchy přicházející do styku se surovinami, meziprodukty nebo léčivými látkami nezměnily jakost meziproduktů nebo léčivých látek do té míry, že by nevyhověla oficiálním či jiným zavedeným specifikacím. Výrobní zařízení se má používat pouze v rámci kvalifikovaného provozního rozmezí. Hlavní zařízení (např. reaktory, skladovací nádoby) a trvale instalované výrobní linky používané ve výrobě meziproduktů či léčivých látek mají být patřičně identifikovány. Veškeré látky související s provozem zařízení, jako jsou mazadla, topné kapaliny či chladicí média, se nemají dostat do styku s meziprodukty či léčivými látkami, aby nedošlo k ovlivnění jejich jakosti do té míry, že by nevyhověly oficiálním či jiným zavedeným specifikacím. Případné odchylky mají být vyhodnoceny, aby se zajistilo, že nemají škodlivé účinky na způsobilost či účel materiálu. Pokud je možné, mají být používány potravinářské oleje a mazadla. Uzavřené zařízení má být používáno všude, kde je to vhodné. Pokud je použito otevřené zařízení, nebo pokud je zařízení otevřeno, mají být přijata příslušná zvláštní opatření, aby se minimalizovalo riziko kontaminace. Má být uchováván soubor aktuálních výkresů zařízení a kritických instalací (např. přístrojové techniky a technického vybavení). Čistění zařízení Pro čistění zařízení a jeho následné propuštění k užití ve výrobě meziproduktů a léčivých látek mají být stanoveny písemné postupy. Postupy čistění mají obsahovat dostatečné podrobnosti umožňující obsluhujícímu personálu vyčistit každý typ zařízení reprodukovatelným a účinným způsobem. Tyto postupy mají zahrnovat následující:

17 přidělení odpovědností za čistění zařízení, harmonogramy čistění včetně případných sanitačních harmonogramů, úplný popis postupů a materiálů, včetně ředění čistících prostředků používaných pro čistění zařízení, kde je třeba, pokyny pro demontáž a opětovnou montáž jednotlivých součástí zařízení, zajišťující správné vyčistění, pokyny pro odstranění nebo smazání identifikace předchozí šarže, pokyny pro ochranu čistého zařízení před kontaminací před použitím, kontrola čistoty zařízení těsně před použitím, je-li proveditelná, a případně stanovení maximální doby, která může uplynout mezi dokončením zpracování a čistěním zařízení. Zařízení a nástroje mají být vyčištěny, uloženy a případně podrobeny sanitaci nebo sterilizovány, aby se zabránilo přenosu materiálu, který by změnil jakost meziproduktu či léčivé látky do té míry, že by nevyhověla oficiálním či jiným zavedeným specifikacím. Pokud je zařízení určeno k nepřetržité výrobě či nárazové výrobě po sobě následujících šarží téhož meziproduktu či léčivé látky, má se čistit ve vhodných intervalech, aby se zabránilo vzniku nánosů znečisťujících látek a jejich přenosu (např. rozkladné produkty či problematické úrovně mikroorganismů). Zařízení bez vyhrazeného účelu má být čištěno mezi výrobou různých materiálů, aby se zabránilo křížové kontaminaci. Kritéria přijatelnosti pro rezidua a volba čisticích postupů a čisticích prostředků mají být definovány a odůvodněny. Zařízení má být vhodným způsobem identifikováno ve smyslu jeho obsahu a stavu čistoty. Kalibrace Kontrolní, vážící, měřicí, monitorovací a zkušební zařízení, které je kritické pro zabezpečování jakosti meziproduktů a léčivých látek, má být kalibrováno v souladu s písemnými postupy a stanoveným harmonogramem. Kalibrace zařízení mají být prováděny s použitím standardů navázaných na certifikované standardy, pokud tyto existují. Mají se vést záznamy o těchto kalibracích. Aktuální stav kalibrace kritického zařízení má být znám a ověřitelný.

18 Nemají se používat přístroje, které nesplňují kalibrační kritéria. Odchylky od schválených norem kalibrace kritických přístrojů mají být prošetřeny, aby se zjistilo, zda mohou ovlivnit jakost meziproduktu/meziproduktů nebo léčivých látek vyráběných pomocí tohoto zařízení od doby poslední vyhovující kalibrace. Systémy řízené počítačem (automatizované systémy) Tento doplněk se vztahuje na všechny formy počítačových systémů používaných v rámci aktivit regulovaných SVP. Elektronický systém je sada softwarových a hardwarových komponent, které společně plní určité funkce. Používání má být ověřeno; IT infrastruktura má být kvalifikována. V případě, kdy počítačový systém nahrazuje ruční ovládání, nemá dojít k následnému snížení jakosti výrobků, kontroly procesů a jištění jakosti. Nemělo by docházet k nárůstu celkového rizika v procesu. Řízení rizik Řízení rizik má být použito v celém životním cyklu počítačového systému s ohledem na bezpečnost pacienta, integritu dat a jakost výrobků. V rámci systému řízení rizik má být rozhodnutí o rozsahu validací a kontrolách integrity dat založeno na odůvodněném a zdokumentovaném posouzení rizik počítačového systému. Personál Má existovat úzká spolupráce mezi všemi příslušnými pracovníky, jako jsou vlastník procesu, vlastník systému, kvalifikovaná osoba a IT. Všichni pracovníci mají mít odpovídající kvalifikaci, přístupová práva a definované odpovědnosti k plnění svých přidělených povinností. Dodavatelé a poskytovatelé služeb Pokud jsou využívány třetí strany (např. dodavatelé, poskytovatelé služeb), např. pro poskytování, instalaci, konfiguraci, integraci, ověřování, údržbu (např. prostřednictvím vzdáleného přístupu), změnu nebo archivaci počítačového systému nebo související služby, nebo pro zpracování dat, musí existovat formální dohody mezi výrobcem a jakoukoliv třetí osobou, a tyto dohody mají obsahovat jasné prohlášení o odpovědnosti třetích stran. Obdobně se mají brát v úvahu IT oddělení. Kompetence a spolehlivost dodavatele jsou klíčovými faktory při výběru produktu nebo poskytovatele služeb. Potřeba auditu má být založena na posouzení rizik.

19 Dokumentace dodaná s běžnými komerčními produkty má být přezkoumána regulovanými uživateli za účelem ověření, že jsou splněny uživatelské požadavky. Systém jakosti a informace z auditu týkající se dodavatele nebo projektanta softwaru a zavedených systémů mají být zpřístupněny inspektorům na vyžádání. Validace Validační dokumentace a zprávy mají zahrnovat příslušné kroky v životním cyklu počítačového systému. Výrobci mají být schopni odůvodnit své standardy, protokoly, akceptační kritéria, postupy a záznamy na základě jejich hodnocení rizik. Validační dokumentace má obsahovat záznamy o řízení změn (pokud je aplikovatelné) a zprávy o případných odchylkách pozorovaných při validačním procesu. Má být k dispozici aktuální seznam všech příslušných systémů a podrobný přehled (soupis) jejich funkcí v oblasti SVP. Pro kritické systémy má být k dispozici aktuální popis systému podrobně popisující fyzické a logické uspořádání, toky dat a rozhraní s jinými systémy nebo procesy, veškeré základní požadavky na hardware a software a bezpečnostní opatření. Uživatelské specifikace by měly popsat požadované funkce počítačového systému a být založeny na zdokumentovaném posouzení rizik a vlivu na SVP. Požadavky uživatele mají být sledovatelné po celou dobu životního cyklu. Regulovaný uživatel má přijmout veškerá přiměřená opatření, aby zajistil, že systém byl vypracován v souladu s vhodným systémem řízení jakosti. Dodavatel má být přiměřeně posouzen. Pro validaci počítačových systémů vytvořených na zakázku nebo vlastních má být zaveden na místě vhodný postup, který zajišťuje formální hodnocení a podávání zpráv o hodnocení kvality systému a jeho fungování v průběhu všech stadií životního cyklu systému. Má být prokázána vhodnost zkušebních metod a scénářů. Zejména se mají vzít v úvahu limitní parametry systému (procesu), datové limity a řešení chybových hlášení. Automatizované zkušební přístroje a zkušební prostředí mají mít dokumentované posouzení jejich přiměřenosti (zda jsou odpovídající). Pokud jsou data převáděna na jiný datový formát nebo systém, validace mají zahrnovat kontroly, že se nemění hodnota dat a / nebo jejich význam během tohoto procesu přenosu. Data

20 Počítačové systémy, které si vyměňují data elektronicky s jinými systémy, mají zahrnovat vhodné vestavěné kontroly pro správné a bezpečné zadávání a zpracování dat, aby se minimalizovaly rizika. Kontroly správnosti Tam, kde se kritická data zadávají ručně, je zapotřebí další kontrola správnosti dat. Tato kontrola může být provedena druhým operátorem nebo ověřenými elektronickými prostředky. Kritičnost a možné následky chybných nebo nesprávně zadaných údajů do systému mají být pokryty řízením rizik. Uchovávání dat Data mají být zajištěna jak fyzickými, tak elektronickými prostředky před poškozením. Uložená data mají být kontrolována na přístupnost, srozumitelnost a správnost. Přístup k datům má být zajištěn po celou dobu uchovávání. Má být prováděno pravidelné zálohování všech příslušných dat. Integrita a správnost zálohování dat a schopnost obnovit data mají být kontrolovány během validace a pravidelně monitorovány. Tiskové výstupy Má být možné získat zřetelné tištěné kopie elektronicky uložených dat. Pro záznamy, které jsou podporou pro propuštění šarže, má být možné vytvořit tiskové výstupy udávající, zda některý z údajů byl změněn oproti původnímu záznamu. Dohledatelnost Má se zvážit, na základě posouzení rizik, zda do systému zabudovat vytváření záznamů o všech významných změnách a odstranění údajů týkajících se SVP (systém dohledatelnosti / revizní stopy). Má být zdokumentován důvod pro změnu nebo odstranění významných údajů SVP. Revizní stopa musí být dostupná, převeditelná do obecně srozumitelné formy a pravidelně přezkoumávána. Řízení změn a konfigurací Jakékoli změny počítačového systému včetně jeho konfigurace mají být provedeny pouze kontrolovaným způsobem v souladu s definovaným postupem. Pravidelné hodnocení

21 Počítačové systémy mají být pravidelně vyhodnocovány, aby se potvrdilo, že zůstávají ve validním stavu a jsou v souladu s SVP. Kde je to vhodné, má takové hodnocení zahrnovat současný rozsah funkčnosti, záznamy o odchylkách, události, problémy, historii aktualizací, fungování, spolehlivost, bezpečnost a zprávy o stavu jejich validací. Zabezpečení V místě mají být zajištěny fyzické a/nebo logické kontroly omezující přístup k počítačovému systému na oprávněné osoby. Vhodné metody zabraňující neoprávněnému vstupu do systému mohou zahrnovat použití klíče, přístupových karet, osobních kódů s hesly, biometrie, omezený přístup k výpočetní technice a oblasti ukládání dat. Rozsah bezpečnostních kontrol závisí na kritičnosti počítačového systému. Vytvoření, změna a zrušení povolení přístupu mají být zaznamenány. Systémy řízení dat a dokumentů mají být navrženy tak, aby zaznamenávaly totožnost operátorů, kteří vkládají data, provádějí jejich změny, potvrzení nebo odstranění, včetně zaznamenávání data a času. Správa incidentů Všechny incidenty, a to nejen selhání systému a chyby v datech, mají být hlášeny a vyhodnoceny. Příčiny kritické události mají být objasněny a mají tvořit základ nápravných a preventivních opatření. Elektronický podpis Elektronické záznamy mohou být podepsány elektronicky. Od elektronických podpisů se očekává, že: 1. mají stejný dopad jako rukou psané podpisy v rámci společnosti, 2. jsou trvale propojeny s jejich příslušným záznamem, 3. zahrnují i čas a datum jejich použití. Propouštění šarží Pokud je počítačový systém používán pro certifikaci a propouštění šarží, má umožnit pouze kvalifikovaným osobám, aby potvrdily propuštění šarží, a má jasně identifikovat a zaznamenat osobu, která propouští nebo certifikuje šarží. Má to být provedeno s použitím elektronického podpisu. Kontinuita činnosti

22 Pro dostupnost počítačových systémů podporujících kritické procesy mají být zavedena taková opatření, která zajistí nepřetržitou podporu těchto procesů v případě poruchy systému (např. manuální nebo alternativní systém). Doba potřebná k zavedení alternativních uspořádání do provozu má být založena na riziku a vhodná pro daný systém a podnikový proces, který podporuje. Tato opatření mají být dostatečně zdokumentována a otestována. Archivace Data mohou být archivována. Tato data mají být kontrolována z hlediska přístupnosti, srozumitelnosti a integrity. Pokud mají být provedeny příslušné změny v systému (např. počítačové vybavení nebo programy), pak má být zajištěna schopnost získání a testování dat. Dokumentace a záznamy Veškeré dokumenty související s výrobou meziproduktů nebo léčivých látek mají být vyhotoveny, schváleny a distribuovány v souladu s písemnými postupy. Tyto dokumenty mohou mít papírovou či elektronickou podobu. Vydání, revize, nahrazení a stažení všech dokumentů má být řízeno a má být vedena historie revizí. Má být stanoven postup pro uchovávání všech příslušných dokumentů (např. historických zpráv o vývoji, zpráv o zvyšování kapacity, zpráv o technických přenosech, zpráv o validaci procesů, záznamů o školení, záznamů o výrobě, kontrole jakosti a distribuci). Doba uchovávání těchto dokumentů má být stanovena. Veškeré záznamy o výrobě, kontrole a distribuci mají být uchovávány alespoň po dobu jednoho roku od data ukončení použitelnosti šarže. U všech léčivých látek s datem přezkoušení se mají záznamy uchovávat alespoň po dobu tří let od úplné distribuce šarže. Pokud jsou do záznamů vkládány vpisky, má tak být činěno nesmazatelně, v místech k tomu určených, přímo po provedení činností a s identifikací autora vpisku. Opravy těchto vpisků mají být opatřeny datem a podepsány, přičemž má být zachována čitelnost původního textu. Po dobu archivace originály či kopie záznamů mají být dobře dostupné v závodě, kde probíhaly činnosti popisované v záznamech. Záznamy, které lze urychleně získat z jiného místa elektronickými či jinými prostředky, jsou přijatelné. Specifikace, pokyny, postupy a záznamy mohou být uchovávány buď v podobě originálů nebo přesných kopií, jako jsou fotokopie, mikrofilmy, mikrofiše, či jiné přesné reprodukce původních záznamů. Pokud se používají takové reprodukční techniky, jako jsou mikrofilmy nebo elektronické záznamy, mají být běžně k dispozici vhodná vyhledávací zařízení a prostředky pro vytištění papírového výtisku.

23 Specifikace mají být stanoveny a zdokumentovány pro suroviny, případně meziprodukty, léčivé látky, obalové materiály a materiály pro značení. Dále je vhodné mít specifikace pro některé další materiály, jako jsou výrobní pomůcky, těsnicí vložky nebo jiné materiály používané ve výrobě meziproduktů či léčivých látek, které by mohly mít kritický vliv na jakost. Mají být stanovena a zdokumentována kritéria přijatelnosti pro průběžné výrobní kontroly. Pokud jsou na dokumentech používány elektronické podpisy, mají být ověřené a zabezpečené. Kontrola záznamů o výrobě šarže Mají být stanoveny a dodržovány písemné postupy pro kontrolu a schvalování záznamů o výrobě šarží a laboratorních kontrolách, a to včetně balení a značení, aby se zjistilo, jak meziprodukt nebo léčivá látka vyhovuje stanoveným specifikacím předtím, než bude šarže propuštěna či distribuována. Záznamy o kritických krocích procesů ve výrobě šarže a laboratorních kontrolách mají být zkontrolovány a schváleny jednotkou jakosti předtím, než bude šarže léčivé látky propuštěna nebo distribuována. Záznamy o nekritických krocích procesů ve výrobě šarže a laboratorních kontrolách mohou zkontrolovat kvalifikovaní pracovníci výroby či jiné organizační jednotky podle postupů schválených jednotkou jakosti. Veškeré zprávy o odchylkách, šetření a výsledcích mimo limit specifikace mají být zkontrolovány v rámci kontroly záznamů o šarži předtím, než bude šarže propuštěna. Jednotka jakosti může předat výrobní jednotce odpovědnost a pravomoc k propouštění meziproduktů, s výjimkou těch, které jsou zasílány mimo dosah kontroly výrobní společnosti. Skladové hospodářství Mají být stanoveny písemné postupy popisující přejímku, identifikaci, karanténu, skladování, manipulaci, odběr vzorků, zkoušení a schválení či zamítnutí materiálů. Výrobci meziproduktů a/nebo léčivých látek mají mít systém pro hodnocení dodavatelů kritických materiálů.

24 Materiály mají být nakupovány podle sjednaných specifikací, a to od dodavatele nebo dodavatelů schválených jednotkou jakosti. Pokud není dodavatel kritického materiálu jeho výrobcem, musí výrobce meziproduktů a/nebo léčivých látek znát jméno a adresu výrobce tohoto materiálu. Změna zdroje kritické suroviny se má řídit podle Kontroly změn. Přejímka a karanténa Při přejímce a před převzetím má být každá obalová jednotka s materiálem vizuálně zkontrolována, zda je správně označena (včetně vztahu mezi názvem, který používá dodavatel, a názvem, který je používán interně, pokud se tyto dva liší), zda není poškozena, zda nejsou porušeny plomby a zda nejeví známky neoprávněného vniknutí či kontaminace. Materiály mají být v karanténě, dokud u nich nebude proveden odběr vzorků a příslušné zkoušky a dokud nebudou propuštěny k použití. Předtím, než budou příchozí materiály smíchány se stávajícími zásobami (např. rozpouštědla nebo látky v zásobnících), mají být identifikovány jako správné, případně zkoušeny, a propuštěny. Mají být stanoveny postupy zabraňující nesprávnému zaskladnění nových materiálů ke stávajícím zásobám. Velké úložné kontejnery a k nim příslušné rozdělovací potrubí, plnicí a vypouštěcí trubky mají být patřičně identifikovány. Každé obalové jednotce nebo skupině obalových jednotek (šaržím) materiálů má být přiřazen jednoznačný kód, číslo šarže nebo příjmové číslo, jimiž by byly identifikovány. Toto číslo se má používat v záznamech o umístění/manipulaci s jednotlivými šaržemi. Má být zaveden systém identifikace stavu jednotlivých šarží. Odběr vzorků a zkoušení příchozích výrobních materiálů Má být prováděna minimálně jedna zkouška ověřující totožnost jednotlivých šarží materiálu, s výjimkou materiálů u kterých je provedení tohoto problematické z pohledu bezpečnosti. Namísto dalších zkoušek lze použít analytický certifikát od dodavatele, a to za předpokladu, že výrobce má zavedený systém hodnocení dodavatelů. Schválení dodavatele má zahrnovat hodnocení, které je dostatečným průkazem (např. historie jakosti dodávek), že výrobce může důsledně poskytovat materiál vyhovující specifikacím. Před omezením interního zkoušení má být provedena úplná analýza alespoň u tří šarží. Minimálně má ovšem být prováděna úplná analýza v patřičných intervalech a má být

25 porovnávána s analytickými certifikáty. Spolehlivost analytických certifikátů má být pravidelně kontrolována. Výrobní pomůcky, nebezpečné nebo vysoce toxické suroviny nebo jiné speciální materiály či materiály převáděné do jiné jednotky pod kontrolou společnosti nemusejí být zkoušeny, pokud je předložen analytický certifikát výrobce prokazující shodu těchto surovin se stanovenými specifikacemi. Vizuální kontrola obalů, štítků a zaznamenání čísel šarží má napomoci při stanovení totožnosti těchto materiálů. Absence interního zkoušení těchto materiálů má být odůvodněna a zdokumentována. Vzorky mají být reprezentativní pro šarži nebo materiál, z nichž jsou odebírány. Postupy odběru vzorků mají určovat počet obalových jednotek, z nichž mají být vzorky odebrány, z jaké části obalové jednotky mají být odebrány a jaké množství materiálu má být odebráno z jednotlivých obalových jednotek. Počet obalových jednotek, z nichž mají být odebrány vzorky, a velikost vzorků mají vycházet z plánu odběru vzorků, který zohledňuje kritický význam materiálu, jeho proměnlivost, dodavatelovu historii jakosti a množství potřebné k analýze. Odběr vzorků má probíhat na určených místech a postupy navrženými za účelem zabránit kontaminaci materiálu, z nějž jsou vzorky odebírány, i kontaminaci ostatních materiálů. Obalové jednotky, z nichž jsou vzorky odebírány, mají být otevírány opatrně a poté opět uzavírány. Mají být označeny tak, aby bylo patrné, že vzorek byl odebrán. Skladování Manipulace a skladování materiálů mají probíhat takovým způsobem, aby se zabránilo degradaci, kontaminaci a křížové kontaminaci. Materiály uchovávané v lepenkových bubnech, pytlích či krabicích nemají být uloženy na podlaze a, je-li třeba, mají mezi nimi být takové mezery, aby umožňovaly čistění a prohlídku. Materiály mají být skladovány za takových podmínek a po takovou dobu, aby nebyla nepříznivě ovlivněna jejich jakost, a mají být běžně řízeny tak, aby se vždy nejdříve spotřebovaly nejstarší zásoby. Zamítnuté materiály mají být identifikovány a kontrolovány v rámci karanténního systému, aby se zabránilo jejich neoprávněnému použití ve výrobě.

26 Výrobní operace Suroviny pro meziprodukty nebo léčivé látky mají být váženy a odměřovány za vhodných podmínek, které neovlivní jejich použitelnost. Zařízení na vážení a odměřování mají svou přesností vyhovovat účelu použití. Pokud je materiál rozdělován pro pozdější použití ve výrobních operacích, má být obalová jednotka, do níž je materiál ukládán, vhodná a má být označena tak, aby byly k dispozici následující informace: - název materiálu a/nebo kód položky, - příjmové či kontrolní číslo, - hmotnost či jinak vyjádřené množství materiálu v nové obalové jednotce a - případně datum přehodnocení či opakování zkoušky. Kritické operace vážení, odměřování nebo rozdělování se mají konat za přítomnosti další osoby nebo být podrobeny odpovídající kontrole. Před použitím mají pracovníci výroby ověřit, zda se jedná o ty materiály, které jsou uvedeny v záznamech o šarži daného meziproduktu nebo léčivé látky. Jiné kritické činnosti mají probíhat za přítomnosti další osoby nebo být podrobeny odpovídající kontrole. Skutečný výtěžek má být porovnáván s předpokládaným výtěžkem v určených krocích výrobního procesu. Předpokládané výtěžky a jejich příslušná rozmezí mají být stanoveny na základě údajů z předchozí výroby laboratorních, pilotních či výrobních šarží. Odchylky ve výtěžku související s kritickými výrobními kroky mají být prošetřeny, aby se stanovil jejich dopad na výslednou jakost takto ovlivněných šarží. Veškeré odchylky mají být zdokumentovány a vysvětleny. Veškeré kritické odchylky mají být prošetřeny. Výrobní stav hlavních jednotek zařízení má být uveden buď na jednotlivých jednotkách zařízení, nebo v příslušné dokumentaci, počítačových kontrolních systémech či pomocí jiných prostředků. Materiály, které mají být opětovně zpracovány nebo přepracovány, mají být příslušně řízeny, aby se zabránilo neoprávněnému užití. Odběr vzorků z výroby a průběžné výrobní kontroly