Dětská endokrinologie část II. J. Kytnarová

Transkript

1 Dětská endokrinologie část II. J. Kytnarová

2 Adenohypofýza TSH gonadotropiny - LH, FSH PRL (prolaktin) GH (růstový hormon) ACTH (adrenokortikotropní hormon)

3 Adenohypofýza Klinická manifestace 1. Porucha endokrinní funkce a. Hypofunkce - všechny hormony (panhypopituitarismus) - 1 nebo 2 hormony (častěji kongenitalní) b. Hyperfunkce - obvykle 1 (2) hormony 2. Lokální příznaky- tlak tumoru - bolesti hlavy, bitemporální hemianopie (GH, PRL) - tlak na chiasma

4 Gonadotropiny - LH, FSH Účinek - regulace funkce gonád LH: ovulace a luteinizace ovariálního folikulu stimulace fce testikulárních intersticiálních (Leydigových) buněk tvorbu steroidů v ováriu i varleti FSH: stimulace růstu ovariálního folikulu, růstu varlete, spermatogeneze

5 Gonadotropiny - LH, FSH Plasmatické hladiny - dynamika vysoké 1-4 měsíce po porodu u dívek mohou přetrvávat vysoké první dva roky života - telarche pokles k prepubertálním hladinám až do doby očekávaného nástupu puberty

6 Gonadotropiny - LH, FSH Hypogonadotropní hypogonadismus Kongenitální Dysfunkce hypothalamu, hypofýzy Izolovaný deficit Vada středových struktur Některé syndromy AR kong. Kombinovaný deficit hormonů PROP1 gen Získaný Tumory, trauma, autoimunitní hypophysitis, degenerativní onemocnění, záření, chron. Onemocnění, mentální anorexie

7 Gonadotropiny - LH, FSH Syndromy Kallmanův syndrom hypogonadismus hypoosmie a anosmie barvoslepost Laurence-Moon-Biedlův syndrom-pmr, polydaktylie, obesita, retinitis pigmentosa, hluchota, malý vzrůst, DI)

8 Prader - Willi syndrom delece segmentu dlouhého raménka 15. chromosomu - paternálního původu (maternální delece Angelmanův syndrom uniparentální disomie 1 / narozených dětí

9 Prader - Willi syndrom Klinické příznaky Hypotonie zlepšuje se neprospívání kraniofaciální dysmorfie Protáhlá lebka, úzké čelo Mandlové oči Kapří ústa Akromikrie

10 Bulimické fáze ve roce života Obezita - centrální mentální retardace malý vzrůst Hypogenitalismus, hypogonadismus Metabolický syndrom Syndrom spánkové apnoe smrt v třetí dekádě života

11 PWS z pohledu endokrinologa Porucha v hypotalamo-hypofyzární oblasti nedostatečná sekrece růstového hormonu hypogonadotropní hypogonadismus - hypogenitalismus (malý zevní genitál) - nesestouplá varlata - opožděná nebo neúplná puberta Regulace příjmu potravy Deficit ACTH?

12 Léčba PWS 1. Redukce hmotnosti přísná dieta stravovací návyky pravidelné cvičení chirurgické řešení 2. Růstovým hormonem 3. Substituce pohlavními hormony 4.Psychické problémy, škola 4. Korekce skoliosy, očních vad, řešení retence varlat

13 PWS a růstový hormon Příznivé účinky růstového hormonu zvýšení růstového tempa, nárůst akrálních částí těla tělesná hmotnost se nemění snížení množství tukové tkáně, zmenšení tloušťky kožních řas (při dodržování redukční diety) zvýšení množství svalové hmoty zvýšení svalové síly zvýšení aktivity a vnímavosti

14 PWS a růstový hormon Růstový hormon a laboratorní nálezy pokles hladiny cholesterolu zvýšení HDL hladina insulinu se nemění Nežádoucí účinky diabetogenní účinek insulinu při dlouhodobé léčbě? Skoliosa (obezita + hypotonie + rychlý růst při léčbě GH) - nebylo pozorováno zhoršení

15 Gonadotropiny - LH, FSH Hypergonadotropní hypogonadismus Vrozený gonadální dysgeneze Enzym. Blok steroidogeneze Získaný Gonadectomie Záněty Radio či chemoterapie

16 Gonadotropiny - LH, FSH Turnerův syndrom - 45, X nebo mozaika ovariální selhání sy ovariální dysgeneze malý vzrůst - ztráta SHOX genu - léčba GH pterygium colli, kongenitální lymfedém nízká vlasová linie, široký hrudník cubitus valgus kardiovaskulární a renální anomálie zvýšené riziko autoimunitních chorob

17 Turnerův syndrom klinická manifestace Růstová porucha % gonadální dysgeneze 95-98% Krk (pterygium, krátký krk, vlasová linie) 80% Hrudník(široký, větší vzdálenost hypoplastických bradavek) 75% Kůže (lymfedémy, naevi...) 60-79% Uši(deformity boltců, chron. Otitis, hluchota) 40-59% Oči (ptosa víček, epicanty, myopie ) 20-39% Kosti (cubiti valgi,kratší metacarpy IV., osteoporosa, skoliosa ) 40-59%

18 Turnerův syndrom klinická manifestace Srdce (koarktace..) 23-26% Ledviny -kongenitální anomálie 40-59% Autoimunitní choroby - chron. autoim. thyreoiditis 35-60% celiakie 8-10% Diabetes mellitus II. 38%

19 TS - klinické příznaky vedoucí k diagnose Období Příznak Prenatální hygroma colli cysticum Novorozenci IUGR, lymfedém, pterygium coli, vrozená srdeční vada Kojenecké vrozená srdeční a renální vada Otitis recidiv., neprospívání růstová retardace dětské porucha růstu, skoliosa, oční a ušní příznaky dospívání gonadální dysgenese (opožděná puberta, primární amenorhea) dospělost infertilita, abortus

20 Turnerův syndrom - léčba Malý vzrůst 20. Století Malé dávky estrogenů Zlepšení růstového tempa Předčasný uzávěr růstových štěrbin Anabolické steroidy Krátkodobé zvýšení růstového tempa bez efektu na konečnou výšku Elongace dolních končetin podle Ilizareva

21 Turnerův syndrom - léčba Malý vzrůst současnost Růstový hormon První použití, extrahovaný GH, použití spíše sporadické Polovina 80. let rekombinantní růstový hormon Farmakologické dávky (asi 2x vyšší než substituční) V ČR registrovaná indikace k léčbě GH

22 TS léčba ovariální dysfunkce Cíl léčby Rozvoj sekundárních pohlavních znaků Navození menstruačního cyklu Zajištění růstu vnitřních rodidel Zachování kostní denzity Prevence CVD a metabolických onemocnění

23 TS asistovaná reprodukce Sterilita u žen s TS v 95 98% Dárcovství oocytů možnost prožít těhotenství a založit kompletní rodinu!

24 TS dlouhodobé výsledky léčby Společensky přijatelná výška (i nad 160 cm!) - časné zahájení léčby GH - léčba v optimální dávce a schématu - koordinace léčby se zahájením substituce pohlavními hormony Puberta a menstruační cyklus Možnost založení rodiny

25 Hyperprolaktinémie Adenom hypofýzy (léze hypotalamo-hypofyzární stopky, mentální anorexie, léky..) Klinické příznaky: opožděná puberta galactorrhea galactorrhea - amenorrhea léčba: agonisté dopaminu (bromocriptine, pergolide)

26 Růstový hormon Účinky lineární růst - prostřednictvím IGF-I, který působí na chondrocyty anabolický efekt anti-insulinový účinek Plasmatické hladiny dospělí - < 2 miu/l, mladí muži > 100 miu/l uvolňován ve vlnách

27 Lineární růst vlivy prostředí nutriční (malnutrice) roční období ( růstové tempo na jaře a v létě) tělesná aktivita genetické faktory výška rodičů pohlaví - muži jsou v průměru o 13 cm vyšší než ženy rasa

28 Lineární růst výška (percentilové grafy národní studie) Růstová křivka - od narození Růstové tempo (cm za rok) Midparentální výška - Výška matky + výška otce/2 chlapci: O - výška, M- výška + 13 dívky: O - výška - 13, M - výška Kostní věk RTG levé ruky, BA/CA

29 Poruchy růstu Děti malé, ale zdravé - 50% 1. Familiární malý vzrůst - BA není opožděný 2. Konstituční opoždění růstu a puberty opožděné kostní zrání opožděný nástup puberty u jinak zdravých dětí familiární výskyt

30 Poruchy růstu Endokrinní poruchy 1.Deficit STH - první příznak 2.Hypotyreóza - může být první příznak 3. Hyperkortizolémie - s obezitou první příznak 4. Předčasná puberta - pozdní následek 5. CAH - pozdní následek 6. Diabetes mellitus - špatně kompenzovaný

31 Poruchy růstu Systémové choroby 1.Psychosociální růstová retardace 2. Nutriční - kwasiorkor, marasmus, mentální retardace 3. Gastrointestinální a. malabsorpce - celiakie, nespecifické střevní záněty, cystická fibrosa b. jaterní - chronická hepatitis, glykogenosa

32 Poruchy růstu 4. Srdeční (těžké kongenitální srdeční vady 5. Plicní (cystická fibrosa) 6. Renální (chronická pyelonephritis, Fanconi sy, chronická renální insuficience) 7.Kostní metabolismus - rachitis, vitamin D rezistentní křivice, osteogenesis imperfecta, achondroplasie, Turnerův syndrom) Genetické vady - chromosomální aberace

33 IUGR/SGA 85% postnatální catch up růst 15% růstové selhání Řada teorií Centrální distribuce tuku Včasná puberta Časný metabol. syndrom

34 Syndrom Noonanové Výskyt 1/ narozených dětí AD, de novo, řada genů (8) Malý vzrůst Mírná PMR Turner like syndrom Pterygia colli Srdeční vady Retence varlat

35 Silver Russell Syndrom 1: IUGR Porucha růstu Neprospívání-odmítání stravy Typická facies Hypoglykémie

36 Růstová porucha - vyšetření 1. Výška pod 3. percentil vzhledem ke CA a/nebo snížené růstové tempo (pod 25. percentil) 2. Anamnéza prenatální a perinatální insult porodní váha, délka, růstová křivka strava, stolice rodinná anamnéza malého vzrůstu, opoždění puberty

37 Růstová porucha - vyšetření Screening možné metabolické nebo zánětlivé choroby 1. Krevní obraz 2. Sedimentace 3. Biochemie 4. Moč chemicky, mikroskopicky, event. kultivace 5. ft4, TSH 6.IGF1 7. Protilátky proti endomysiu 8. dívky - cytogenetické vyšetření 9. Kostní věk 10. STH dynamické testy - klonidin, arginin, insulin

38 Klinické příznaky Deficit STH novorozenci - hypoglykémie - porodní délka, hmotnost normální - kryptorchismus u chlapců starší děti - růstová retardace - snížení růstového tempa - relativní centrální obezita - nezralý obličej ( panenka, prominující frontální kosti, široký kořen nosu) - BA a nástup puberty opožděný

39 Deficit STH Diagnóza 2 stimulační testy - postimulační hladiny jsou nižší než 20 miu/l stimulační testy: klonidin, insulinová hypoglykémie, arginin. MRI CNS Terapie - rekombinantní STH denně s.c.

40 Diferenciální diagnostika nadměrného vzrůstu Kongenitální Familiární Cerebrálníl gigantismus (Sotos sy) Weaverův syndrom Beckwith-Wiedemannův syndrom Marfanův syndrom (AD) Homocystinurie (AR) Klinefelterův syndrom (47, XXY)

41 Diferenciální diagnostika nadměrného vzrůstu Získané - hypertyreóza - předčasná puberta - obesita - nadměrná sekrece STH (adenom hypofýzy, hyperplasie) Klinické příznaky nadměrné sekrece STH gigantismus - před uzávěrem růstových štěrbin akromegalie - růst měkkých tkání

42 ACTH Účinky Kůra nadledvin - stimuluje tvorbu glukokortikoidů, mineralokortikoidů a androgenů Stimuluje proteosyntézu Plasmatické hladiny ACTH pg/ml vrchol v 5-8 hodin ráno, nejnižší hladiny - ve 24 hodin

43 ACTH Regulace sekrece ACTH 1. Vrozený diurnální rytmus 2. Uzavřená zpětná vazba 3. Otevřená zpětná vazba - stres

44 Nadledviny Adrenal cortex mesoderm Zona glomerulosa tvorba mineralokortikoidů Zona fasciculata, reticularis - glukokortikoidy Androgeny Dřeň nadledvin - ektoderm katecholaminy

45 Insuficience nadledvin (m. Addison) Klinické příznaky Nedostatek glukokortikoidů Unava, slabost Nausea, zvracení Hypoglykémie Zvýšená citlivost vůči inzulinu Snížená tvorba žaludečních kyselin Nedostatek mineralokortikoidů Svalová slabost, únava, hypotenze Úbytky na váze Nausea, zvracení, anorexia Hyperkalémia, hyponatrémia, acidosa Nedostatek adrenálních androgenů Snížení pubického a axilárního ochlupení Vysoké hladiny ACTH Hyperpigmentace

46 Primární adrenální insuficience příčiny Addisonova choroba Autoimunitní kongenitální adrenální hyperplasie X-vázaná adrenoleukodystrofie

47 Cushingova choroba Klinické příznaky centrální obezita a růstová retardace změny chování, deprese měsíčkovitý obličej hypertrichosa hypertense hyperpigmentace striae

48 Cushingova choroba Laboratorní vyšetření 24-hodinový sběr moče - volný kortisol Ztráta diurnálního rytmu - sérový kortisol ráno a o půlnoci Overnight (low-dose) dexamethason test (20 ug/kg), S-Kortisol v 8 hodin ráno (kortisol není suprimován)

49 Kongenitální adrenální hyperplasie (CAH) Genetická choroba - AR dědičnost gen - 6. chromosom, CYP21 gen enzymatický defekt adrenální steroidogeneze 95% - deficit 21 hydroxylázy deficit 11 hydroxylázy 5% deficit 3 hydroxylázy

50 CAH-deficit 21-hydroxylázy hladiny gluko a mineralokortikoidů hladiny androgenů (hromadění prekursorů nad blokem ) 75% - salt - wasting forma (se solnou poruchou) 25% - simple virilizing (prostá virilizující forma) late-onset CAH - mladé ženy s hirsutismem a poruchami menstruačního cyklu

51 Salt -wasting CAH Klinické příznaky: dívky - virilizace zevního genitálu (intrauterinně hladiny androgenů) vyšetření a terapie chlapci - normální zevní genitál salt -wasting krize (hypoaldosteronismus) manifestace ve druhém týdnu života!!! zvracení, neprospívání, letargie, dehydratace.

52 Salt wasting CAH Laboratorní nálezy hladiny kortisolu, aldosteronu v období krize hyponatremie, hyperkalemie hladiny ACTH hladiny 17-hydroxyprogesteronu, androstendionu, testosteronu ACTH dynamický test

53 Simple virilizing CAH pseudopubertas praecox ve věku 2-4 let zvýšené růstové tempo urychlený kostní věk předčasný rozvoj sekundárních pohlavních znaků předčasný uzávěr růstových štěrbin - konečná výška oproti predikci malá

54 CAH - neonatální screening studie v Kanadě a MESPE až 25% chlapců s SW-CAH může zemřít pod chybnou diagnosou 17-hydroxyprogesteron ze suché kapky (filtrační papír) 4. den po porodu- cut off hodnota - 90 nmol/l 100% sensitivita pro SW až 1/3 SV zůstává nezachycena!!!

55 CAH - zásady léčby Prevence adrenální insuficience Zajištění normálního růstu a puberty Zajištění normálního sexuálního života a fertility Genetické poradenství Léčba -hormonální substituce rekonstrukční operace genitálu genetické poradenství

56 CAH -léčba Substitučně-supresní léčba 1. Glukokortikoidy - Hydrokortison 8-12 (20) mg/m2 ve 3 stejných dávkách 2. Mineralokortikoidy - Fludrokortison 0,15-0,2 mg/m2 3. NaCl 2-3 g denně Mortalita dětí s CAH (Swerdlow, 1998) - mortalita ve věku 1-4 let 18,3 x vyšší než ostatní populace, není zvýšená u starších dětí

57 kontrola léčby CAH Lineární růst Sekundární pohlavní znaky Kostní věk S-17 OHP, Na, K PRA ACTH Androstendion, Testosteron

58 CAH - léčba Rekonstrukční operace genitálu 1. Počáteční výkon ve věku 2-3 let 2. Další operace ve věku let

59 CAH genetické poradenství Rodiče další těhotenství Prenatální diagnostika Biochemická amniocentéza, 17 OHP, karyotyp Molekulárně genetická choriové klky, mutace CYP 21 genu Možnosti řešení Ukončení těhotenství Prenatální léčba Dítě v budoucím partnerském svazku