OPVK CZ.1.07/2.2.00/

OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184

Základní principy vývoje nových léčiv OCH/ZPVNL Mgr. Radim Nencka, Ph.D. ZS 2012/2013

Fyzikálněchemické vlastnosti Proléčiva

Fyzikálněchemické vlastnosti Lipinski s rule of five Lipinského pravidlo pěti pravidla pro orální dostupnost MW méně než 500 né více než 5 HBD né více než 10 HBA clogp menší než +5 Nevztahuje se na substráty biologických transportérů

Fyzikálněchemické vlastnosti

ADME parametry Plazmatický poločas (t 1/2 ) Doba, za kterou klesne plazmatická koncentrace léčiva na polovinu Je určen distribučním objemem a clearence Závislé na schopnosti léčiva distribuovat se v organismu a na eliminaci léčiva z organismu

ADME parametry

ADME parametry Distribuční objem (V d ) Velký V d Hydrofobní a kladně nabité látky rozpustnost v tukové tkáni nebo vazba na negativně nabité buňečné povrchy (fosfolipidy) malá plazmatická koncentrace Některé látky mnohem větší V d než skutečný tělesný objem - digoxin (člověk 70kg V d cca 700l) silně hydrofobní Surgery, 2008, 26 (3), 81-85

ADME parametry Distribuční objem (V d ) Ideální distribuční objem? Záleží na požadováném t 1/2 a farmakologické aktivitě Antibiotika a antivirotika požadována vysoká celulární koncentrace vysoký V d Nízky V d - anestetika, antiarytmika lepší kontrola Surgery, 2008, 26 (3), 81-85

ADME parametry Surgery, 2008, 26 (3), 81-85

ADME parametry Vazba na plazmatické proteiny (pd) Důležitý farmakokinetický parametr Udávaná v procentech Nejdůležitější albumin, pak b- globulin a kyselé glykoproteiny Albumin vysoká vazebná afinita http://www.sciencebasedmedicine.org

Optimalizace AMDE vlastností látek

Optimalizace absorpce 1) Změna polarity pomocí změny alkylových nebo acylových substituentů Snížení polarity maskování methylovou nebo acylovou skupinou Alkoholy a fenoly změněny na ethery a estery Primární sekundární aminy amidy a terciární aminy Dávat pozor jestli není nutná polární interakce přechodná změna struktury odmaskování in vivo Zvýšení polarity opačný postup Methylene shuffle odstranění methylu na jednom místě a přidání na druhém

Optimalizace absorpce Methylene shuffle odstranění methylu na jednom místě a přidání na druhém Přidání objemného substituentu zvýšení selektivity Methylene shuffle snížení lipofilicity a zlepšení in vivo aktivity

Optimalizace absorpce 2) Změna polarity pomocí změny polárních funkčních skupin Polarita sloučenin se zvýší zavedením polarních molekul do sloučeniny Tiokonazol používá se pouze externě není dostatečně polární a nemá dostatečnou rozpustnost v krevní plazmě zavedení hydroxylu a polárnějšího heterocyklu

Optimalizace absorpce 2) Změna polarity pomocí změny polárních funkčních skupin Začlenění dusíkatých heterocyklů do struktury morfolin, pyridin Vede ke zvýšení bazicity možná tvorba solí Přidávání polárních skupin nejlépe tak aby byly i po navázaní na molekulární cíl hydratované

Optimalizace absorpce 2) Změna polarity pomocí změny polárních funkčních skupin Odstranění polárních skupin často používáno u přírodních produktů Možné odstranit pouze skupiny, které nejsou zásadní pro molekulární interakci Některá antibiotika příliš mnoho polárních skupin esenciálních pro účinek nepoužitelné v klinice

Optimalizace absorpce 3) Změna pk a pomocí změny N-alkyl substituentů Léčiva s pk a mimo 6-9 můžou být silně ionizována špatná absorpce přes buněčné membrány pk a je většinou možné změnit změnou N-alkyl substituentů v molekule někdy je těžké odhadnout jak se tato změna projeví Alkyly a EDG zvyšování bazicity ale docházi k zvyšování sférického bránění a voda nemůže dostatečně solvatovat ionizovanou formu Snížení bazicity začleněním dusíku do kruhu

Optimalizace absorpce 3) Změna pk a pomocí změny N-alkyl substituentů Př. Antitrombotické látky struktura 1 příliš bazická pro efektivní absorpci Snížení bazicity začleněním do kruhu

Optimalizace absorpce 4) Změna pk a pomocí změny substituentů na aromátech EWG a EDG značně ovlivňují bazicitu/aciditu aromatických aminů a karboxylových kyselin Ovlivnění prostřednictvím rezonance Oxamnichin anthelmintikum proti schistosomóze parazitální onemocnění

Optimalizace absorpce 5) Změna pk a pomocí bioisosterů Zejména u karboxylových kyselin nejoblíbenější bioisoster tetrazol Ionizován při ph = 7.4 Anion je 10krát více lipofilní zvýšená absorpce Odolný vůči metabolickým reakcím

Optimalizace metabolizace 1) Zvyšování rezistence vůči chemické a metabolické degradaci Zvýšení rezistence vůči metabolismu (např. hydrolýze) prodloužení poločasu A) Sterický štít Estery a amidy sklon podléhat hydrolýze Sterická zábrana přístupu nukleofilu nebo enzymu k takovému centru Zavedení objemného alkylového substituentu antirevmatikum D 1927

Optimalizace metabolizace B) Elektronový efekt bioisosterů Elektronový efekt skupiny v bioisosterech může významným způsobem přispět ke stabilitě molekuly Např. záměna metylové skupiny v acetátu za uretanovou skupinu NH 2 dodává elektrony na karbonyl a tím zvyšuje rezistenci vůči hydrolýze Podobně záměna esteru za amid vyšší stabilita méně elektrofilní carbonyl

Optimalizace metabolizace C) Kombinace sterické štítu a elektronového efektu bioisosterů Často používány v kombinaci stabilizace labilních skupin Lokální anestetikum prokain rychlá hydrolýza esterové funkce Lidokain záměna za méně labilní amidovou funkci Sterická ochrana dvěma ortho-methyly

Optimalizace metabolizace D) Blokátory metabolismu Léčiva metabolizovaná enzymy na specifickém místě zavedením polární skupiny Megestrol kontraceptívum Oxidováno v pozici 6 OH Prolongovaný účinek methylovaného derivátu zábrana metabolizace Oblíbená zábrana metabolizace benzenových jader v poloze para zavedením fluorového atomu

Optimalizace metabolizace E) Odstranění nebo náhrada metabolicky nestálé skupiny Některé skupiny významně metabolizovány methyl na aromátech na karboxylové kyseliny Ale i další skupiny Někdy mohou být nahrazeny stabilními skupinami odolnými proti oxidaci Tolbutamid antidiabetikum záměna methylu za chlor Možné také zaměnit za CF 3, CHF 2,CH 2 F

Optimalizace metabolizace F) Posun skupiny Někdy má skupina podíl na interakci a nemůže být zaměněna dvě řešení proléčivo (viz dále) nebo posun labilní skupiny na skeletu Salbutamol antiastmatikum derivát noradrenalinu Struktura katechol metabolizováno selektivní methylaci katechol-o-transferasou Odstranění nebo náhrada zabrání metabolismu, ale dochází k významnému poklesu aktivity Umístění labilní skupiny na methylenový můstek nerozeznáno metabolickými enzymy, ale rozeznáno receptorem Určitě není obecné

Optimalizace metabolizace F) Posun skupiny

Optimalizace metabolizace G) Obměna kruhů Některé aromatické kruhy mohou lehce podléhat metabolismu tomu lze předejít snížením elektronové hustoty na kruhu např. zavedením dusíkového atomu do kruhu, EWG skupina

Optimalizace metabolizace G) Obměna kruhů Podobná stratregie i pro metabolickou stabilizaci methylových substituentů na aromatických a heteroaromatických kruzích Snížení elektronové hustoty na kruzích vede také ke snížení metabolické přístupnosti methylů

Optimalizace metabolizace 2) Snižování rezistence vůči metabolické degradaci Látky extrémě odolné vůči metabolismu nemusí být přínosem Chceme aby pusobily jen po urcitou dobu delší doba může vést k toxickému účinku Někdy může být žadoucí snaha o urychlení metabolické degradace

Optimalizace metabolizace 2) Snižování rezistence vůči metabolické degradaci A)Zavádění metabolicky labilních skupin Dobrý způsob zkrácení poločasu L 787257 antiarthritikum zavedení methylu na kruh vede k usnadnění metabolizace

Optimalizace metabolizace A) Zavádění metabolicky labilních skupin Anti-astmatika většinou podávaná inhalačně aby se zamezilo systémovým vedlejším účinkům stejně část polknuta Měly by být účinné a stabilní v plicích, ale metabolizovat se rychle v plazmě Cromkalim kardiovaskulární vedlejší účinky

Optimalizace metabolizace B) Sebedestruktivní léčiva (Self-destructing drugs) Stabilní za určitých podmínek, ale labilní za jiných Nepotřebují enzymatickou inaktivaci Atrakurium svalový relaxans stabilní v kyselém ph, ale rozkládá se za slabě alkalického (7.4 dochází k Hofmannově eliminaci) dobrá kontrola v pruběhu anestezie (učinkuje asi 30 min.)

Směrovaná léčiva 1) Protinádorová léčiva S&D Navázání aktivní látky na stavební bloky aminokyseliny nebo nukleobáze Rostou rychle potřebují jich hodně uptake do nádorových buňekje rychlejší Modernější navázání na monoklonální protilátky, které rozeznávají antigeny 2) Léčiva pro gastrointestinální infekce Silně ionizované látky neprostupují přes střevní stěnu Silně ionizované sulfonamidové deriváty 3) Léčiva neprocházející přes hematoencefalickou bariéru Zvýšením polarity nemůže prostupova BBB

Snížení toxicity léčiv Toxicita často způsobená toxickými metabolity Zvýšení rezistence vůči metabolismu Identifikace metabolitů poskytujících toxické metabolity Aromatické nitrosloučeniny Aromatické aminy Bromoareny Hydraziny Hydroxylaminy Polyhalogenované skupiny Odstranění substituentů spojených s toxicitou Změna polohy substituentu může někdy mít pozitivní efekt

Snížení toxicity léčiv Antifungální látky problémy s hepatotoxicitou Dopaminový antagonista inhibice CYP

Proléčiva (prodrugs) Proléčiva Jsou látky, které jsou samyosobě neaktivní, ale jsou aktivovány v těle Řešení problému: Labilita v kyselinách Špatná prostupnost membránami Toxicita Nepříjemná chuť Krátký poločas Často zahrnuje metabolické enzymy Štěpení esterů N-demetylace Dekarboxylace Hydrolýza amidu a fosfátů

Proléčiva (prodrugs) Proléčiva Proléčiva pro fotodynamickou terapii aktivována světlem Musí se zajistit účinný rozklad proléčiva na aktivní léčivo Skupiny, které jsou odštěpeny nesmí způsobovat toxicitu

Proléčiva (prodrugs) 1) Proléčiva zlepšující prostup membránami A) Estery jako proléčiva Karboxylové kyseliny často důležité pro vazbu s bilogickým cílem (iontová, vodíková) Špatný prostup přes stěnu střev použití esterů jako proléčiv Ester projde stěnou střeva do krve kde je rozštěpen esterázami na vlastní léčivo Enalaril - enalaprilát

Proléčiva (prodrugs) 1) Proléčiva zlepšující prostup membránami A) Estery jako proléčiva Někdy je důležité najít nejvhodnější ester EWG na alkoholové části usnadňuje hydrolýzu OCH 2 CF 3, OCH 2 COOR, OCONR 2, OAr Ale nesmí být moc nestabilní

Proléčiva (prodrugs) 1) Proléčiva zlepšující prostup membránami A) Estery jako proléčiva proteazový inhibitor

Proléčiva (prodrugs) 1) Proléčiva zlepšující prostup membránami B) N-Methylované proléčiva N-demethylace - klasická metabolická reakce v játrech

Proléčiva (prodrugs) 1) Proléčiva zlepšující prostup membránami C) Léčiva působící jako trojské koně pro transporní proteiny Využívají transportní proteiny v buněčné membráně Např. transportní proteiny pro aminokyseliny - levodopa hodně polární, ale je to aminokyselina, kterou rozeznávají transportní proteiny

Proléčiva (prodrugs)

Proléčiva (prodrugs) 2) Proléčiva prodlužující účinek léčiv Designovány tak aby se štěpily dlouho a prodlužovaly tak poločas léčiva Imunosupresivum 6-merkaptopurin krátký poločas azathioprin pomalé odbourávání atakem glutathionu na 6-merkaptopurin rychlost může byt ovlivněna EWG na heterocyklu (čím víc EW tím rychlejší rozpad)

Proléčiva (prodrugs) 2) Proléčiva prodlužující účinek léčiv Dalším možným způsobem je navázat dlouhý lipofilní řetězec na léčivo vychytání tukovou tkání pomalé štěpení a kontinuální uvolňování do krevního řečiště Flufenazin antipsychotikum - toto lečivo je podáváno intramuskulárně pomalu se uvolňuje z tukové tkáně, kde se rychle rozkládá

Proléčiva (prodrugs) 3) Proléčiva maskující lékovou toxicitu Mohou pomoci u léčiv, které jsou příliš toxické aby byly podávány přímo Např. nevhodné fenolové uskupení u salicilové kyseliny žaludeční krvácení acetyl salicilová Pargylen jaterními enzymy přeměněn na propiolaldehyd averzní terapie alkoholismu

Proléčiva (prodrugs) 3) Proléčiva maskující lékovou toxicitu LDZ jako proléčivo diazepamu zmírňuje únavu při podávání

Proléčiva (prodrugs) 3) Proléčiva maskující lékovou toxicitu Aciklovir, penciklovir nejsou toxické, protože jsou selektivně aktivovány virovými enzymy

Proléčiva (prodrugs) 4) Proléčiva snižující rozpustnost ve vodě Používáno zejména při nepříjemné chuti méně rozpustné látky menší kontakt s chuťovými pohárky Příkladem je chloramfenikol hořký jeho lipofilní estery tuto chuť potlačují

Proléčiva (prodrugs) 5) Proléčiva zvyšující rozpustnost ve vodě Pro intravenózní aplikace možné podat větší množství v menší dávce Sukcinát chloramfenikolu

Proléčiva (prodrugs) 5) Proléčiva zvyšující rozpustnost ve vodě Prokázateně snižují bolest po injekčním podání Klindamycin phosphate znatelně snižuje bolest při injekční aplikaci

Proléčiva (prodrugs) 6) Proléčiva používaná pro směrování léčiv Urotropin - Methenamine stabilní při ph nad 5 Pod 5 rozpad na formaldehyd - antibakteriální účinek Používá se pro infekce močových cest Některé bakteriální infekce jsou provázeny zvýšenou kyselostí moče

Proléčiva (prodrugs) 6) Proléčiva zvyšující chemickou stabilitu Ampicilin ve vodných roztocích se rozkládá Hetacilin - zabraňuje nukleofilnímu ataku aminoskupiny postranního řetězce - uzavřen v kruhu Po podání se pomalu rozkládá a uvolňuje ampicilin

Proléčiva (prodrugs) 6) Proléčiva aktivována externími vlivy (sleeping agents) Aktivovány pouze na zakladě externího impulzu např. světla Fotodynamická terapie porfyriny v chemoterapii Intravenozní podání akumulace v nádorových buňkách (mají pro ně určitou selektivitu) Produkce singletového kyslíku při ozáření

Díky za pozornost