Escitalopram aktualizovan lékov profil

Escitalopram aktualizovan lékov profil MUDr. Luboš Janů, Ph.D.; MUDr. Sylva Racková Psychiatrická klinika FN a LF UK v Plzni Souhrn Janů L, Racková S.. Remedia 2010; 20: 14 22. Escitalopram, aktivní enantiomer racemického SSRI (selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu) citalopramu, je vysoce selektivní inhibitor serotoninového transportéru. Vyznačuje se rychlým nástupem účinku a účinností při obecně dobré tolerabilitě. Indikován je pro léčbu střední i těžké deprese. Metaanalýzy klických studií naznačují, že escitalopram je nejméně stejně účinný jako ostatní SSRI a venlafaxin s prodlouženým uvolňováním (XR). Escitalopram může být farmakoekonomicky výhodný. Další studie by měly přispět k lepšímu poznání účinnosti ve specifických indikacích, tolerability, vlivu na kvalitu života a zejména k detailnějšímu zhodnocení ekonomického přínosu léčby escitalopramem. Klíčová slova: escitalopram enantiomer antidepresiva farmakoekonomika. Summary Janu L, Rackova S. Escitalopram updated drug profile. Remedia 2010; 20: 14 22. Escitalopram, the active S-enantiomer of the racemic selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) citalopram, is a highly selective inhibitor of the serotonin transporter protein. It possesses a rapid onset of antidepressant activity, and is an effective and generally well tolerated treatment for moderate-to-severe major depressive disorder (MDD). Meta-analyses of clinical trials suggest that escitalopram is consistently more effective than citalopram in moderate-to-severe MDD and at least as effective as other SSRIs and extended-release (XR) venlafaxine. Escitalopram may be cost-effective. However, additional longer-term, comparative studies would be helpful in evaluating in more detail the specific efficacy, tolerability, impact on health-related quality of life and cost-benefit aspects of escitalopram treatment. Key words: escitalopram enantiomer antidepressants cost-effectiveness. Farmakologická skupina Escitalopram je antidepresivum 3. generace, patfií mezi selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors). Inhibuje vychytávání serotoninu z interneuronálních synapsí v centrálním nervovém systému (CNS). Escitalopram je terapeuticky úãinn S-enantiomer selektivního inhibitoru zpûtného vychytávání serotoninu citalopramu (racemická smûs je tvofiena 50 % S-citalopramu a 50 % R-citalopramu) s mírnû odli nou receptorovou charakteristikou oproti R-citalopramu (terapeuticky neúãinn, naopak úãinnost S-enantiomeru sni- Ïuje). Escitalopram patfií do farmakoterapeutické skupiny antidepresiv, ATC kód N06AB10. Chemické a fyzikální vlastnosti Escitalopram je chemicky (+)-(S)-1-[3- -(dimethylamino)propyl]-1-(p-fluorofenyl)- -5-ftalankarbonitril. Escitalopram je S-enantiomer citalopramu. Vyskytuje se ve formû soli s kyselinou Èavelovou jako escitalopram oxalát (obr. 1). rozpustn v ethylacetátu a prakticky nerozpustn v heptanu [1]. Mechanismus úãinku, farmakodynamika Escitalopram je v souãasnosti jedin m SSRI, kter blokuje obû vazebná místa serotoninového transportéru (5-HTT), viz obr. 2 [2]. Ten zaji Èuje zpûtné vstfiebávání serotoninu, a tím sniïuje koncentraci serotoninu v synaptické tûrbinû. Má dvû vazebná místa: primární (zodpovídá za zpûtné vstfiebávání serotoninu) a alosterické (moduluje afinitu ligandû k primárnímu místu). Ostatní léãiva ze skupiny SSRI se váïou pouze k primárnímu vazebnému místu a v sledkem je intermitentní, nedokonalá blokáda 5-HTT. Escitalopram nemá Ïádnou nebo má jen nízkou afinitu k receptorûm serotoninov m 5-HT 1A, 5-HT 2, dopaminov m D 1, D 2, adrenergním α 1, α 2, β, histaminov m H 1, cholinergním, muskarinov m, benzodiazepinov m a opioidním. Jedná se o vysoce selektivní SSRI (graf 1). Vykazuje tak relativnû nízk poãet neïádoucích úãinkû. Escitalopram (stejnû jako jeho metabolit S-demethylcitalopram) nevykazuje v znamnou afinitu k Ïádnému z jin ch druhû receptorû a/nebo vazebn ch míst s v jimkou nízké antagonizace receptorû σ 1+2. Escitalopram neantagonizuje serotoninové 5-HT 2C receptory (R-citalopram tyto receptory antagonizuje) a histaminové H 1 receptory. Ostatní SSRI nejsou tûchto vlivû prosty fluoxetin má afinitu k 5-HT 2C receptorûm, paroxetin k M receptorûm a citalopram blokuje H 1 nervová zakonãení. Silnûj ím inhibitorem zpûtného vychytávání serotoninu je paroxetin, kter inhibuje také zpûtné vychytávání noradrenalinu, a sertralin, kter kromû zpûtného vychytá- Sumární vzorec: C 20 H 21 FN 2 O. C2 H 2 O 4 Molekulová hmotnost: 414,43 Escitalopram oxalát je jemn bíl nebo naïloutl prá ek, snadno rozpustn v methanolu a v dimethylsulfoxidu, dobfie rozpustn v izotonickém roztoku chloridu sodného, mírnû rozpustn ve vodû a v ethanolu, tûïce C 20 H 21 FN 2 O. C 2 H 2 O 4 m. h. 414,43 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec escitalopramu. 14

vání serotoninu inhibuje také vychytávání dopaminu [3 5]. Escitalopram u potkanû zvy uje extracelulární koncentraci serotoninu v prefrontálním kortexu v raznû více neï citalopram. R-citalopram ji nezvy uje. Escitalopram blokuje reuptake serotoninu (IC 50 2,1 nm) více neï R-citalopram (IC 50 280 nm) i citalopram (IC 50 3,9 nm) [4, 6]. I na zdrav ch dobrovolnících byla prokázána pomocí SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography, jednofotonová emisní poãítaãová tomografie) selektivní inhibice reuptake serotoninu signifikantní blokáda serotoninového transportéru pfii podávání bûïn ch dávek [7]. Farmakokinetika Farmakokinetika escitalopramu v dávce 20 mg je shodná s farmakokinetikou 40 mg racemického citalopramu. Absorpce je nezávislá na poïité potravû, maximální koncentrace je dosaïeno za 3 4 hodiny po poïití. Escitalopram se vstfiebává témûfi úplnû a nezávisle na pfiíjmu potravy. Po opakovaném podání dosahuje maximální plazmatické hladiny (c max ) pfiibliïnû za 4 hodiny (t max ). Biologická dostupnost po perorálním podání je asi 80 %, tedy podobná jako u citalopramu. Escitalopram a jeho hlavní metabolity se váïou z ménû neï 80 % na plazmatické bílkoviny [8]. Escitalopram se metabolizuje v játrech na demethylované, didemethylované metabolity (demethyl-escitalopram a didemethyl- -escitalopram), které jsou farmakologicky úãinné. Nicménû úãinnost je niï í (10krát ménû u demethyl-escitalopramu), ale zachovávají si serotoninovou selektivitu. Koncentrace metabolitu jsou niï í (demethyl-escitalopram 2krát, didemethyl-escitalopram je tû ménû) a pfiíspûvek ke klinickému úãinku miziv. Biotransformace je zprostfiedkována systémem CYP2C19 (37 %), do urãité míry se na tomto dûji téï mûïe podílet systém CYP3A4 (35 %) a CYP2D6 (28 %). Eliminaãní poloãas po opakovaném podání dávky je zhruba 30 hodin, perorální plazmatická clearance 0,6 l/min. Hlavní metabolity mají v raznû del í poloãas vyluãování. Escitalopram a hlavní metabolity se eliminují játry a ledvinami, vût í ãást se ve formû metabolitû vylouãí moãí [8]. Farmakokinetika je lineární, ustáleného stavu plazmatické hladiny je dosaïeno bûhem prvního t dne léãby. U star ích pacientû je eliminace escitalopramu pomalej í, plocha pod kfiivkou AUC je u star ích pacientû asi o 50 % vy í neï u mlad ích. Eliminaãní poloãas je prodlouïen (39 h), clearance sníïena (0,35 l/min), proto je vhodné omezit maximální dávky na 10 mg dennû, stejnû jako pfii hepatální dysfunkci [9, 10]. Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI ESCITALOPRAMU biologická dostupnost F (%) 80 vliv potravy na absorpci Hladiny demethyl-escitalopramu jsou redukovány o cca 60 % ketokonazolem (inhibitor CYP3A4), o cca 80 % chinidinem (inhibitor CYP2D6) a omeprazolem (inhibitor CYP2C19). Pomalí metabolizátofii CYP2C19 mají vy í sérové koncentrace escitalopramu (nikoli v ak pomalí metabolizátofii CYP2D6). Demethyl-escitalopram je degradován izoenzymem 2D6 cytochromu P450 na didemethyl-escitalopram. Proces mûïe b t inhibován chinidinem (inhibitor CYP2D6). Escitalopram a dimethyl-escitalopram jsou slab mi inhibitory izoenzymu 2D6, didemethyl-escitalopram je slab m inhibitorem izoenzymu 2C9 a 2C19 [9 11]. Základní farmakokinetické parametry escitalopramu jsou shrnuty v tab. 1 [8]. Ïádn maximální plazmatická koncentrace (10 mg escitalopramu) c max (ng/ml) 20,6 ãas nutn k dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 3,9 plocha pod kfiivkou (10 mg escitalopramu) AUC 24 (ng. h/ml) 360,1 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 56 distribuãní objem V d (l/kg) 12 26 metabolismus CYP-450 místa eliminace celková clearance Cl (ml/min) 600 eliminaãní poloãas t 1/2 (h) 27 32 úprava dávky pfii po kození jater úprava dávky pfii po kození ledvin podle [8] Waugh, 2003 2C19 (37 %), 3A4 (35 %), 2D6 (28 %) ledviny, v men í mífie játra ano spí e ne Klinické zku enosti Úãinnost escitalopramu byla ovûfiena v fiadû klinick ch studií. Escitalopram je úãinn nejen v terapii depresivní poruchy, ale i v terapii poruchy panické, sociální, obsedantnû-kompulzivní, generalizované úzkostné a premenstruální dysforické poruchy. Pro zjednodu ení budeme v dal ím textu vycházet zejména z metaanal z. Animální modely Antidepresivní vliv escitalopramu byl v plovacím testu u my í, v testu chronického stresu, v testu asertivního chování pfii sociální interakci obecnû shledán jako nejménû stejn, nebo pfiesahující ostatní SSRI. Anxiolytická úãinnost escitalopramu byla úspû nû sledována v modelech ãer- Graf 1 Afinita escitalopramu k lidským transportérům pro monoaminy; NA noradrenalin; 5-HT serotonin; DA dopamin; podle [5] Owens, et al., 2001. 15

né a bílé osvûtlené skfiíàky, ultrazvukové vokalizace na bolestivé podnûty a pfii stimulaci dorzální periakveduktální edi mozku [5]. Depresivní porucha Escitalopram, SSRI, placebo Depresivní porucha byla sledována nejdfiíve, proto je zde nyní k dispozici nejvíce dat. Escitalopram je úãinnûj í neï placebo. Jen málo dat hodnotí SSRI mezi sebou navzájem, natoï ve srovnáních je tû navíc komparovan ch placebem. Opakovanû byly provedeny studie hodnotící úãinnost escitalopramu ve srovnání s citalopramem. Jak racemick citalopram, tak i escitalopram jsou léky úãinné v terapii deprese. Ve srovnání s placebem byl escitalopram (10 20 mg dennû) shledán statisticky v znamnû úãinnûj ím jiï v prvním t dnu léãby. Citalopram (20 40 mg dennû) byl v takovém srovnání úãinn aï ve ãtvrtém (posouzení pomocí skóru CGI-I, Clinical Global Impression Improvement), nebo dokonce v estém t dnu léãby (posouzení pomocí skóru MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). U podskupiny v raznû depresivních pacientû (MADRS > 30) byl escitalopram úãinnûj í neï placebo od prvního t dne a úãinnûj í neï citalopram (t dny 1, 6, 8) v redukci symptomatologie hodnoceno dle OC (observed cases) i LOCF (last observation carried forward). Celkov poãet respondérû byl u pacientû léãen ch escitalopramem 59,3 %, u nemocn ch léãen ch citalopramem 53,4 % a u pacientû, ktefií dostávali placebo, 41,2 %. Jednalo se o zhodnocení tfií studií, bez odli ností mezi podávan mi látkami (escitalopram, citalopram, placebo) v demografick ch parametrech i vstupních hodnotách MADRS. V první studii byla pouïita fixní dávka 10 mg nebo 20 mg escitalopramu, 40 mg citalopramu a placebo, v ostat- Selektivní inhibice zpûtného vychytávání serotoninu na presynaptickém nervovém zakonãení S-citalopram R-citalopram serotonin serotoninov transportér reuptake serotoninu primární vazebné místo alosterické vazebné místo I. normální stav zpětného vychytávání serotoninu II. stav s racemickou směsí RS-citalopramu III. stav vyvolaný čistým S-enantiomerem citalopramu (escitalopramem) synaptická tûrbina Obr. 2 Předpokládaný model mechanismu účinku escitalopramu. Zpětné vychytávání serotoninu ze synaptické štěrbiny do presynaptického nervového zakončení je zprostředkováno speciálním proteinem, tzv. serotoninovým transportérem. Na tomto transportním proteinu byla identifikována přítomnost dvou vazebných míst: primárního vysokoafinního vazebného místa a sekundárního, nízkoafinního, alosterického místa. Na primární místo se může vázat pouze S-forma citalopramu, zatímco na alosterické místo se vážou obě dvě formy. Předpokládá se, že vazba S-formy citalopramu na alosterické místo stabilizuje a prodlužuje vazbu léčiva na primární místo. Proto přítomnost R-enantiomeru může mít inhibiční efekt na navázání S-formy k alosterickému místu. I. Normální stav bez přítomnosti léčiva: serotonin uvolněný do synaptické štěrbiny je volně transportován zpátky do presynaptického neuronu. II. Stav vznikající při užívání (RS)-citalopramu (racemátu): reuptake serotoninu je inhibován, protože na primární místo se navázala S-forma racemátu, a to způsobilo strukturální změnu transportéru. Přítomnost R-formy racemátu vázající se určitou měrou na alosterické místo ale snižuje pravděpodobnost vazby S-formy na toto místo, což částečně brání plnému rozvinutí inhibice reuptake serotoninu. III. Stav vznikající při užívání čistého S-citalopramu (escitalopramu): reuptake serotoninu je inhibován podstatně silněji z důvodu vazby S-enantiomeru na obě vazebná místa; přetištěno z [2] Janů, Racková, 2005. 16

ních dvou úvodní dávka 10 mg escitalopramu, 20 mg citalopramu a placebo dávky mohly b t zv eny maximálnû na dvojnásobek nejdfiíve ve 4. t dnu, pak v 6. t dnu, ve druhé studii jen ve 3. t dnu. Stfiední uïívané dávky ve srovnání 1321 pacientû byly 13,3 ± 3,6 mg escitalopramu a 28,9 ± 4,6 mg citalopramu dennû [12]. I dal í metaanal zou zahrnující ãtyfii studie [13 16] v délce trvání 8 24 t dnû se vstupním skórem MADRS >/= 22 zahrnujícím 1262 pacientû (escitalopram 685, citalopram 577) byla zji tûna pfiinejmen ím stejná nebo vy í stejná úãinnost escitalopramu vûãi citalopramu. Z pacientû léãen ch escitalopramem odpovûdûlo na léãbu 55,5 %, z pacientû léãen ch citalopramem 50,8 %. Rozdíl v poãtu respondérû byl zaznamenán jak v prvním, tak i v osmém t dnu. Zmûny v MADRS byly statisticky v znamné (1,02; Cl 95% 0,09 1,95; p = 0,03) [17]. V metaanal ze dvou 6mûsíãních randomizovan ch studií srovnávajících vliv SSRI na depresivní poruchu byl escitalopram oproti paroxetinu úãinnûj í ve v ech hlavních parametrech. Pokles MADRS byl o 2 body v raznûj í (p < 0,01), CGI tíïe i zlep ení o 0,3 bodu (p < 0,01). ZároveÀ pacienti léãení escitalopramem po esti mûsících v znamnû ãastûji dosahovali odpovûdi na léãbu (83 % vs. 76,8 % pfii léãbû paroxetinem) i remise (76,4 % vs. 70 %, kritériem byla hodnota MADRS < 12). Nadpoloviãní vût ina pacientû dosáhla skóre MADRS < 5. V skyt neïádoucích úãinkû byl zhruba stejnû ãast. V raznû ménû pacientû léãen ch escitalopramem ve srovnání s paroxetinem (8,1 % vs. 17,6 %) ukonãilo sledování pfiedãasnû, stejná situace byla v podskupinû ukonãení pro neïádoucí úãinky (6,6 % vs. 11,7 %) [18]. I v dal ích studiích byl escitalopram úãinnûj í neï srovnávaná SSRI (viz metaanal zy níïe). Pouze stejné úãinnosti dosáhl ve srovnání se sertralinem [19]. Escitalopram byl je tû úspû nû hodnocen ve srovnání s bupropionem a fluoxetinem. V sledek je shrnut v odstavci o metaanal zách. Escitalopram a další antidepresiva (SNRI) V 8t denní dvojitû slepé studii (wash- -out perioda 1 t den) byl escitalopram (20 mg dennû) ve srovnání s venlafaxinem XR (225 mg dennû) shledán úãinnûj ím v dosaïení odpovûdi na léãbu (>/= 50% redukce vstupního skóru MADRS) 58,8 %, resp. 48,0 % (graf 2). Pfii léãbû escitalopramem dosáhlo na konci studie kritérií remise (MADRS skór </= 10) 41,2 % pacientû (n = 97), pfii léãbû venlafaxinem XR to bylo 36,7 % pacientû (n = 98). U obou léãiv do lo k podobnému poklesu vstupního skóru MADRS o -15,9 (z 30,7) u escitalopramu, Graf 2 Počet pacientů, kteří odpověděli na léčbu, a počet pacientů, u kterých bylo dosaženo remise při léčbě escitalopramem (20 mg/den) a venlafaxinem XR (225 mg/den); podle [20] Bielski, et al., 2004. o -13,6 (z 30,0) u venlafaxinu XR. Rozdíl v ak nedosáhl hladiny statistické v znamnosti [20]. Jiná dvojitû slepá studie s venlafaxinem XR prokázala podobnou úãinnost u escitalopramu (10 20 mg dennû, n = 148) jako u venlafaxinu XR (75 150 mg dennû, n = 145) ve zmûnû MADRS a HAMD-17 (Hamilton Depression Rating Scale) v 8. t dnu. Pacienti s escitalopramem dosáhli setrvalé remise (MADRS 12 aï do 8. t dne) statisticky v znamnû dfiíve, a to od 2. do 4. t dne (p < 0,05), tedy o 6,6 dne dfiíve (ANCOVA p < 0,001). Stfiední koneãná dávka byla 12,1 mg escitalopramu dennû (u 22 % pacientû byla dávka zv ena) a 95,2 mg venlafaxinu XR dennû (zv ení dávky u 24 % pacientû) [21]. Ve 24t denním dvojitû slepém sledování byl escitalopram (n = 141, 20 mg dennû) úãinnûj í a lépe sná en neï duloxetin (n = 151, 60 mg dennû), obû antidepresiva byla shledána jako úãinná v léãbû deprese ve srovnání s placebem. Escitalopram byl lépe tolerován [22]. Obdobná data byla získána i z metaanal zy studií [23]. Metaanalýzy více antidepresiv Následnû byla provedena je tû fiada studií, z nichï ãást byla publikována ve formû posterov ch sdûlení. Byly provedeny dvû recentní metaanal zy pouïití escitalopramu ve srovnání s SSRI/SNRI (venlafaxin, duloxetin). V Kennedyho práci podporované firmou Lundbeck, která zahrnula data 4549 pacientû ze 16 randomizovan ch studií, byl escitalopram v znamnû úãinnûj í v redukci MADRS a v odpovûdi na léãbu (63,7 % vs. 58,3 %, p < 0,0001) i v poãtu pacientû, ktefií dosáhli remise (53,1 % vs. 49,4 %, p < 0,0059). Escitalopram byl úãinnûj í i v jednotliv ch skupinách (SSRI, SNRI), byl úãinnûj í i vzhledem k poãtu pacientû, ktefií pfiedãasnû ukonãili úãast ve studii. V podskupinû pacientû s tûïkou depresí (MADRS >/= 30) byl opût escitalopram úãinnûj í. Tento rozdíl byl zachován i pfii pouïití dal ích definic tûïké deprese. Zajímav m v sledkem bylo grafické znázornûní poãtu pacientû, ktefií pfiedãasnû ukonãili léãbu, ve srovnání se stfiední zmûnou MADRS. Tento graf mûïe b t úãinnou pomûckou pfii rozhodování o vhodné léãebné intervenci [24]. Ve druhé práci, která probíhala bez jakékoli podpory farmaceutické firmy, bylo hodnoceno 12 antidepresiv na základû 117 studií (25 928 pacientû). Tato rozsáhlá práce shledala escitalopram spolu se sertralinem jako nejv hodnûj í antidepresiva s ohledem na pomûr úãinnosti a sná- enlivosti (graf 3). Obû metaanal zy jsou také dobr m zdrojem jednotliv ch studií [25]. Léčba těžších depresí V podskupinû závaïnû nemocn ch (MADRS >/= 35) bylo dosaïeno je tû v raznûj ího rozdílu mezi escitalopramem a citalopramem (3,48; Cl 95% -0,28 7,24; p = 0,07) jiï blíïe hladinû statické v znamnosti. Pacienti uïívali 12,6 mg escitalopramu dennû a 26,4 mg citalopramu dennû. Nutno ov em podotknout, Ïe ve dvou studiích byla podávána fixní dávka (10 vs. 20 mg) a ve dvou studiích bylo flexibilní dávkovací schéma 10 20 mg, resp. 20 40 mg [17]. Ve v ech v e zmínûn ch parametrech srovnání SSRI byl escitalopram také oproti paroxetinu úãinnûj í u podskupiny pacientû s tûï í depresí (MADRS >/= 30, p < 0,017) [18]. Statisticky v znamn rozdíl v úãinnosti mezi escitalopramem a citalopramem byl dosaïen i v dal í anal ze závaïnû nemocn ch depresivních pacientû (MADRS >/= 30), skládající se ze tfií studií. RespondérÛ 17

v escitalopramové vûtvi bylo zachyceno 56 % (n = 169) vs. 41 % (n = 171) u pacientû s citalopramem (p = 0,007). Placebo bylo podáváno 166 pacientûm [26]. Ve dvojitû slepé randomizované studii v léãbû ambulantních pacientû se závaïnou depresí (MADRS >/= 30) byl escitalopram (n = 138) shledán úãinnûj ím neï citalopram (n = 142). Skór MADRS se sni- Ïoval více ve skupinû s escitalopramem neï ve skupinû citalopramové (-22,4 ± 12,9 vs. -20,3 ± 12,7; p < 0,05). Pfii léãbû escitalopramem byl zaznamenán vy í poãet pacientû odpovídajících na léãbu (76,1 %) neï pfii léãbû citalopramem (61,3 %, p < 0,01). PacientÛ dosahujících kritérií remise bylo 56,1 %, resp. 43,6 %, pfii léãbû citalopramem (p < 0,05). Obû úãinné látky byly dobfie tolerovány ve skupinû s escitalopramem pfiedãasnû ukonãilo studii 6 pacientû, ve skupinû s citalopramem 15 pacientû (p = 0,05) [16]. Souhrnná data z patnácti srovnávacích studií prokázala, Ïe zatímco úãinek escitalopramu na vstupní tíïi symptomû (MADRS, HAMD) nezávisí, u komparátorû úãinnost s tíïí symptomû (skupina s MADRS >/= 30) klesá, pfiiãemï se nejedná o vliv metodiky jednotliv ch studií nebo konkrétních komparátorû. Autofii mûli snahu zjistit, zda lze vysledovat konkrétní prediktory lep í odpovûdi na escitalopram, byly pouïity pouze studie s fixním dávkováním 10 mg dennû. Souãet poloïek HAMD psychomotorická retardace a beznadûj ( 2) znamenal, Ïe pacienti s tûmito symptomy pfii léãbû escitalopramem dosáhli v znamnû lep ích v sledkû neï pacienti s komparátorem. Tento nález mûïe b t v znamn pfii v bûru vhodného antidepresiva [27]. Rychlost nástupu účinku Potenciál rychlej ího nástupu úãinku je sledován jiï nûkolik let. Je moïné jej odvodit z dvojitû slep ch studií srovnávajících escitalopram s placebem. Zde byl escitalopram shledán úãinnûj ím neï placebo jiï v prvním t dnu (viz v e). JiÏ animální modely chronického stresu dávají tu it moïnost masivnûj í terapeutické odpovûdi uï v prvním t dnu podávání escitalopramu na rozdíl od tricyklick ch antidepresiv [28]. Tuto hypotézu potvrzuje zji tûním vy í úãinnosti escitalopramu v 7. dnu léãby ve srovnání s komparátory (SSRI, venlafaxin) rovnûï anal za osmi dvojitû slep ch studií (n = 2290) [29]. Graf 3 Použití 11 antidepresiv s ohledem na jejich účinnost a snášenlivost ve srovnání s fluoxetinem. Svislá osa značí pravděpodobnou snášenlivost (počty vysazení léčiva). Směrem nahoru se snášenlivost ve srovnání s fluoxetinem zvyšuje (tzn. vyšší hodnota pravděpodobnosti, 95% CI). Vodorovná osa značí pravděpodobnou účinnost (počty respondérů). Směrem doleva účinnost ve srovnání s fluoxetinem narůstá (95% CI); podle [25] Cipriani, et al., 2009. Graf 4 Čas do relapsu během 36 týdnů dvojitě slepé fáze studie, kdy byl pacientům podáván escitalopram, nebo placebo; podle [30] Rapaport, et al. Dlouhodobá léčba Do první dvojitû slepé studie (36 t dnû) hodnotící úãinnost escitalopramu byli zafiazeni pacienti dosahující kritérií remise (MADRS 12) uïívající escitalopram po otevfiené (open-label) fázi léãby (10 20 mg escitalopramu dennû) z pûvodnû 8t denní dvojitû slepé komparované (escitalopram, citalopram, placebo) studie. RelapsÛ bylo zaznamenáno 26 % pfii léãbû escitalopramem (n = 181) a 40 % (n = 93) pfii pouïití placeba (p = 0,01). âas do relapsu deprese byl statisticky v znamnû del í (p = 0,013) pfii aktivní léãbû, viz graf 4 [30]. Obdobné v sledky byly zaznamenány v fiadû dal ích studií [31], místy byla prokázána superiorita escitalopramu i ve srovnání s aktivním komparátorem [32]. Léčba úzkostných poruch Pro pfiehlednost uvádíme jen nûkolik vybran ch studií. Escitalopram byl sledován i v dal ích indikacích. V léãbû úzkostn ch poruch (panické poruchy, sociální fobie a generalizované úzkostné poruchy) byl úãinnûj í neï placebo, se srovnateln m v skytem neïádoucích úãinkû [33]. Escitalopram (n = 128) byl zhodnocen jako úãinnûj í neï placebo (n = 119) a nejménû stejnû úãinn jako citalopram (n = 119) v léãbû panické poruchy v redukci panick ch atak a dal ích symptomû panické poruchy (Panic and Agorafobia Symptoms Scale, Clinical Global Impression, Quality of 18

Graf 5 Počet pacientů léčených escitalopramem v dávce 20 mg/den a venlafaxinem XR v dávce 225 mg/den, u kterých byly zaznamenány nežádoucí účinky nebo kteří přerušili léčbu z důvodu výskytu nežádoucích účinků; podle [20] Bielski, et al., 2004. Tab. 2 NEJâASTùJ Í SLEDOVANÉ NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY ESCITALOPRAMU* Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire). Tolerován byl stejnû dobfie jako placebo [34]. V zábranû relapsû sociální fobie prokázal escitalopram vy í úãinek neï placebo, s podstatn m vlivem na kvalitu Ïivota [35]. Jeho pfiínos byl vy í neï u paroxetinu [36]. Escitalopram byl úãinn v léãbû populací star ích pacientû s generalizovanou úzkostnou poruchou [37]. Lze shrnout, Ïe escitalopram má dobfie prokázanou úãinnost v léãbû panické poruchy a agorafobie, generalizované úzkostné poruchy, sociální fobie, obsedantnû- -kompulzivní poruchy. Poãty studií pfievy ují rozsah tohoto textu, souhrnnû lze odkázat placebo escitalopram citalopram (n = 154) (n = 155) (n = 160) pacienti s neïádoucími úãinky (%) 92 (59,7) 108 (69,7) 104 (65,0) nevolnost 14 (9,1) 27 (17,4) 23 (14,4) zv ené pocení 3 (1,9) 12 (7,7) 9 (5,6) prûjem 5 (3,2) 10 (6,5) 12 (7,5) nespavost 3 (1,9) 10 (6,5) 7 (4,4) ospalost 2 (1,3) 8 (5,2) 5 (3,1) impotence** 0 (0,0) 2 (5,1) 0 (0,0) sucho v ústech 2 (1,3) 7 (4,5) 12 (7,5) r ma 9 (5,8) 7 (4,5) 11 (6,9) *neïádoucí úãinky, jeï se vyskytly v kterékoli skupinû a byly ãetnûj í neï u placeba **hodnoceni pouze muïi podle [15] Lepola, et al., 2003 na existující vodítka (guidelines) pro léãbu ze zahraniãních i ãesk ch zdrojû [38]. Studie v ČR postmarketingová sledování V âr se uskuteãnilo více otevfien ch neintervenãních studií. Ve v ech byl zaznamenán trend k v raznému zlep ení v populaci pacientû léãen ch pfieváïnû pro depresivní obtíïe. Diagnostika úzkostn ch poruch byla fiid í. V nejrozsáhlej ím sledování z let 2004 2005 byla získána data od 8841 pacientû z celé âr. Tyto údaje se staly masivním základem pro hodnocení nejen úãinnosti escitalopramu a subjektivní rychlosti nástupu úãinku, ale i diagnostick ch a léãebn ch zvyklostí. NeÏádoucí úãinky byly v první kontrole zaznamenány jen u 7,7 % léãen ch pacientû. Jejich frekvence rychle klesala. Po celou dobu studie byla terapeutická dávka vût iny pacientû 10 mg dennû bez potfieby titrace. I novûj- í data potvrzují velmi dobrou úãinnost i sná enlivost, a to bez ohledu na pohlaví, vûk nebo pûvodní tíïi onemocnûní. Informace lze získat v ãeské i zahraniãní literatufie [39]. Farmakoekonomika Je snahou mnoha v robcû lékû prokázat, Ïe jejich léãivo je v cílovém efektu levnûj í neï pfiípravek vyroben konkurenãní firmou (s pfiihlédnutím k úãinnosti, rychlosti nástupu efektu ) nebo Ïe pfiiná í plátcûm zdravotní péãe úspory a je v hodné jej podávat. V oblasti farmakoekonomick ch studií bylo opakovanû dosaïeno pfiízniv ch v sledkû escitalopram mûïe b t v hodnûj í neï ostatní antidepresiva. Problematické je v ak zhodnocení v jin ch státech vzhledem k odli nému zdravotnímu systému. V âr byla publikována jediná práce hodnotící srovnání nákladû na léãbu mezi escitalopramem a citalopramem, zároveà byla brána v potaz moïnost léãby psychiatrem anebo praktick m lékafiem. Pfii pûlroãní léãbû byl nejvût í rozdíl zaznamenán mezi escitalopramem z rukou praktického lékafie vûãi citalopramu od psychiatra, a to ve prospûch prvnû jmenovaného zpûsobu indikace [40]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Escitalopram je relativnû nov m antidepresivem na ãeském trhu, jde o první klinicky vyuïit stereoizomer mezi antidepresivy. Jeho úãinnost byla ovûfiena v fiadû poruch afektivního a úzkostného spektra, stejnû tak i v zábranû relapsu depresivní poruchy. V krátkodob ch studiích byl úãinnûj í neï placebo jiï po 1 2 t dnech podávání. V klinick ch studiích byl stejnû úãinn nebo úãinnûj í neï citalopram nebo venlafaxin. Mezi jeho v hody patfií velmi dobrá sná- enlivost, témûfi úplná absence klinicky v znamn ch interakcí a bezpeãnost pfii podávání. Jako zvlá tû v hodn lze oznaãit potenciál rychlej ího nástupu úãinku, a to jiï zfiejmû bûhem prvního t dne podávání, a iroké terapeutické spektrum. Escitalopram je také v raznûji více úãinn u pacientû s tûï í symptomatikou. Nadûjné mohou b t dal í studie smûfiující k ovûfiení escitalopramu v indikacích ostatních úzkostn ch poruch a k ovûfiení profylaktické úãinnosti. Dal í v hody mohou vypl vat z farmakoekonomick ch srovnání a preferencí (doporuãen ch postupû) farmak dle efektivity s dobfie prokázan m 20

terapeutick m efektem a vyhovující sná- enlivostí. Indikace Léãba depresivní poruchy, panické úzkostné poruchy s agorafobií i bez agorafobie, sociální úzkostné poruchy (sociální fobie), generalizované úzkostné poruchy, obsedantnû-kompulzivní poruchy. Kontraindikace Souãasné podávání IMAO (inhibitory monoaminooxidázy) nebo podávání escitalopramu v období 2 t dny po skonãení léãby IMAO, pfiecitlivûlost na sloïky pfiípravku. NeÏádoucí úãinky V tab. 2 jsou uvedeny nejãastûj í sledované neïádoucí úãinky escitalopramu ve studii Lepoly [15]. âasem se v skyt nûkter ch neïádoucích úãinkû sniïuje, zejména se tento jev t ká nauzey, únavnosti, prûjmu, cefalgie a insomnie. Studie Bielskiho se mimo jiné zab vala bezpeãností podávání escitalopramu ve srovnání s venlafaxinem XR [20]. V sledky studie jsou shrnuty v grafu 5. DÛleÏit m zji tûním bylo, Ïe v dlouhodobém sledování (prûmûrnû 315 dní) nedochází k v skytu nov ch neïádoucích úãinkû, poãet pfieru ení léãby je nízk (26 %), stejnû tak i neïádoucí úãinky jako pfiíãina vysazení léãby (9 %). V skyt neïádoucích úãinkû navíc v ãase klesá [31]. Lékové interakce Není vhodná kombinace s IMAO (inhibitory monoaminooxidázy) pro riziko vzniku serotoninového syndromu, je tfieba dodrïet wash-out periodu po dobu dvou t dnû. U reverzibilních IMAO (RIMA, napfi. moklobemid) potom nejménû jeden den. Mezi ukonãením podávání escitalopramu a IMAO je vhodná wash-out perioda 7 dní. Stejnû tak je tfieba opatrnosti u inhibitorû monoaminooxidázy B (selegilin). Rizikem je uïití i jin ch serotoninergních preparátû. Dále je tfieba opatrnosti pfii souãasném podávání lithia, tryptofanu, preparátû z tfiezalky teãkované a látek sniïujících kfieãov práh. Plazmatické hladiny escitalopramu mohou b t zv eny pfii souãasném podání jin ch psychofarmak metabolizovan ch izoenzymem CYP2D6 (desipramin, nortriptylin, klomipramin, risperidon, thioridazin, haloperidol). Escitalopram mûïe ovlivnit hladiny perorálních antikoagulancií. Inhibitory izoenzymu 2C19 cytochromu P450 (napfi. omeprazol), inhibitory CYP- -450 (napfi. cimetidin) mohou zvy ovat plazmatické koncentrace escitalopramu pfii souãasném podávání je nezbytné sníïit denní dávky escitalopramu. Opatrnosti je tfieba u epileptikû, diabetikû, u pacientû se sníïenou funkcí jater a ledvin. Tûhotenství a kojení V tûhotenství a kojení by mûl b t escitalopram podáván jen po peãlivém zváïení pfiínosu a rizika. Novûj í antidepresiva (SSRI vãetnû escitalopramu a SNRI) neznamenají zfiejmû vy í rizika pro pouïití v tûhotenství (v skyt závaïn ch malformací), neïli je v bûïné neléãené populaci [41]. Intoxikace Byl popsán jen asymptomatick prûbûh s následnou plnou úpravou pfii dávkách 190 600 mg. Neexistuje specifické antidotum, doruãuje se v plach Ïaludku a monitorování kardiálních a jin ch vitálních funkcí. Hemodial za je neúãinná [1]. Dávkování Poãáteãní dávka 10 mg mûïe b t po t dnu dle potfieby zv ena na 20 mg, lze samozfiejmû podávat i dávku niï í. Podává se 1krát dennû ráno nebo veãer, po jídle nebo pfied jídlem. U star ích nemocn ch a pfii hepatální dysfunkci by nemûla b t pfiekroãena dávka 10 mg dennû. Koneãné dávky v randomizovan ch studiích se pohybovaly (v pfiípadû flexibilního dávkování) mezi 11 15 mg (viz v e). O dávkách v bûïné klinické praxi a v skytu neïádoucích úãinkû bránících v dal í léãbû dávají dobrou pfiedstavu naturalistické studie. V 8t denním sledování (n = 5453) byl escitalopram podáván v dávce 11,6 mg dennû (omezeno max. 20 mg dennû), 9 % pacientû ukonãilo sledování pro neïádoucí úãinky [42]. V jiné, men í studii (n = 797) bylo dosaïeno stfiední dávky 12,1 ± 4,2 mg dennû [43]. V âr byly nejãastûji podávány dávky 10 mg dennû [44]. Obecnû se zdá, Ïe dávka 10 mg podávaná jednou dennû vyhovuje vût inû pacientû z hlediska kombinace úãinnosti a sná enlivosti. V pfiípadû tûïké depresivní fáze (MADRS > 30) pfiedstavuje úãinná dávka na základû anal zy dat z více studií ãastûji 20 mg [45]. Balení V âr je dostupn jak originální pfiípravek s obsahem 10 mg escitalopramu v jedné tabletû, tak nûkolik generick ch preparátû s obsahem 5 mg, 10 mg nebo 20 mg escitalopramu v jedné tabletû [46]. Literatura [1] Lexapro prescribing information. Nav tíveno 1. 3. 2010 http://www.frx.com/pi/lexapro_pi.pdf [2] JanÛ L, Racková S. Escitalopramum. Remedia 2005; 15: 477 483. [3] Sanchez C. The Pharmacology of Citalopram Enantiomers: The Antagonism by R-Citalopram on the Effect of S-Citalopram. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99: 91 95. [4] Sanchez C, Gruca P, Papp M. R-citalopram counteracts the antidepressant-like effect of escitalopram in a rat chronic mild stress model. Behav Pharmacol 2003; 14: 465 470. [5] Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second- -generation SSRIs: Human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001; 50: 345 350. [6] Mork A, Kreilgaard M, Sanchez C. The R-enantiomer of citalopram counteracts escitalopram- -induced increase in extracellular 5-HT in the frontal cortex of freely moving rats. Neuropharmacology 2003; 45: 167 173. [7] Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. Beta-CIT SPECT demonstrates blockade of 5HT-uptake sites by citalopram in the human brain in vivo. J Neural Transm Gen Sect 1995; 100: 247 256. [8] Waugh J, Goa KL. Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive and anxiety disorders. CNS Drugs 2003; 17: 343 362. [9] Drewes P, Thijssen I, Mengel H. A single-dose, crossover pharmaco-kinetic study comparing racemic citalopram (40 mg) with the S-enantiomer of citalopram (escitalopram 20 mg) in healthy male volunteers. NCDEU Annual Meeting, Phoenix, Abstracts 2001; 183. [10] Joffe P, Larsen FS, Pedersen V, et al. Single-dose pharmacokinetics of citalopram in patients with moderate renal insuficiency or hepatic cirrhosis compared with healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 237 242. [11] Moltke von LL, Greenblatt DJ, Giancarlo GM, et al. Escitalopram (S-citalopram) and its metabolites in vitro: Cytochromes mediating biotransformation, inhibitory effects, and comparison to R-citalopram. Drug Metabol Disp 2001; 29: 1102 1109. [12] Gorman JM., Korotzer A, Guojin S. Efficacy of Escitalopram and Citalopram in the Treatment of Major Depressive Disorder: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Trials. CNS Spectrums 2002; 7 (suppl.): 40 44. [13] Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: 331 336. [14] Colonna L, Reines EH, Andersen HF. Escitalopram is well tolerated and more efficacious than citalopram in long-term treatment in moderately depressed patients. Int J Psychiatr Clin Pract 2002; 6: 243 244. [15] Lepola UM, Loft H, Reines EH. Escitalopram (10 20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 211 217. Forest Laboratories Inc., unpublished data. [16] Moore N, Verdoux H, Fantino B. Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 131 137. 21

[17] Auqier P, Robitail S, Llorca P, Rive B. Comparison of escitalopram and citalopram efficacy: A meta- -analysis. Int J Psychiatr Clin Pract 2003; 7: 259 268. [18] Kasper S, et al. Superiority of escitalopram to paroxetine in the treatment of depression. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 229 237. [19] Ventura D, Armstrong EP, Skrepnek GH, Erder MH. Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial. Curr Med Res Opin 2007; 23: 245 250. [20] Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:1190 1196. [21] Montgomery SA, Huusom AKT, Bithmer J. A Randomised Study Comparing Escitalopram with Venlafaxine XR in Primary Care Patients with Major Depressive Disorder. Neuropsychobiology 2004; 50: 57 64. [22] Wade A, Gembert K, Florea I. A comparative study of the efficacy of acute and continuation treatment with escitalopram versus duloxetine in patients with major depressive disorder. Current Medical Research and Opinion 2007; 23: 1605 1614. [23] Lam RW, Andersen HF, Wade AG. Escitalopram and duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a pooled analysis of two trials. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23: 181 187. [24] Kennedy SH, Andersen HF, Thase ME. Escitalopram in the treatment of major depressive disorder: A meta-analysis. Current Medical Research and Opinion 2009; 25: 161 175. [25] Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new- -generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746 758. [26] Llorca PM, Azorin JM, Despiegel N, Verpillat P. Efficacy of escitalopram in patients with severe depression: a pooled analysis. Int J Clin Pract 2005; 59: 268 275. [27] Kilts CD, Wade AG, Andersen HF, Schlaepfer TE. Baseline severity of depression predicts antidepressant drug response relative to escitalopram. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 927 936. [28] Montgomery SA, Loft H, Sanchez C, et al. Escitalopram (S-enantiomer of citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a rat model. Pharmacol Toxicol 2001; 88: 282 286. [29] Kasper S, Spadone C, Verpillat P, Angst J. Onset of action of escitalopram compared with other antidepressants: results of a pooled analysis. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21: 105 110. [30] Rapaport MH, Bose A, Zheng H. Escitalopram Continuation Treatment Prevents Relapse of Depressive Epizode. J Clin Psychiatry 2004; 65: 44 49. [31] Wade A, Despiegel N, Reines H. Escitalopram in the Long-term Treatment of Major Depressive Disorder. Ann Clin Psychiatry 2006; 18: 83 89. [32] Boulenger JP, Huusom AKT, Weiller E, Florea I. Long-term treatment of severe major depression (MDD) with escitalopram or paroxetine. European Psychiatry 2007; 22 (Suppl. 1): S229. [33] Pollack MH, Bose A, Zheng H. Efficacy and tolerability of escitalopram in the treatment of anxiety disorders. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (Suppl. 3): 344. [34] Stahl SM, Gergel I, Li D. Escitalopram in the Treatment of Panic Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1322 1327. [35] Servant D, Montgomery SA, Francois C. Relapse in Social Anxiety Disorder: Cost and Quality of Life. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (Suppl. 4): S370. [36] Lader M, Stender K, Burger V, Nil R. Fixed dose of escitalopram and paroxetine for the treatment of Social Anxiety Disorder (SAD). Neuropsychopharmacol 2003; 13 (Suppl. 4): S364. [37] Lenze EJ, Rollman BL, Shear MK, et al. Escitalopram for older adults with generalized anxiety disorder: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 295 303. [38] Bandelow B, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Post-Traumatic Stress Disorders. First Revision. World J Biol Psychiatry 2008; 9: 248 312. [39] Anders M, Tuma I, Rösslerova H. A surveillance study of escitalopram treatment of depressed patients. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 1 6. [40] Filip V, Antoch J, Skopová J. Srovnání nákladû na léãbu velké depresivní epizody escitalopramem a citalopramem pomocí farmakoekonomického modelu. Psychiatrie pro praxi 2005; 3: 58 63. [41] Einarson TR, Einarson A. Newer antidepressants in pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis of prospective comparative studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14: 823 827. [42] Rosenbaum JF, Hakkarainen H, Su G. Comparison of safety in placebo-controlled trials of escitalopram and citalopram. NCDEU Annual Meeting, Boca Raton, poster, 2002. [43] Olie JP, Tonnoir B, Menard F, Galinowski A. A prospective study of escitalopram in the treatment of major depressive episodes in the presence or absence of anxiety. Depress Anxiety 2007; 24: 318 324. [44] JanÛ L, Rösslerová H. Bezpeãnost a úãinnost escitalopramu v âr 2005 (Otevfiené sledování). Psychiatrie 2007; 11: Suppl. 1, p 39. [45] Bech P, Andersen HF, Wade A. Effective dose of escitalopram in moderate versus severe DSM-IV major depression. Pharmacopsych 2006; 39: 128 134. [46] AISLP verze 2010.1 1. 1. 2010. 22