Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí kazuistika brucha doi: 10.14735/amgh2018csgh.info02 Léčba komplikované Crohnovy choroby vedolizumabem Treatment of complicated Crohn s disease with vedolizumab B. Pipek 1, P. Falt 1 3 1 Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, a. s., Ostrava 2 LF OU v Ostravě 3 Katedra interních oborů, LF UK v Hradci Králové Souhrn: Crohnova choroba je chronické zánětlivé onemocnění trávicího traktu ne zcela jasné etiologie, kdy se u mnoha nemocných setkáváme s těžkým progredujícím průběhem s četnými komplikacemi. Novým bio logickým léčivem, které je od roku 2016 dostupné na českém trhu, je antiintegrinová protilátka vedolizumab. Vedolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti integrinovým receptorům (α4β7) na povrchu aktivovaných leukocytů, která selektivně zabraňuje vycestování lymfocytů z kapilární sítě do gastrointestinálního traktu. Díky této selektivitě je léčba provázena nízkým rizikem nežádoucích účinků. Je indikován k léčbě dospělých pa cientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α) nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu nebo u pa cientů, kteří uvedenou léčbu netolerují. Prezentujeme kazuistiku 43leté pa cientky s těžce a komplikovaně probíhající Crohnovou chorobou, po četných resekčních výkonech, po selhání dvou anti-tnf léků a s rozvinutou kortikodependencí. Po podání vedolizumabu došlo k postupnému zlepšení klinického stavu pa cientky, normalizaci endoskopického nálezu i těžké sideropenické anémie. Podařilo se nám zcela vysadit kortikoidy. Aktuálně je pa cientka po roční léčbě vedolizumabem v hluboké remisi onemocnění. Klíčová slova: Crohnova choroba vedolizumab ileceocekální resekce endoskopická dilatace pooperační striktury bio degradabilní stent Sum mary: Crohn s disease is a chronic inflammatory disease of the digestive tract with an unclear etiology and severe exacerbations and complications in many patients. Vedolizumab is a monoclonal antibody against α4β7integrin receptors on the surface of activated leukocytes and is a relatively new biological treatment available in the Czech Republic since 2016. It has high selectivity for the gastrointestinal tract and prevents lymphocytes from moving from the capillary system into the gastrointestinal tract with a relatively low incidence of side effects. It is indicated for the treatment of adult patients with moderate to severe active Crohn s disease and ulcerative colitis, who either do not tolerate or have inadequately responded or failed to respond to conventional therapy, such as anti-tnf therapy. We present a case report of a patient with a severe and complicated form of Crohn s disease, in whom conventional treatments, such as steroid and anti-tnf therapy and surgical resection, failed, and who is now being successfully treated with vedolizumab. The patient s clinical condition improved after vedolizumab treatment and corticosteroid therapy has stopped. Currently, the patient has been on vedolizumab for 1 year and shows deep remission of the disease. Key words: Crohn s disease vedolizumab ileocecal resection endoscopic stricture dilatation biodegradable stent Popis případu V našem sdělení prezentujeme kazuistiku dnes 43leté pa cientky léčené s Crohnovou chorobou (CD Crohn s disease) od roku 2002. Jedná se o CD dia gnostikovanou ve 28 letech s penetrujícím a strikturujícím postižením terminálního ilea a colon (dle Montreálské klasifikace A2 diagnostikovaná v 28 le- vající strikturu ureteru opakovaně stentována a vzhledem k tomu, že stentáže nevedly k ústupu obtíží a zlepšení nálezu na pravé ledvině, přistoupilo se na podzim roku 2010 k pokusu o autotransplantaci pravé ledviny do levé jámy kyčelní. Po 4 dnech došlo k selhání funkce štěpu, a proto bylo provedeno jeho chirurgické odstranění. Z histologického retech, L3 s postižením terminálního ilea + colon, B2 + 3 strikturující a penetrující postižení). V roce 2009 prodělala pa cientka ileocekální resekci, která byla provedena pro zánětlivý konvolut v pravém podbřišku zaujímající pravá adnexa i ureter, který následně vedl k rozvoji pravostran né hydronefrózy. Pravá ledvina musela být pro přetrvá- Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 143 147 143
Hereditárny Léčba komplikované angioedém Crohnovy ako príčina choroby bolestí vedolizumabem brucha Obr. 1. Striktura ileokolické anastomózy. Fig. 1. Stricture of ileocolic anastomosis. Obr. 2. Striktura ileokolické anastomózy po endoskopické balonkové dilataci. Fig. 2. Stricture of ileocolic anastomosis after endoscopic ballon dilatation. mumabem. Pro výše zmíněnou léčbu bylo rozhodnuto i vzhledem k preferencím pa cientky a jejímu chabému perifernímu žilnímu přístupu. Byl podán ve standardním dávkování v kombinované terapii s azathioprinem. Stav pa cientky se po indukční fázi bio logické léčby částečně zlepšil, ustoupily bolesti břicha, ale přetrvávaly průjmy. V laboratorních odběrech nadále dominovala sideropenická anémie (hemoglobin 70 g/ l, železo 5 µmol/ l, feritin 4µg/ l, saturace transferinu 3 %) a vysoký kalprotektin (1 800 µg/ g). Kontrolní koloskopie prokázala úplné vyhojení transverza a descendens, ale přetrvávalo těžké zánětlivé postižení sigmatu a oblasti anastomózy. Z medikace byl pro neúčin nost vysazen azathioprin a přidán metotrexát, který však byl po 5 měsících vysazen pro inefektivitu. S odstupem několika měsíců u pa cientky progredovaly křečovité bolesti břicha. Kontrolní koloskopie prokázala těsnou strikturu ileokolické anastomózy (obr. 1). Byla provedena endoskopická balonková dilatace (obr. 2), která měla u pa cientky významnou klinickou odezvu, ustoupily bolesti břicha a celkově se cítila lépe. Druhé plánované sezení dilatace následovalo s odstupem několika týdnů, opět s výborným bezsekátu se jednalo o nekrózu tkáně ledviny, bez průkazu tumorózních změn či jiné patologie. Pa cientka užívala mesalazin od doby dia gnózy nemoci v dávce 4 g/ den, intermitentně dle klinických obtíží prednison v dávce od 10 20 mg/ den, dále pak azathioprin od roku 2003. Do roku 2012 byla pa cientka na zavedené medikaci relativně bez obtíží, kontrolní koloskopie neprokázaly aktivitu nemoci. Neměla bolesti břicha ani průjmy, nehubla. Od konce roku 2012 však došlo k postupnému zhoršování stavu, pa cientka udávala až 10 hlenovitých stolic den ně s pravidelnou příměsí krve, ubyla na váze (7 kg/ 3 měsíce), limitovaly ji i bolesti břicha vázáné na defekaci. Laboratorně byla zjištěna těžká sideropenická anémie (hemoglobin 66 g/ l), hypalbuminemie (albumin 26 g/ l) a vysoký kalprotektin (> 1 800 µg/ g). Byla provedena koloskopie, která prokázala těžké postižení tračníku s endoskopicky průchodným zúžením v oblasti ileokolické anastomózy a s těžkým postižením neoterminálního ilea (Rutgeerts i4). Pa cientka byla vzhledem k celkovému klinickému stavu a koloskopickému nálezu těžkého postižení tračníku a rekurence v neoterminálním ileu indikována k bio logické terapii adali- prostředním klinickým projevem. Vzhledem k nutnosti opakovaných endoskopických dilatací a ve snaze efekt těchto dilatací prodloužit jsme se rozhodli k zavedení bio degradabilního stentu do striktury. Samotný výkon proběhl bez zásadních komplikací, ale již den po výkonu došlo k migraci stentu do sigmatu pod obrazem ileózního stavu. Byla nutná endoskopická extrakce stentu. Koloskopie provedená na podzim 2013 znovu prokázala vysokou zánětlivou aktivitu v tračníku, kdy v sigmatu a descendens byly nalezeny hluboké vředy, celé lumen bylo stenotické a totální koloskopii jsme nebyli schopni provést ani v celkové anestezii pro riziko perforace (obr. 3). Vzhledem k výrazné intraluminární aktivitě nemoci a farmokologicky dále neřešitelné chorobě byla pa cientka indikována k operačnímu výkonu. V lednu 2014 byla provedena resekce stenotické anastomózy s ileoascendentoanastomózou a levostran nou hemikolektomií s transverzosigmoideoanastomózou. Koloskopie provedená pro rozvoj pooperačního ilea ukázala reziduální vysoce aktivní zánětlivé postižení v oblasti sigmoidea a transverza a volně prostupné obě anastomózy. Vzhledem k endoskopickému nálezu, ri- 144 Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 143 147
Léčba Hereditárny komplikované angioedém Crohnovy ako choroby príčina vedolizumabem bolestí brucha Obr. 3. Endoskopický obraz vysoké zánětlivé aktivity v tračníku, stenotické lumen neprostupné pro endoskop (hluboké vředy převážně sigmatu) pro riziko perforace. Fig. 3. Endoscopic image of high inflammatory activity in the colon, stenotic lumen (deep ulcer predominantly in sigmoideum), not accessible with endoscope because of a high risk of perforation. zikovému profilu pa cientky a předchozímu selhání léčby adalimumabem byla časně po operaci zahájena bio logická léčba infliximabem. Přes podávanou léčbu došlo znovu k postupnému zhoršení klinického stavu, a proto byl infliximab po 6 měsících vysazen a byla zahájena systémová kortikoterapie. Po vyčerpání všech dostupných léčebných možností u pa cientky refrakterní k anti- -TNF léčbě, s rozvinutou kortikodepen- dencí, bylo přistoupeno k léčbě vedolizumabem. Vedolizumab byl podán v doporučeném dávkovacím indukčním režimu 300 mg léčiva v intravenózní infuzi v 0., 2., 6. a 10. týdnu a nadále je podáván každých 8 týdnů. Aktuálně je pa cientka po roční léčbě vedolizumabem bez obtíží, má dvě formované stolice za den, váhově přibrala (5 kg/ 12 měsíců) a cítí se velmi dobře. Kortikoidy byly postupně zcela vysazeny. Laboratorně došlo k normalizaci výrazné sekundární anémie (aktuální hemoglobin 123 g/ l), která si vyžádala opakované krevní převody a parenterální substituce železa. Koloskopicky (únor 2017) je bez známek rekurence nemoci (obr. 4 6). Diskuze CD má u prezentované pa cientky velmi těžký a komplikovaný průběh, došlo k selhání dosavadní farmakologické léčby vč. Obr. 4. Koloskopicky bez známek rekurence nemoci oblast ileokolické anastomózy. Fig. 4. Coloscopic image without evidence of disease recurrence ileocolic anastomosis. Obr. 5. Normální nález po 5měsíční léčbě vedolizumabem, tlusté střevo. Fig. 5. Normal finding after 5 months of treatment with vedolizumab, large intestine. Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 143 147 145
Hereditárny Léčba komplikované angioedém Crohnovy ako príčina choroby bolestí vedolizumabem brucha Obr. 6. Neoterminální ileum s klidovým nálezem po 5měsíční léčbě vedolizumabem. Fig. 6. Healed neoterminal ileum with finding after 5 months of treatment with vedolizumab. o dlouhodobém sledování v klinické praxi zatím nejsou k dispozici, data se tedy týkají hlavně indukčních fází léčby a zatím potvrzují výsledky studií GEMINI. Účin nost léčby vedolizumabem s ohledem na předcházející léčbu anti-tnf protilátkami u pa cientů s CD hodnotila metaanalýza tří studií, která zahrnovala 1 716 pa cientů s těžkým průběhem CD [6]. Cílem bylo zjistit poměr nemocných na terapii vedolizumabem, kteří dosáhli klinické odpovědi v 8. týdnu od zahájení léčby. Metaanalýza potvrdila, že účin nost vedolizumabu je v indukci remise vyšší oproti placebu a léčba je účinnější u nemocných po selhání předcházející anti-tnf léčby. Účin nost a bezpečnost vedolizumabu ve fázi indukce u celkem 173 pa cientů s CD a 121 s UC, u kterých selhala anti- -TNF léčba, prospektivně sledovali Amiot et al [7]. Podíl klinických remisí (týden 6 a 14) byl u obou skupin srovnatelný, benefit podávané konkomitantní terapie nebyl prokázán. Využití bio degradabilních stentů u pa cientů s CD a s fibrotickou strikturou je metodou experimentální, která není v běžné klinické praxi rutin ně využívána. Zavedení stentu je ke zvážení u pa cientů, kteří těží z opakovaných endoskopických balonkových dilatací. Je potřeba si uvěanti-tnf terapie a k rozvoji kortikodependence. Indikace k rozsáhlému operačnímu řešení u takto komplikovaného průběhu nemoci bylo jediným možným východiskem. Jednalo se o záchran nou operaci pro těžkou intraluminární, ale farmakologicky neřešitelnou chorobu. Operačním výkonem se odstranila stenotická anastomóza, která činila pa cientce výrazné pasážové obtíže, byla vytvořena nová ileokolická anastomóza a současně byla provedena levostran ná hemikolektomie, kdy se odstranila zánětem nejvíce postižená a stenotizující část tlustého střeva. Za jisté riziko můžeme považovat založení dvou anastomóz (ileoascendento- a transverzosigmoideoanastomózy), ale díky nim došlo k zachování funkční části tlustého střeva. Na bezpečnost a účin nost vedolizumabu byly provedeny rozsáhlé klinické studie u nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) a CD [1,2]. Projekt označený názvem GEMINI zahrnoval několik tisíc nemocných s idiopatickými střevními záněty a proběhl ve třech stovkách center na pěti kontinentech [3,4]. Fáze studie GE- MINI III sledovala pa cienty s CD, u nichž selhala předcházející anti-tnf léčba [5]. Dnes je již k dispozici řada prací, které hodnotí léčbu vedolizumabem v klinické praxi a které jsou nezbytné pro posouzení účin nosti přípravku. Informace domit vysoké riziko migrace stentu a tuto metodu nelze považovat za standardní terapii fibrotického postižení. Soubor 11 pa cientů se stenotizující CD prezentovali v prospektivní studii Rejchrt et al publikované v časopise Endoscopy v roce 2011 [8]. U tří pa cientů z tohoto souboru došlo k migraci stentu, u dvou po 2 dnech, u třetího po 8 týdnech. Další vývoj a zlepšování designu jednotlivých stentů by mohl do budoucna limitovat jejich vycestování. Obdobnou práci prezentovali v roce 2016 Karstensen et al, opět však na malém souboru pa cientů. Uvádí zavedení bio degradabilního stentu u pěti pa cientů, k migraci stentu došlo u jednoho pa cienta ze souboru [9]. Závěr Cílem této kazuistiky je prezentovat případ pa cientky s těžce a komplikovaně probíhající CD refrakterní k imunosupresivní i anti-tnf terapii, po komplikovaných resekčních výkonech, po opakovaných endoskopických balonkových dilatacích ileocekální anastomózy, po zavedení bio degradabilního stentu do krátké fibrotické stenózy a jeho následnou migrací, s rozvinutou kotikodependencí. Upozorňujeme na možnost využití nové bio logické terapie vedolizumabem, jehož jedinečnost tkví v odlišném mechanizmu účinku oproti anti-tnf terapii a díky jeho selektivitě i v dobrém bezpečnostním profilu. Vzhledem k pomalému nástupu účinku ve srovnání s jinými bio logickými léčivy je většinou nutné pa cienty léčit kortikoidy a ty postupně vysazovat až po předpokládaném nástupu účinku. Naše kazuistika demonstruje účin nost vedolizumabu u komplikované formy intraluminární CD. Pa cientka je po roční léčbě vedolizumabem v hluboké remisi onemocnění. Literatura 1. Lukáš M. Vedolizumab v léčbě Crohnovy choroby. Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 146 150. doi: 10.14735/ amgh2015146. 2. Bortlík M. Vedolizumab nová antiintegrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroent Hepatol 2014; 68(6): 481 484. doi: 10.14735/ amgh2014481. 146 Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 143 147
Léčba Hereditárny komplikované angioedém Crohnovy ako choroby príčina vedolizumabem bolestí brucha 3. Falt P. Léčba vedolizumabem u pa cientů s idiopatickými střevními záněty v České republice. Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 19 23. doi: 10.14735/ amgh201719. 4. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintence therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711 721. doi: 10.1056/ NEJMoa1215739. 5. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction ther apy for pa cients with Crohn s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618 627. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.05.008. 6. Lam MCW, Fu N, Bres sler B et al. Vedolizumab for induction of remis sion in Crohn s disease in adults. A systematic review and meta analysis. JCC 2015: S227. Abstract P301. 7. Amiot A, Grimaud JC, Peyrin-Biroulet L et al. Ef fectiveness and safety of vedolizumab induction ther apy for pa cients with inflam- matory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(11): 1593 1601. doi: 10.1016/ j. cgh.2016.02.016. 8. Rejchrt S, Kopacova M, Brozik J et al. Biodegradable stents for treatment of benign stenoses of small and large intestines. Endoscopy 2011; 43(10): 911 917. doi: 10.1055/ s-0030-1256405. 9. Karstensen JG, Christensen KR, Brynskov J et al. Biodegradable stents for the tratment of bowel strictures in Crohn s disease: technical results and chal lenges. Endosc Int Open 2016; 4(3): E296 E300. doi: 10.1055/ s-0042-101940. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted: 9. 8. 2017 Přijato/ Accepted: 27. 9. 2017 MU Dr. Barbora Pipek Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice, a. s. Zalužanského 1192/ 15 703 84 Ostrava barbora.pipek@seznam.cz NOVÝ POŘAD AMBIT MEDIA NA PRAHA TV HlEDá se ČEská VěDA. ZN.: světová! V květnu vysíláme: Česká stopa v imunoonkologickém klinickém zkoušení Mezinárodní multicentrické studie mění klinickou praxi a zastoupení tuzemských pracovišť v nich bývá často (s ohledem na počet obyvatel) velmi významné. Pro lékaře v ČR a jejich pacienty je taková studie příležitostí dostat se s předstihem k nové, nezřídka vpravdě průlomové léčbě. Třeba takové, jakou je imunoterapie u pokročilého metastatického nemalobuněčného karcinomu plic, která od základů mění dosud převážně nihilistický pohled na délku přežití i kvalitu života nemocných s touto diagnózou. I když to byli mj. také čeští lékaři a jejich pacienti, kteří ve studii pomohli imunoterapii do 1. linie léčby, zůstává ČR bohužel jednou z mála evropských zemí, kde není tato terapie v dané indikaci hrazena... premiéra každý měsíc na praha tv Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu prahatv.eu Gastroent Hepatol 2018; 72(2): 143 147 147