Virové hepatitidy B a D Václav Chmelík Nemocnice České Budějovice a.s. Diasorin, 5.10.2017 Oznámení Tato přednáška je v souladu a používá několik tabulek následujícího materiálu Doporučený postup diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B Datum vydání doporučení: září 2017 P. HUSA, J. ŠPERL, P. URBÁNEK, S. FRAŇKOVÁ, S. PLÍŠEK, P. KÜMPEL, L. ROŽNOVSKÝ Tento doporučený postup byl schválen v září 2017 výbory: Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP České hepatologické společnosti JEP 1
Význam vyšetření na viry hepatitid K vyšetření dochází na základě zvýšení transamináz nerbo bilirubinu Hepatitis je závažné onemocnění pro jedince i komunitu Virové hepatitidy mají široké spektrum průběhů Význam vyšetření: pro osud pacienta pro osud komunity (epidemiologický) Význam statimového vyšetření na virové hepatitídy: odlišit epidemiologicky významné infekce VHA tak snížit společenskou nebezpečnost infekce tím snížit paniku upozornit na možnost významné chronické infekce (VHB.VHC) základ vyšetření na ohrožující onemocnění jater HBV - virus hepatitidy B DNA virus z rodu Hepadnaviridae Daneho částice 42 nm (ale i pleiomorfní částice) obálka z membrány hostitele a antigenů viru nukleokapsida dvacetistěn core 27 nm: DNA DNA polymeráza reverzní transkriptáza DNA se složitou stavbou (není plně dvouřetězový) dlouhý 3020-3320 krátký 1700-2800 10 genotypů A-J geografická distribuce (epidemiol.) 4 sérotypy dle epitopů obalu: adr,adw,ayr,ayw HbsAg - tubulární 22 nm i sférický HBcAg Hbe varianty HBx Anti Hbs - vyhojení nemoci, po očkování Anti HBe Anti HBc - prodělaná infekce (přítomna ccc DNA) 2
Replikace viru hepatitidy B n e w c e l l VHB - epidemiologie Celosvětový odhad : 240 milionů chronicky infikovaných Prevalence > 8% 2 8% 2% 3
VHB - epidemiologie Přenos: parenterální cesta sex a jiný těsný kontakt s nosičem (sexuální turistika) nejčastější v rozvinutých zemích - i v ČR PWID (i.v. toxikomani, sdílení stříkaček a jehel) tetováž a piercing lékařské procedury v rozvojových zemích kde není sterilita zdravotničtí pracovníci poranění migranti : všechny formy - 1 případ / 1000 / měsíc symptomatičtí - 1 případ / 2000 / měsíc krátkodobý turistický pobyt: 1 / 2000-1 / 10 000 / měsíc Steffan, R.: Vaccine 1993, 11, 518-20 VHB epidemiologie v ČR Nízká prevalence Sérologické přehledy Celá ČR 2001 0,56 % jen 2 kraje ČR 2013 0,064 % Akutní hepatitidy: hlášeno 100 / rok Trend k poklesu je výsledkem vakcinace významné části populace Vakcinace: vybraných skupin 1986 infekce a hemodialýza 1987-88 další zdravotníci a studenti všeobecná 2001 děti 12 let a kojenci od 9 týdnů Možný nárůst budoucího výskytu následkem migrace? (Německo, Itálie) 4
VHB - průběh ID: 50-180 dnů Inaparentní Akutní : anikterická ikterická fulminantní Chronický jaterní zánět: imunokompetentní 5% imunokompromitovaní > 50% novorozenci infikovaní vertikálně > 90 % infikce dětí mladších 5 let 25 50 % pravidelný dialyzační program protinádorová léčba imunosupresivní léčba koinfekce HIV VHB další souvislosti Obecně uznávané indikace pro transplantaci jater (5-10%): Selhání jater při VHB Cirrhóza jaterní (Ci) následkem chronické VHB Hepatocelulární karcinom (HCCv příčinné souvislosti s VHB Celosvětově nárůst úmrtí na Ci a HCC 1990-2013 o 33% 1993-686 tis. osob celosvětový odhad Morbidita a mortalita závisí na: výši virové replikace vývoji cirrhózy vývoji HCC 5
Přirozený průběh a klinický obraz Akutní hepatitida B - převážně benigní - v 0,1 1 % fulminantní (mortalita) Chronická infekce HBV - déle než 6 měsíců dynamický proces: virová replikace x imunita Vývoj chronické infekce HBV se dělí podle HBeAg, HBV DNA, aktivity ALT 1 HBeAg pozitivní chronická HBV infekce. (dříve imunotolerantní fáze). časné stadium, vertikálně. HBeAg1, replikace HBV, s HBV DNA ALT, mírná/ žádná zánětlivě-nekrotickou aktivita, ale známky pro hepatokarcinogenezi. Vysoce kontagiózní. 2 HBeAg pozitivní chronická hepatitida B (imunoreaktivní HBeAg + fáze). Častěji při infekcích v dospělosti. HBeAg +, virémie ALT, zánětlivěnekrotické změny a progrese fibrózy. Výsledek je variabilní: sérokonverze HBeAg/anti-HBe a suprese HBV DNA nebo HBeAg negativní chronická hepatitida B Přirozený průběh a klinický obraz 3 HBeAg negativní chronická infekce HBV (dříve inaktivní nosič HBV). HBsAg+, HBeAg -, anti-hbe + (< 2 000 IU/ml) nebo HBV DNA, norm ALT. nízké riziko ci a HCC. Možnost progrese - chron. VHB existuje. 4 HBeAg negativní chronická hepatitida B. HBsAg +, HBeAg -, obvykle anti-hbe +, střední až HBV DNA, přechodně nebo trvale ALT. Histologie: zánětlivě-nekrotické + fibróza. HBeAg- : mutace v tzv. pre-core. Nízká pravděpodobnost remise. 5 HBsAg negativní fáze (okultní infekce HBV). Po ztrátě HBsAg může replikace HBV na nízké úrovni přetrvávat. HBsAg -, anti-hbc total +, anti-hbs +-. ALT norm, HBV DNA +-, Játra cccdna +- Ztráta HBsAg = snížení rizika ci a HCC. Imunosuprese může vést k reaktivaci infekce HBV. 6
Vyšetření Anamnéza Fyzikální vyšetření Stanovení aktivity a pokročilosti jaterního onemocnění a markerů infekce Sexuální partneři - doporučit test HBsAg, anti-hbc total a IgM, anti-hbs V případě negativity očkování proti HBV Posouzení závažnosti jaterního poškození -indikace léčby a surveillance HCC. fyzikální, biochemické, hematologické a ultrazvukové vyšetření břicha. Neinvazivní metody měření tuhosti jater a sérových biomarkerů jaterní Transientní elastografie Jaterní biopsie při dg pochybnostech Přirozený vývoj chronické infekce HBV HBsAg HBeAg HBV DNA HBV HBeAg pozitivní Jaterní nemoc Biochemické parametry: ALT Ukazatele fibrózy: neinvazivní markery fibrózy (elastografie nebo biomarkery), ve vybraných případech jaterní biopsie HBeAg negativní Chronická infekce Chronická hepatitida Chronická infekce Chronická hepatitida Hladina HBsAg vysoká vysoká/střední nízká střední HBeAg pozitivní pozitivní negativní negativní HBV DNA > 10 7 IU/ml 10 4 10 7 IU/ml < 2 000 IU/ml* > 2 000 IU/ml Aktivita ALT normální zvýšená normální zvýšená** Jaterní nemoc žádná/minimální střední/závažná žádná střední/závažná Stará terminologie Imunotolerantní fáze Imunoreaktivní fáze HBeAg pozitivní Inaktivní nosičství HBeAg negativní chronická hepatitida Legenda: *HBV DNA mezi 2000 a 2000 IU/ml u některých pacientů bez známek hepatitidy, **trvale nebo intermitentně Doporučený postup diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B září 2017 7
Přirozený vývoj chronické infekce HBV Suspektní infekce HBV HBsAg pozitivní HBsAg negativní, anti-hbc pozitivní Chronická infekce HBV* (bez známek chronické hepatitidy) Monitoring (HBsAg, HBeAg, HBV DNA, ALT, posouzení fibrózy) Riziko ne Zvážit Riziko HCC, reaktivace HBV, EHM, přenosu HBV) Chronická hepatitida B ± cirhóza* Zahájení antivirové léčby Riziko ano Není nutné sledování specialistou (informovat pacienta a praktického lékaře o možném riziku reaktivace HBV) V případě imunosuprese zahájení profylaxe nebo monitorování Doporučený postup diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B září 2017 VHB - léčba Hlavní cíl : prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu zabránit: progresi do cirhózy a její dekompenzaci vzniku hepatocelulárního karcinomu - HCC Předpokladem dosažení cíle je trvalá suprese replikace HBV Další cíle: prevence vertikálního přenosu zábrana reaktivace infekce HBV léčba extrahepatálních manifestací HBV 8
VHB strategie léčby 1. Léčba pegylovaným interferonem alfa 2. Léčba nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy (NA) většina v EU V EU nyní registrovány: 80 70 Kumulativní incidence vzniku rezistence k NA Lamivudin (LAM) adefovir dipivoxil (ADV) * entecavir (ETV) tenofovir disoproxil fumarát (TDF) tenofovir alafenamidem (TAF) * telbivudin (TBV)* 60 50 40 30 20 10 rok 1 rok 2 rok 3 rok 4 rok 5 *v ČR nyní nedostupné 0 LAM ADV TBV ETV TDF TAF Doporučený postup diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B září 2017 VHB strategie léčby NA s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezistence (ETV, TDF, TAF) vysoká a dlouhodobá antivirová účinnost nedetekovatelné HBV DNA příznivý bezpečnostní profil těchto léků. Těmito NA může být léčen každý pacient s chronickou hepatitidou B NA jsou jedinou možností léčby u pacientů: s dekompenzovanou jaterní cirhózou po transplantaci jater s extrahepatálními manifestacemi infekce VHB závažnou akutní hepatitidou B exacerbací chronické hepatitidy B 9
Léčba a fibróza/cirhóza Produkce a resorbce vaziva je dynamický proces Prokazatelné zlepšení fibrózy po léčbě Dokonce i při nedosažení SVR 100% 38 15 F4 = Ci F3 F2 F1 Histologie Elastogram 14 Obrázek: posun stupně fibrózy po léčbě cirrhotiků (F4 odpovídá cirhóze) 0% 7 2 před a s léčbou chron. VHB Reaktivace replikace viru hepatitidy B Univerzální profylaxe Cílená profylaxe nebo preemptivní léčba nebo léčba dle potřeby Terapie Variabilní časový interval do vzplanutí hepatitidy Jaterní selhání (FCH) Imunosuprese Chronická hepatitida HBV DNA ALT Akutní hepatitida (transientní) subklinická reaktivace ČAS FCH = fibrotizující cholestatická hepatitida Adapted from Lau GKK, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1999;31:71-76 10
Doporučený algoritmus AGA pro testování HBV a léčbu pacientů podstupujících imunosupresivní léčbu Di Bisceglie AM et al, Hepatology 2015;61:703-711 VZKAZ DOMŮ! (Take Home Message) Virová hepatitis B je vakcinací plně preventabilní! Nemocní s chronickou VHB se spíše výjimečně uzdravují (HBsAG negativita), zpravidla užívají dlouhodobě /trvale virostatika Hepatocelulární karcinom (HCC) se vyskytuje i u léčených nemocných Jedenkrát infikovaný zůstává navždy nositelem cccdna viru Při imunosupresi se může taková infekce reaktivovat Reaktivace VHB může vést k závažnému klinickému stavu U imunosuprimovaných nemocných (léčených cytostatiky, biologickou léčbou, po transplantaci) je nutný screening a monitorování HBV a eventuálně včasná virostatická léčba 11
Virus hepatitidy D (HDV) Objeven 1977 jako nukleární antigen u pacientů s těžkým průběhem VHB a byl nazván delta antigenem Malý sférický virus 36 nm nejmenší virus infikující živočichy- připomíná viroidy rostlin Obaly: zevní obal ze 3 druhů povrchových antigenů VHB vnitřní kapsida z hostitelových lipidů Cirkulární ssrna 1679 nukleotidů vázaná na centrum HDAg 8 popsaných genotypů HDAg - hepatitis D antigen Životní cyklus HDV Vazba na NTCP žlučový transportér pomocí HBsAg Odstrojení Replikace pomocí buněčných RNA polymeráz (RNA pol II) (patrně unikátní využití DNA dependentní polymerázy) 3 formy RNA (cirkulární genomická a antigenomická a lineární) HDAg 2 formy, N- konce jsou identické, HDAg-S 24 kda -časná fáze infekce, vstup do jádra, podpora replikace HDAg-L 27kDa - pozdní fáze infekce, inhibice replikace, sestavení viru jsou čteny ze stejné RNA, jež obsahuje stop kodon UAG (pozice 196) buněčná deamináza 1 mění stop kodon na UAG a umožní tak číst HDAg-L 12
Virová hepatitis D (VHD, delta) Přenos stejný jako HBV hlavně: IVDU (aplikace drog i.v.) transfuze a/ současná koinfekce s HBV b/ superinfekce u osoby již infikované VHB Celosvětově koinfikovaných 15-20 milionů osob Poměrně vzácná v rozvinutých zemích tam IVDU Rozšíření : Středomoří (okolí Neapole, MSM, ale i Rumunsko) Subsaharská Afrika Střední východ sever Jižní Ameriky ID: 2-7 týdnů Virová hepatitis D (VHD, delta) Onemocnění: akutní nebo chronické pacienta s chronickou VHB superinfekce ohrozí: fulminantní hepatitidou rychlou progresí cirrhózy vyšší riziko rozvoje HCC (karcinomu) Nejvyšší fatalita mezi hepatitidami 20% Prevence: Vakcinace: proti HDV není vakcína ochranou je vakcinace proti HBV HBV již infikovaní: zvýšená opatrnost, safer sex!! MSM (men having sex with men)!!! Léčba peg IFN α snižuje replikaci viru po dobu podávání Myrcludex (syntetický N-acetyl opre S1) blokuje vazbu na NTCP zatím experimentální lék VHB a VHD 13
VZKAZ DOMŮ! (Take Home Message) RNA virus hepatitidy D je závislý na současné /probíhající infekci VHB Tato koinfekce je závažným onemocněním Může probíhat jako fulminantní či chronická progredující hepatitida Vyšetření na VHD provedeme u pacienta s těžkou hepatitidou B cestovatele s akutní hepatitidou B, zvláště MSM při zhoršení funkce jater pacienta s chronickou infekcí VHB Doporučujeme vakcinaci proti hepatitidě B sexuálním turistům! 14