MUDr. Marek Honka Interní klinika FN s poliklinikou, Ostrava Souhrn Honka M.. Remedia 2007; 17: 394 399. je prvním registrovaným zástupcem ze skupiny inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (DDP-4) v České republice. Inhibitory DPP-4, někdy označované jako gliptiny, jsou novou skupinou perorálních antidiabetik využívající léčebný potenciál aktivních forem inkretinů (GLP- -1 a GIP) k terapii diabetu 2. typu. Inhibicí DPP-4 vede sitagliptin ke zvýšení hladin GLP-1 i GIP. Tím zesiluje a prodlužuje účinek GLP a GIP, které společně působí na zvýšení glukózou stimulované sekrece inzulinu. GLP-1 navíc snižuje hladinu glukózy zpomalením vyprazdňování žaludku a inhibicí sekrece glukagonu. V klinických hodnoceních byla prokázána nejen účinnost sitagliptinu, vyjádřená redukcí glykovaného hemoglobinu, ale i příznivé ovlivnění funkce β-buněk, dobrá tolerance preparátu a neutrální vliv na hmotnost léčených osob. Cenný je také komplementární terapeutický účinek sitagliptinu s metforminem, prokázaný experimentálně i klinickou efektivitou kombinační léčby. Uvedené vlastnosti činí sitagliptin perspektivní látkou zejména pro kombinační léčbu pacientů s diabetem 2. typu. Klíčová slova: sitagliptin dipeptidyl peptidáza 4 inkretiny diabetes mellitus 2. typu. Summary Honka M.. Remedia 2007; 17: 394 399. is the first dipeptidyl peptidase 4 (DDP-4) inhibitor to be authorized in the Czech Republic. DPP-4 inhibitors also known as gliptins are a new group of oral antidiabetics using the therapeutic potential of active incretins GLP-1(glucagon-like peptide-1) and GIP (gastric inhibitory polypeptide) in type 2 diabetes. By inhibiting DPP-4, sitagliptin increases GLP-1 and GIP levels, thus enhancing and prolonging GLP-1 and GIP action and potentiating glucose stimulated insulin secretion. GLP-1 also reduces the glucose level by slowing down gastric emptying and inhibiting glucagon secretion. Clinical evaluation has shown sitagliptin to be effective not only in reducing glycated hemoglobin, but also to have a positive effect on β-cell function, to be well tolerated and to have a neutral effect on weight. and metformin have valuable complementary therapeutic effects when given in combination, as proved both experimentally and clinically. The observed characteristics make sitagliptin a promising drug for the combination therapy of type 2 diabetes. Key words: sitagliptin dipeptidyl peptidase 4 incretins type 2 diabetes mellitus. Úvod Pro léãbu diabetu 2. typu v souãasné dobû je k dispozici nûkolik terapeutick ch moïností, pfiesto fiada nemocn ch s tímto onemocnûním nedosahuje cílov ch hodnot kompenzace nebo není schopna tyto hodnoty dlouhodobû udrïet. Tento stav je zãásti zapfiíãinûn progresivním charakterem dysfunkce β-buàky pankreatu, dále ov em i neïádoucími úãinky stávajících léãiv (napfi. zaïívací obtíïe, s léãbou spojen vzestup hmotnosti), ale také omezením moïnosti uïití tûchto léãiv u nûkter ch nemocn ch (pacienti se selháním srdce ãi ledvin). Klinické v sledky dosavadních léãebn ch modalit svûdãí pro potfiebu nov ch léãiv ch pfiípravkû urãen ch pro terapii diabetu 2. typu. Primárním regulaãním mechanismem syntézy inzulinu a jeho sekrece v β-buàce pankreatu je koncentrace okolní glukózy. Sekrece inzulinu je ov em také modulována peptidov mi hormony vyluãovan mi z endokrinních bunûk gastrointestinálního traktu. Fyziologick koncept pfiedpokládající existenci látek produkovan ch stfievem v návaznosti na pfiíjem potravy a ovlivàujících sekreci inzulinu z pankreatu byl navr- Ïen jiï v roce 1902 [1]. Pojem inkretiny pouïit k oznaãení tûchto látek se objevuje v literatufie v roce 1929 [2], tedy dlouhou dobu pfiedtím, neï se podafiilo tyto substance skuteãnû izolovat. V roce 1986 byl kvantifikován úãinek inkretinû, tzv. inkretinov efekt, mûfiením, které prokázalo, Ïe glukóza podaná perorálnû stimuluje v raznûj í vzestup inzulinové sekrece z β-bunûk pankreatu neï intravenózní infuze glukózy, která dosáhne stejného prûbûhu hladin glykémie [3, 4]. Prvním zji tûn m inkretinem byl na glukóze závisl inzulinotropní peptid (GIP) [5, 6]. Dal í identifikovanou látkou inkretinové povahy byl glukagonu podobn peptid 1 (GLP-1) [7]. Z hlediska kvantity úãinku jsou GIP a GLP-1 nejv znamnûj ími inkretiny, jejich pûsobení na zv ení glukózou stimulované sekrece inzulinu se sãítá a kvantitativnû v podstatû odpovídá plnému inkretinovému efektu [8, 9]. GLP-1 je secernován endokrinními L- -buàkami v oblasti distálního ilea a tlustého stfieva v návaznosti na poïití smí ené stravy nebo jednotliv ch Ïivin (glukózy nebo tuku). GLP-1 je in vivo uvolàován z L-bunûk v nûkolika formách, ale dominuje aktivní forma GLP-1-(7 36)NH 2 [10]. U lidí ve stavu nalaãno jsou plazmatické hladiny intaktního, tedy aktivního GLP-1 v rozsahu 5 10 pmol/l a stoupají na úroveà cca 50 pmol/l postprandiálnû. Biologick poloãas aktivního GLP-1 je ov em velmi krátk (~1 2 minuty) a je podmínûn vysokou aktivitou enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), kter katalyzuje od tûpení dipeptidu v pozici 2 Ala a aktivní for- 394
mu takto velmi rychle degraduje. Produkt této reakce GLP-1-(9 36)NH 2, kter je biologicky inaktivní, je v plazmû hojnûji zastoupen neï aktivní GLP-1-(7 36)NH 2 a v pomûrném vyjádfiení odpovídá za více neï 75 % cirkulujícího GLP-1 detekovaného imunoesejemi [11]. GLP-1 v β-buàkách pankreatu pûsobí zv ení glukózou stimulované inzulinové sekrece [12]. GLP-1 pûsobí nejen na sekreci inzulinu, ale navíc zvy uje transkripci genu pro inzulin, stabilitu mrna a biosyntézu inzulinu, ãímï zaji Èuje dopl- Àování inzulinu do granulí a brání vyãerpání rezerv inzulinu intracelulárnû [13, 14]. DÛkaz, Ïe GLP-1 zvy uje v β-buàkách expresi komponent, které zaji Èují senzitivitu β-bunûk na glukózu (glukózov ch transportérû a glukokinázy), mûïe ãásteãnû vysvûtlit pfiízniv efekt GLP-1 na citlivost β-bunûk vûãi glukóze [15, 16]. GLP-1 inhibuje sekreci glukagonu a naopak stimuluje sekreci somatostatinu. I bazální hladiny GLP-1 jsou v znamn m regulátorem hladin glukózy nalaãno, protoïe i velmi nízké hladiny GLP-1 zaji Èují tonick inhibiãní efekt na α-buàky produkující glukagon [17]. Inzulinotropní a glukagonostatick efekt GLP-1 je závisl na hladinû glukózy [18, 19]. Pokud dojde k poklesu hladin glukózy, GLP-1 jiï dále nestimuluje sekreci inzulinu ani neinhibuje sekreci glukagonu, a tak je redukováno riziko vzniku hypoglykémie [19]. GLP-1 dále inhibuje sekreci HCl v Ïaludeãní sliznici a vyprazdàování Ïaludku toto pûsobení je závislé na vagové inervaci a uplatàuje se zde úãinek GLP-1 v CNS i na periferii [20]. Inhibiãní vliv GLP-1 na pfiíjem potravy mûïe b t zprostfiedkován pfiím m vlivem na centra v hypotalamu, která modulují chování jedince ve vztahu k potravû, ale i nepfiímo prostfiednictvím reflexních drah z gastrointestinálního traktu [21 24]. GLP-1 tedy navíc pûsobí na sníïení hladin glukózy kromû inkretinového efektu (potenciace glukózou stimulované inzulinové sekrece) téï neinkretinov mi efekty: inhibicí vyprazdàování Ïaludku a inhibicí sekrece glukagonu. GIP (na glukóze závisl inzulinotropní peptid), druh v znamn inkretinov hormon, je syntetizován K-buÀkami v duodenu a proximálním jejunu v návaznosti na poïití glukózy nebo tuku v biologicky aktivní formû GIP-(1 42). Bazální hladiny GIP-(1 42) se pohybují v rozmezí 0,06 0,1 nmol/l a postprandiální vzestupy dosahují hodnot 0,2 0,5 nmol/l [25]. Poloãas biologicky aktivního GIP-(1 42) je asi 7 minut u zdrav ch osob a 5 minut u osob s diabetem 2. typu [26]. GIP-(1 42) je taktéï substrátem pro DPP-4, která od tûpením dipeptidu vytvofií inaktivní fragment GIP-(3 42). Srovnání hladin intaktního GIP-(1 42) a celkového GIP ukázalo, Ïe mnoïství intaktního GIP dosahuje cca 40 % celkov ch hladin. Ve srovnání s GLP-1 je tedy GIP ménû náchyln k degradaci DPP-4, ãemuï odpovídá i del í biologick poloãas [26]. GIP pûsobí v β-buàce, stejnû tak jako GLP-1, zv ení glukózou stimulované inzulinové sekrece [27]. GIP také zvy uje transkripci genu pro inzulin a stimuluje biosyntézu inzulinu [28]. Receptory pro GIP se ov em nacházejí i na osteoblastech, v nichï pûsobení GIP vede ke zv ení hladin alkalické fosfatázy a mrna pro kolagen typu I, tedy k procesûm formace kostní hmoty [29]. V Ïaludku pûsobily suprafyziologické dávky GIP inhibici sekrece HCl. Od tohoto pozorování byl odvozen pûvodní název GIP gastrick inhibiãní peptid [30]. U nemocn ch s nedostateãnou kompenzací diabetu 2. typu a s elevací glykémie má GIP omezen inzulinotropní efekt vlivem poruchy na intracelulární úrovni [31]. Zcela nedávné v zkumy ov em nasvûdãují tomu, Ïe tato porucha úãinku ãásteãnû odeznívá pfii zlep ení kompenzace diabetu, a lze oãekávat, Ïe GIP bude nadále studovanou látkou s potenciálním pfiízniv m efektem na sekreci inzulinu. Inzulinotropní efekt GLP-1 je u nemocn ch s diabetem 2. typu zachován i pfii vy ích glykémiích a v kvantitativním hodnocení GLP-1 odpovídá za vût inu inkretinového efektu na pankreatické β-buàky. Farmakologické podání GLP-1 v experimentu sníïilo hladinu glukózy u nemocn ch s diabetem 2. typu na úroveà zdrav ch osob a tento efekt byl zfieteln po celou dobu podávání GLP-1. Léãebné vyuïití vlastního GLP-1 je ov em v raznû limitováno jeho rychlou inaktivací pomocí enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a tedy velmi krátk m eliminaãním poloãasem (~1 2 min.). GLP-1 by proto musel b t podáván kontinuálnû v infuzi, coï není vhodné pro léãbu chronického onemocnûní, jak m je DM 2. typu. V zkum smûfiující k vyuïití terapeutického potenciálu GLP-1 vedl k v voji látek, které napodobují úãinky GLP-1 (inkretinová mimetika), a látek, které prodluïují aktivitu endogenního GLP-1 (inhibitory dipeptidyl peptidázy 4) [32]. Enzym DPP-4 specificky od tûpuje dipeptidy z N-konce peptidû ãi proteinû, které obsahují alanin nebo prolin v pfiedposlední pozici. DPP-4 v organismu degraduje kromû GLP-1 a GIP je tû i fiadu dal- Obr. 1 Ovlivnění hladiny inkretinových hormonů léčbou sitagliptinem. GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1) a GIP (na glukóze závislý inzulinotropní peptid) jsou hlavními představiteli tzv. inkretinů, látek stimulujících sekreci inzulinu. GLP-1 je secernován endokrinními L-buňkami v oblasti distálního ilea a tlustého střeva v návaznosti na požití potravy. Biologický poločas aktivního GLP-1 je velmi krátký, protože aktivní forma je degradována enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4). GIP je syntetizován K-buňkami v duodenu a v proximálním jejunu také v návaznosti na požití potravy. Podobně jako v případě GLP-1 je GIP degradován enzymem DPP-4. Plazmatický poločas GIP je ve srovnání s GLP-1 o něco delší, avšak jeho inzulinotropní účinek je výrazně slabší. brání aktivitě DPP-4, tím zvyšuje hladiny aktivních forem inkretinových hormonů GLP-1 a GIP. Nepřímo tak zvyšuje sekreci inzulinu z β-buněk pankreatu. 395
Graf 1 Zvýšení hladin GLP-1 po podání jedné dávky sitagliptinu; podle [33] Herman, et al., 2006. ích proteinû (GHRH, peptid YY, substanci P, neuropeptid Y a nûkteré chemokiny), av ak inhibice DPP-4 pomocí gliptinû nevede ke klinicky v znamn m zmûnám ve fyziologick ch procesech spojen ch s tûmito proteiny. tedy inhibicí DPP-4 pûsobí zv ení hladin aktivních forem GLP-1 i GIP a tím zesílení a prodlouïení úãinku obou peptidû (obr. 1). Mechanismus úãinku je kompetitivní, reverzibilní a vysoce selektivní inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) (IC 50 =17 nmol/l, K i = 9 nmol/l), a nikoli jin ch pfiíbuzn ch peptidáz DPP-8 a DPP-9 (IC 50 > 50 µmol/l). Jde o velmi dûleïitou vlastnost, protoïe látky, které pûsobí inhibici DPP neselektivnû, vykazují vysokou míru toxicity právû prostfiednictvím blokády DPP-8 a DPP-9. U zvífiecího modelu tíhl ch my í vedlo jednotlivé podání sitagliptinu, ve zvy ujícím se dávkování od 0,1 mg/kg p.o. do 3,0 mg/kg p.o., k redukci hladin glykémie sledované glukózov m toleranãním testem (ogtt), kter po podání sitagliptinu navazoval, v závislosti na podané dávce sitagliptinu, od 23 % do 55 %. Pfii nejvy í podané dávce 3 mg/kg, která odpovídala vrcholové koncentraci cca 600 nmol/l sitagliptinu, bylo dosaïeno cca 96% inhibice DPP-4 a dvoj- aï trojnásobného zv - ení hladin biologicky aktivní formy GLP- -1-(7 36)NH 2. Vzestup hladin GLP-1 byl analogick modelu pozorovanému u my í s deficitem aktivity DPP-4. byl jiï v rámci klinického zkou- ení fáze 1 sledován v randomizované, placebem kontrolované studii za pouïití crossover designu u 56 nemocn ch s diabetem 2. typu léãen ch dietou k posouzení efektivity a tolerance podání jednotlivé dávky. Sledované osoby dostávaly jednotlivé dávky 25 mg nebo 200 mg sitagliptinu nebo placebo. Po noãním laãnûní nemocn uïil dávku medikace a v odstupu 2 hodin následovalo provedení ogtt. byl velmi dobfie tolerován a byl spojen se signifikantním sníïením glykemick ch exkurzí po provedeném ogtt: vzestup AUC glukózy byl redukován cca o 22 % (p < 0,001) u dávky 25 mg a o 26 % (p < 0,001) u dávky 200 mg sitagliptinu ve srovnání s placebem. Podání obou dávek vedlo ke dvojnásobnému vzestupu hladin aktivního GLP-1 a taktéï ke vzestupu pomûru mezi hladinami aktivního a celkového GLP-1 ve srovnání s placebem (p < 0,001) (graf 1). Podání dávek 25 mg a 200 mg sitagliptinu vedlo ke vzestupu AUC inzulinu v plazmû (22 % a 23 %, p < 0,001), ke vzestupu AUC C-peptidu (13 % a 21 %, p < 0,001) a k redukci AUC plazmatického glukagonu (o 8 %, p = 0,015) pfii léãbû dávkou 25 mg sitagliptinu a k redukci o 14 % (p < 0,001) pfii podávání dávky 200 mg sitagliptinu) [33]. Farmakokinetika Farmakokinetika sitagliptinu byla studována po podání jednotlivé dávky u zdrav ch osob i u nemocn ch s diabetem 2. typu. podan v dávce 100 mg per os je rychle absorbován s vrcholov mi plazmatick mi koncentracemi (medián t max) v odstupu jedné aï ãtyfi hodin po podání. Po podání této dávky byla maximální koncentrace c max 950 nmol/l a poloãas eliminace (t 1/2 ) 12,4 hodin. Intraindividuální i interindividuální koeficienty variace pro sitagliptin jsou nízké (5,8 % a 15,1 %). Farmakokinetika sitagliptinu je obecnû velmi podobná u zdrav ch i nemocn ch osob s DM 2. typu. se vyznaãuje po podání per os vysokou biologickou dostupností (cca 87 %), která není ovlivnûna pfiíjmem potravy. Zhruba 79 % sitagliptinu je z tûla odstranûno ledvinami v nezmûnûné formû. Jen malá ãást sitagliptinu podléhá metabolismu prostfiednictvím CYP 3A4 s pfiispûním CYP 2C8. Bylo detekováno celkem 6 metabolitû ve stopov ch mnoïstvích a pfiedpokládá se, Ïe tyto metabolity nemají inhibiãní efekt na DPP-4 [34]. Farmakokinetika sitagliptinu byla také posuzována u osob s rûzn m stupnûm renální nedostateãnosti a srovnávána se zdrav mi osobami jako kontrolní skupinou. U osob s mírnou renální insuficiencí (clearance kreatininu 50 80 ml/min) bylo patrné 1,1 1,6násobné zv ení AUC sitagliptinu oproti zdrav m osobám. Dávkování sitagliptinu u osob s mírnou renální insuficiencí tedy nemusí b t redukováno. U osob se stfiední (clearance kreatininu 30 50 ml/min) ãi tûïkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou plazmatické AUC sitagliptinu 2 4násobné ve srovnání se zdrav mi osobami, proto by byla nutná korekce dávek sitagliptinu u osob se stfiední a tûïkou renální insuficiencí. se ov em v EU prozatím nedoporuãuje pouïívat u osob se stfiední nebo s tûïkou renální nedostateãností, protoïe zku enosti s léãbou tûchto nemocn ch jsou pfiíli omezené. U nemocn ch s jaterní insuficiencí byl sitagliptin podáván osobám s mírnou aï stfiednû tûïkou poruchou jaterní funkce (Child-Pugh skóre 9). V sledky farmakokinetiky sitagliptinu u tûchto osob umoï- Àují podávat tento preparát bez úpravy dávkování, tedy stejnû jako u zdravé populace. U nemocn ch s tûïkou jaterní nedostateãností (Child-Pugh skóre > 9) nejsou k dispozici Ïádné klinické zku enosti. Vzhledem k tomu, Ïe eliminace sitagliptinu probíhá pfieváïnû prostfiednictvím ledvin, pfiedpokládá se, Ïe ani tûïká jaterní insuficience nemûní v raznûji farmakokinetiku sitagliptinu. Z populaãní farmakokinetické anal zy studií fáze I a II vypl vá, Ïe vûk nemá na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky v znamn vliv, a proto úprava dávkování podle vûkové kategorie není nutná. Interakce s jinými léčivými přípravky neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP-450. V klinick ch studiích podání sitagliptinu nemûnilo v znamnû 396
farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv. má tedy velmi nízkou tendenci k interakcím se substráty CYP 3A4, CYP 2C8, CYP 2C9 a s organick m kationtov m transportérem. Tab. 1 ÚâINEK TERAPIE SITAGLIPTINEM 100 MG/DEN, METFORMINEM 2000 MG/DEN A JEJICH KOMBINACE NA HLADINU AKTIVNÍHO A NEAKTIVNÍHO GLP-1 látka poãet osob hladiny pomûr hladiny 95% CI statistická (pm) ve vztahu v znamnost p k placebu aktivní GLP-1 sitagliptin 16 16,37 1,95 1,58 2,40 < 0,001 metformin 16 14,8 1,76 1,43 2,17 < 0,001 sitagliptin + metformin 16 34,68 4,12 3,35 5,08 < 0,001 placebo 15 8,41 neaktivní GLP-1 sitagliptin 16 12,43 0,7 0,58 0,85 < 0,001 metformin 16 32,14 1,81 1,49 2,20 < 0,001 sitagliptin + metformin 16 27,82 1,57 1,29 1,90 < 0,001 placebo 15 17,77 podle [40] Migoya, et al., 2007 Klinické zku enosti Klinická úãinnost a bezpeãnost sitagliptinu byla hodnocena ve studiích, kde tato úãinná látka byla podávána buì v monoterapii, nebo v kombinaci s dal ími perorálními antidiabetiky (nejãastûji s metforminem nebo s thiazolidindiony). Úãinnost sitagliptinu v monoterapii v dávce 100 mg a 200 mg jednou dennû byla posuzována ve studii trvající 24 t dnû. Na konci studie bylo dosaïeno redukce glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) o 0,79 % pfii podávání sitagliptinu v dávce 100 mg/den a o 0,94 % pfii podávání sitagliptinu 200 mg/den ve srovnání s podáváním placeba. pfiíznivû ovlivnil funkci β-bunûk posuzovanou pomocí HOMA indexu a pomûru proinzulin/inzulin. byl velmi dobfie tolerován a jeho podávání nevedlo ke vzestupu hmotnosti [35]. Dal í studií se sitagliptinem v monoterapii byl 18t denní multicentrick projekt, do nûhoï bylo zafiazeno 521 nemocn ch s DM 2. typu se vstupním HbA 1c v rozsahu 7 10 %. byl opût podáván v dávkách 100 mg a 200 mg jednou dennû, které vedly k signifikantní redukci HbA 1c a ke zlep ení funkãního stavu β-bunûk (vyjádfieno HOMA-B indexem a pomûrem proinzulin/inzulin). Podávání sitagliptinu nemûlo v prûbûhu studie vliv na hmotnost nemocn ch a nevedlo ke vzniku závaïn ch ãi signifikantních neïádoucích pfiíhod. Úãinnost a bezpeãnost sitagliptinu 100 mg a 200 mg byla v podstatû srovnatelná. Dal ím zajímav m v sledkem studie byl fakt, Ïe nemocní s krat ím trváním onemocnûní diabetem (< 3 roky) dosáhli relativnû vût ího poklesu v parametru HbA 1c [36]. Byly taktéï provedeny studie, v nichï byl sitagliptin pfiidán do kombinaãní terapie za situace, kdy selhával úãinek pûvodního perorálního antidiabetika. V první z tûchto studií byl sitagliptin pfiidán osobám s nedostateãnou kompenzací diabetu (prûmûrn HbA 1c = 8 % dle DCCT), které doposud uïívaly samostatn metformin v dávce nejménû 1500 mg. Pfiidání sitagliptinu po dobu 24 t dnû vedlo ke zlep ení kompenzace diabetu vyjádfiené sníïením HbA 1c o 0,65 % (graf 2) [37]. V dal í studii byl sitagliptin pfiidáván do kombinaãní terapie nemocn ch, ktefií nebyli dostateãnû kompenzováni (vyjádfieno HbA 1c v rozmezí 7 10 % dle DCCT) pfii monoterapii pioglitazonem podávan m nejménû 8 14 t dnû. V dobû randomizace v ichni zafiazení nemocní dostávali 30 mg nebo 45 mg pioglitazonu. pfiidan k pioglitazonu a podávan po dobu 24 t dnû vedl k redukci HbA 1c o 0,7 % a k redukci hladiny glykémie nalaãno o 1 mmol/l. NeÏádoucí úãinky vedoucí k ukonãení úãasti ve studii byly mírnû vy - í ve skupinû léãené sitagliptinem (5,7 % vs. 1,1 %) [38]. Úãinky sitagliptinu v kombinaci s metforminem, ov em ve formû zahajovací kombinaãní terapie pro pacienty s diabetem 2. typu, byly hodnoceny ve studii publikované zcela nedávno. 24t denní podávání kombinaãní terapie sitagliptin/metformin bylo signifikantnû efektivnûj í neï pouïití jednotliv ch látek v monoterapii. PrÛmûrn vstupní HbA 1c byl 8,8 % dle DCCT a léãba kombinací sitagliptin 100 mg s metforminem 2000 mg dosáhla redukce HbA 1c o 2,07 %, zatímco metformin 2000 mg podávan v monoterapii sníïil glykovan hemoglobin o 0,99 % a sitagliptin v dávce 100 mg dennû redukoval HbA 1c o 0,83 %. âetnost gastrointestinálních neïádoucích úãinkû byla u kombinaãní terapie sitagliptin s metforminem podobná jako u monoterapie metforminem [39]. Ponûkud pfiekvapivé Graf 2 Zlepšení glykemické kontroly po přidání sitagliptinu ke stávající terapii metforminem; podle [37] Charbonnel, et al., 2006. 397
v sledky t kající se úãinnosti kombinace sitagliptinu s metforminem zji tûné v této klinické studii byly vysvûtleny experimenty sledujícími hladiny aktivního a celkového GLP-1 po podání sitagliptinu, metforminu a jejich kombinace. V sledky této experimentální práce prokázaly komplementární úãinek sitagliptinu a metforminu na zv ení hladin aktivního GLP-1. Metformin sám totiï zvy uje hladiny aktivního i celkového GLP-1, coï svûdãí o jeho úãinku na sekreci GLP-1 z L-bunûk. zvy uje hladiny aktivního GLP-1 související s inhibicí degradace aktivního hormonu. Podávání kombinace metforminu a sitagliptinu vedlo k synergickému úãinku na hladiny aktivního GLP-1 (tab. 1) [40]. Indikace a dávkování je indikován u nemocn ch s diabetem 2. typu s cílem zlep it kontrolu glykémie v kombinaci s metforminem v pfiípadech, kdy úprava stravy a cviãení pfii souãasném uïívání metforminu nezajistí dostateãnou kontrolu glykémie. U pacientû s diabetes mellitus 2. typu, pro nûï je uïití agonisty PPAR-γ (tj. thiazolidindionu) vhodné, je sitagliptin indikován v kombinaci s agonistou PPAR-γ v pfiípadech, kdy úprava stravy a cviãení v kombinaci s agonistou PPAR-γ nezajistí dostateãnou kontrolu glykémie. Dávka sitagliptinu je 100 mg jednou dennû. Je nutné zachovat dávkování metforminu nebo agonisty PPAR-γ a sitagliptin podávat soubûïnû. Kontraindikace a neïádoucí úãinky Velkou v hodou sitagliptinu je vynikajicí bezpeãnostní profil dan nízkou incidencí neïádoucích úãinkû. Jedinou kontraindikací podání sitagliptinu je hypersenzitivita na léãivou látku. V 9 rozsáhl ch klinick ch studiích, ve kter ch dostávalo sitagliptin v dávce 100 mg dennû více neï 2700 nemocn ch, byly jako ãasté neïádoucí úãinky (frekvence 1/100 a zároveà < 1/10) zaznamenány nevolnost a flatulence, jako ménû ãasté (frekvence 1/1000 a zároveà < 1/100) bolest epigastria, prûjem a hypoglykémie. Nízk v skyt hypoglykemick ch epizod pfii léãbû sitagliptinem lze vysvûtlit závislostí inzulinotropního úãinku GLP-1 na hladinû glukózy. Úãinek GLP-1 se uplatní pfii hladinû glykémie > 5 mmol/l. Pokud se glykémie vrátí k normálním hodnotám, pûsobení GLP-1 na sekreci inzulinu mizí, coï je fenomén odli n od úãinku derivátû sulfonylurey, které indukují sekreci inzulinu nezávisle na glykémii. Z neïádoucích úãinkû hlá en ch s frekvencí 5 % a vy í bez ohledu na pfiíãinnou souvislost s podáním sitagliptinu byly uvádûny infekce horních cest d chacích a nazofaryngitida. Závûr má celou fiadu v hod ve srovnání s ostatními skupinami léãiv, i pfiesto- Ïe není úãinnûj í ve vztahu k redukci HbA 1c (sníïení o 0,8 1,0 %) neï jiná uïívaná perorální antidiabetika. Jeho velmi dobrá sná- enlivost, neutrální vliv na hmotnost a bezpeãnost uïití u nemocn ch s renální ãi kardiální insuficiencí jej ãiní perspektivním preparátem [41]. Terapeuticky cenn je také komplementární úãinek s metforminem, prokázan experimentálnû i klinickou efektivitou kombinaãní léãby sitagliptin + metformin na sníïení HbA 1c [39]. Literatura [1] Bayliss WM, Starling EH. On the causation of the so-called peripheral reflex secretion of the pancreas. Proc R Soc Lond 1902; 69: 352 353. [2] Zunz E, LaBarre J. Contributions a l'etude des variations physioloques de la secretion interne du pancreas: relations entre les secretions externe et interne du pancreas. Arch Int Physiol Biochim 1929; 31: 20 44. [3] Fehmann HC, Goke R, Goke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon- -like peptide 1 and glucose-dependent releasing polypeptide. Endocrine Rev 1995; 16: 390 410. [4] Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev 1999; 20: 876 913. [5] Dupre J, Ross SA,Watson D, Brown JC. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab 1973; 37: 826 828. [6] Elahi D, Andersen DK, Brown JC, et al. Pancreatic alpha- and beta-cell responses to GIP infusion in normal man. Am J Physiol 1979; 237: E185 E191. [7] Drucker DJ. The glucagon-like peptides. Diabetes 1998; 47: 159 169. [8] Nauck MA, Bartels E, Orskov C, et al. Additive insulinotropic effects of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like peptide-1(7-36) amide infused at near- -physiological insulinotropic hormone and glucose concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 912 917. [9] Fehmann HC, Goke B, Goke R, et al. Synergistic stimulatory effect of glucagon-like peptide- -(7-36) amide and glucose-dependent insulin releasing polypeptide on the endocrine pancreas. FEBS Lett 1989; 252: 109 112. [10] Orskov C, Rabenhoj L, Wettergren A, et al. Tissue and plasma concentrations of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide I in humans. Diabetes 1994; 43: 535 539. [11] Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH 2 -terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995; 44: 1126 1131. [12] Kreymann B, Ghatei MA, Williams G, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987; 2(8571): 1300 1304. [13] Skoglund G, Hussain MA, Holz GG. Glucagon- -like peptide1 stimulates insulin gene promoter activity by protein kinase A- independent activation of the rat insulin I gene camp response element. Diabetes 2000; 49: 1156 1164. [14] Lawrence MC, Bhatt HS, Easom RA. NFAT regulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon-like peptide-1. Diabetes 2002; 51: 691 698. [15] Wang YH, Egan JM, Raygada M, et al. Glucagon- -like peptide-1 affects gene transcription and messenger ribonucleic acid stability of components of the insulin secretory system in RIN 1046 38 cells. Endocrinology 1995; 136: 4910 4917. [16] Wang Y, Perfetti R, Greig NH, et al. Glucagon- -like peptide-1 can reverse the age- related decline in glucose tolerance in rats. J Clin Invest 1997; 99: 2883 2889. [17] Schirra J, Sturm K, Leicht P, et al. Exendin -(9 39) amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7 36) amide in humans. J Clin Invest 1998; 101: 1421 1430. [18] Goke R, Wagner B, Fehmann HC, Goke B. Glucose-dependency of the insulin stimulatory effect of glucagon-like peptide-1(7 36) amide on the rat pancreas. Res Exp Med (Berl) 1993; 193: 97 103. [19] Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on counter regulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1239 1246. [20] Imeryuz N, Yegen BC, Bozkurt A, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent-mediated central mechanisms. Am J Physiol 1997; 273: G920 G927. [21] Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Continuous subcutaneous infusion of glucagons-like peptide-1 lowers plasma glucose and reduces appetite in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 22: 1137 1143. [22] Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon- -like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest 1998; 101: 515 520. [23] Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B, et al. Glucagon- -like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999; 276: R1541 R1544. [24] Naslund E, Barkeling B, King N, et al. Energy intake and appetite are suppressed by glucagon- -like peptide-1 (GLP-1) in obese men. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23: 304 311. [25] Pederson RA, Schubert HE, Brown JC. The insulinotropic action of gastric inhibitory polypeptide. Can J Physiol Pharmacol 1975; 24, 1050 1056. [26] Deacon CF, Nauck MA, Meier J, et al. Degradation of endogenous and exogenous gastric inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3575 3581. [27] Gromada J, Bokvist K, Ding WG, et al. Glucagon-like peptide-1(7-36)amide stimulates exocytosis in human pancreatic beta-cells by both proximal and distal regulatory steps in stimulus- -secretion coupling. Diabetes 1998; 47: 57 65. [28] Wang Y, Montrose Rafizadeh C, Adams L, et al. GIP regulates glucose transporters, hexokinases, and glucose-induced insulin secretion in RIN 1046 38 cells. Mol Cell Endocrinol 1996; 116: 81 87. [29] Bollag RJ, Zhong Q, Phillips P, et al. Osteoblast- -derived cells express functional glucose-depen- 398
dent insulinotropic peptide receptors. Endocrinology 2000; 141: 1228 1235. [30] Brown JC. A gastric inhibitory polypeptide I: the amino acid composition and the tryptic peptides. Can J Biochem 1971; 49: 255 261. [31] Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin- -dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46 52. [32] Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2929 2940. [33] Herman GA, Bergman A, Stevens C, et al. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612 4619. [34] Vincent SH, Reed JR, Bergman AJ, et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [14C]sitagliptin in humans. Drug Metab Dispos 2007; 35: 533 538. [35] Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, et al. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin in monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 2632 2637. [36] Raz I, Hanefeld M, Xu L, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006; 49: 2564 2571. [37] Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006; 29: 2638 2643. [38] Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006; 28:1556 1568. [39] Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, et al. Effect of Initial Combination Therapy with Sita-gliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2007; [Epub ahead of print] PMID: 17485570. [40] Migoya E, Miller J, Larson P, et al., a Selective DPP-4 Inhibitor, and Metformin Have Complementary Effects to Increase Active GLP-1 Concentrations. Oral Presentation at 67 th ADA Scientific Sessions, Chicago, 2007. [41] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes; a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2006; 29: 1963 1972. 399