Nové léky v léčbě NHL, klinické studie

Nové léky v léčbě NHL, klinické studie David Belada - Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika Seminář Novinky v léčbě lymfoproliferací Tereziánský Dvůr, 22.10.2015

Prohlášení o možném střetu zájmů Roche Gilead Sciences odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu Janssen Cilag odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu Takeda odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu

Osnova 1. Idelalisib v léčbě FL 2. Ibrutinib v léčbě MCL 3. Studie SPRINT - výsledky 4. Studie GADOLIN - výsledky 5. Aktuální klinické studie 6. Závěr

Idelalisib mechanismus působení Wang 2012 Blood 120: abstract 904, oral presentation

Studie fáze 2 101-09 (Delta) 125 pacientů s dvojitě refrakterním indolentním B lymfomem (FL, SLL, MZL, LPL/WM) Medián počtu předchozích linií: 4 (2-12) 100% - refrakterní na 2 linie léčby (rituximab, CHOP nebo COP nebo bendamustine) Dávkování: 150mg 2x denně p.os.do selhání léčby nebo toxicity

Studie fáze 2 101-09 (Delta) Enrolled April 2011 to October 2012 Disease assessments using Cheson and WM criteria: Weeks 0, 8, 16, 24 Every 12 weeks thereafter Evaluated by Independent Review Committee Single-Arm Study (N=125) Idelalisib 150 mg BID FL (n=72), SLL (n=28), MZL (n=15), LPL/WM (n=10) Therapy maintained until progression or unacceptable toxicity Primary endpoint: Overall Response Rate (ORR) Secondary endpoints: Duration of Response (DOR) Progression Free Survival (PFS) Overall Survival (OS) Safety Quality of life Gopal, N Engl J Med 2014;370:1008-18.

SPD of Measured Lymph Nodes, Best % Change from Baseline Study 101-09 Waterfall Plot Lymph Node Response +50 +25 0-25 -50 a 90% had improvement in lymphadenopathy -75-100 a Criterion for lymphadenopathy response [Cheson 2007] ORR 57% (6% CR) Individual Patients (N=125) Gopal, N Engl J Med 2014;370:1008-18.

% Progression-Free Study 101-09 Progression Free Survival 100 Median PFS = 11 months n=125 75 50 25 0 0 (125) 3 (100) 6 (59) 9 (39) 12 (20) 15 (13) 18 (0) Time from Start of Idelalisib, Months (N, Patients at Risk) Gopal, N Engl J Med 2014;370:1008-18. Slide 9

PFS 101-09 vs. poslední předchozí terapie Gopal, N Engl J Med 2014;370:1008-18.

% Continued Response Study 101-09: Duration of Response (DOR) 100 Median DOR = 12.5 months 75 50 25 0 0 (71) 3 (54) 6 (34) 9 (17) 12 (9) 15 (0) Time from Response, Months (N, Patients at Risk) 18 (0) Gopal, N Engl J Med 2014;370:1008-18.

Study 101-09: Laboratory abnormalities Any Grade Grade 3 Neutrophils decreased 70 (56%) 34 (27%) Hemoglobin decreased 35 (28%) 2 (2%) Platelets decreased 32 (26%) 8 (6%) Increased ALT 59 (47%) 16 (13%) Increased AST 44 (35%) 10 (8%) Increased alkaline phospahatase 28 (22%) 0 Increased bilirubin 13 (10%) 0 Gopal, N Engl J Med 2014;370:1008-18.

Study 101-09: SAEs Serious Adverse Event* N, (%) Pyrexia 13 (10.4%) Pneumonia 9 (7.2%) Diarrhea 9 (7.2%) Colitis 5 (4.0%) Dehydration 4 (3.2%) Fever/Neutropenia 4 (3.2%) Acute Renal Failure 3 (2.4%) Pneumonitis 3 (2.4%) *SAE occurring in more than 2 subjects Gopal, N Engl J Med 2014;370:1008-18.

Průjmy a/nebo kolitida Nežádoucí účinky léčby Elevace ALT, AST Pneumonitida Kožní alergické reakce vzhledem ke klinické závažnosti některých projevů toxicity FDA doporučila pečlivé sledování těchto nežádoucích účinků

Průjmy a/nebo kolitida U cca 47% pacientů (všechny stupně), cca 14% gr.3 nejčastější příčina ukončení léčby idelalisibem Typ 1 časný, během prvních 8 týdnů léčby; mírný průběh, toxicita gr.1-2, dobrá reakce na loperamide Typ 2 pozdní, i několik měsíců po skončení léčby, často závažný, špatná reakce na loperamide budesonide, event.systémové kortikoidy Po odeznění příznaků redukce dávky na 2x100mg (nebo vysazení u gr.4)

Elevace ALT/AST Až u cca 50% pacientů léčených s lymfomy Stupeň 3: u 14% pacientů, stupeň 4: u 5% pac. Toxicita gr.2: přerušit podávání po odeznění toxicity na gr.1 znovu zahájit ve stejné dávce Toxicita gr.3 přerušit po odeznění toxicity na gr.1 redukce dávky na 2x100mg Toxicita gr.4 ukončení léčby

Pneumonitida Cca 3% pacientů Sledovat příznaky: kašel, dušnost, pokles saturace O2 Obraz intersticiální pneumonie na RTG plic Dg.: RTG, CT, BAL, kultivace Přerušení léčby idelalisibem kortikoidy, ATB (časté superinfekce)

Kožní reakce Klinicky méně závažné, cca 20% pacientů Většinou mírné, stupně tox.1-2 Projevy: makulopapulózní urtikární exantém Léčba: topické kortikoidy (mast), antihistaminika Toxicita gr.3 přerušení léčby redukce dávky na 2x100mg Toxicita gr.4 ukončení léčby

Vlastní zkušenosti s idelalisibem U pacientů s lymfomy zejména z klinických studií (GS 124/125) Častá reverzibilní hepatotoxicita Občasná GI toxicita a kožní toxicita nutná úprava dávkování, event. přerušení léčby Nutné pravidelné sledování a poučení nemocného, aby ihned kontaktoval lékaře v případě vzniku nežádoucích účinků Na pojišťovnu t.č.bude léčena 1 pac.s R/R lymfomem SLL typu

Shrnutí Idelalisib velmi efektivní lék u pacientů s refrakterním FL ORR 57%; trvání léčebné odpovědi: 12,5 měs. Lepší výsledky než ostatní léky v této indikaci (bendamustine, 90 Y- ibritumomab tiuxetan) Nežádoucí účinky jsou relativně časté, ale zvládnutelné nutné pečlivé sledování pacientů V ČR t.č.dostupný jen na paragraf 16 nutné schválení RL Cena cca 120 000 Kč/měsíc léčby

Idelalisib registrace v EU pro lymfomy Idelalisib je určen pro léčbu pacientů s folikulárním lymfomem, kteří jsou refrakterní ke 2 liniím předchozí léčby

PCYC1104 - Study Design Enrolled February 2011 March 2012 Phase 2, open-label, multicenter international study (18 sites) Patients with relapsed or refractory MCL (N = 115) Patients received ibrutinib administered orally until progression of disease or unacceptable levels of adverse events (AEs) occurred Cohort 1 560 mg ibrutinib No prior treatment with bortezomib* (n = 65) *no prior bortezomib therapy or less than 2 complete cycles of bortezomib Cohort 2 560 mg ibrutinib Prior bortezomib treatment (n = 50) prior treatment with at least 2 cycles of bortezomib Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 507-516.

Patient Characteristics (I) No Prior Treatment with Bortezomib (n = 63) Prior Treatment with Bortezomib (n = 48) All Patients (N = 111)* Age, years Median (range) 66 (46-83) 69 (40-84) 68 (40-84) Sex, n (%) Male Female ECOG performance status, n (%) 0-1 2 >2 Prior regimens Median (range) 3 regimens, n (%) 46 (73) 17 (27) 53 (84) 9 (14) 1 (2) 2 (1-5) 31 (49) 39 (81) 9 (19) 46 (96) 2 (4) 0 3 (1-5) 30 (62) 85 (77) 26 (23) 99 (89) 11 (10) 1 (1) 3 (1-5) 61 (55) Refractory disease, n (%) 27 (43) 23 (48) 50 (45) Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 507-516.

Patient Characteristics (II) No Prior Treatment with Bortezomib (n = 63) Prior Treatment with Bortezomib (n = 48) All Patients (N = 111)* Previous therapy, n (%) Hyper-CVAD Stem cell transplant Lenalidomide Rituximab or rituximab-containing regimen 18 (29) 8 (13) 9 (14) 56 (89) 15 (31) 4 (8) 18 (38) 43 (90) 33 (30) 12 (11) 27 (24) 99 (89) Simplified MIPI, n (%) Low risk Intermediate risk High risk 9 (14) 24 (38) 30 (48) 6 (12) 18 (38) 24 (50) 15 (14) 42 (38) 54 (49) Bulky mass (diameter 10 cm), n (%) 6 (10) 3 (6) 9 (8) At least 1 node 5 cm, n (%) 26 (41) 17 (35) 43 (39) Advanced disease, n (%) 49 (78) 31 (65) 80 (72) Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 507-516.

Variable Response, n (%) Best Response to Therapy No. Prior Treatment with Bortezomib (N=63) Prior Treatment with Bortezomib (N=48) All Patients (N=111) ORR 43 (68) 32 (67) 75 (68) CR 12 (19) 11 (23) 23 (21) PR 31 (49) 21 (44) 52 (47) None 20 (32) 15 (31) 35 (32) Response duration months; Median (95% CI) PFS months; median (95% CI) OS months; Median (95% CI) 15.8 (5.6 NR) NR (NR NR) 17.5 (15.8 NR) 7.4 (5.3 19.2) 16.6 (8.3 NR) 13.9 (7.0 NR) NR (10.0 NR) NR (11.9 NR) NR (13.2 NR) Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 507-516.

PFS Median PFS in Months (95% CI) No Bortezomib Exposure 7.4 (5.3-19.2) NR, not reached. Bortezomib Exposure 16.6 (8.3-NR) All Patients 13.9 (7.0-NR) Median PFS for patients who had a PR as the best response was 17.5 months The median PFS among patients with a CR was not reached Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 507-516.

OS Median OS in Months (95% CI) No Bortezomib Exposure NR (10.0-NR) Bortezomib Exposure NR (11.9-NR) All Patients NR (13.2-NR) NR, not reached. The median OS for this study was not reached Estimated OS of 58% at 18 months Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 507-516.

Mean Absolute Lymphocyte Counts Over Time From Patients Treated with Ibrutinib 34% of patients had a transient increase in the absolute lymphocyte counts ( 50% increase from baseline and > 5000 cells/mm 3 ) during the course of ibrutinib treatment Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 507-516.

Ibgrutinib registrace v EU pro lymfomy Ibrutinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk

Vlastní zkušenosti s ibrutinibem U pacientů s lymfomy zejména z klinických studií (Shine, Phoenix) Profil toxicity velmi přijatelný Nezaznamenána závažná toxicita vč. krvácivých projevů či kardiální toxicity Občasná toxicita: průjmy, kožní vyrážky, nevolnost Na pojišťovnu léčen 1 pac.s R/R MCL přechodně dosažena PR lymfomu, poté progrese cca po 3 měsících

Randomization MCL-002 (SPRINT) Study Design R/R MCL (N = 254) Pretreatment* ECOG PS 0-2 Cyclin D1 or t(11;14) Measurable disease 2 cm Stratification <3 or 3 years from diagnosis <6 vs. 6 months from last systemic antilymphoma therapy Prior SCT 2:1 Lenalidomide 25 mg/day PO, days 1-21, q28d (until PD or toxicity) Control: Investigator s choice Crossover to lenalidomide If PD Chlorambucil or rituximab until PD or toxicity Cytarabine, fludarabine, or gemcitabine for 6 cycles CT scans every 56 days for 6 months, then every 90 days thereafter Primary endpoint: PFS (per independent central review) Secondary endpoints: ORR, DOR, OS, safety, and QOL Trněný et at., EHA 2015

Survival Probability MCL-002: Progression-Free Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Number of patients at risk Lenalidomid 170 e 84 IC 86 31 63 15 Lenalidomide (n = 170) IC (n = 84) Median PFS, mo (95% CI) 8.7 (5.5-12.1) 5.2 (3.6-6.9) HR (95% CI) 0.61 (0.44-0.84); P = 0.004 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Progression-Free Survival, months 36 7 27 5 20 4 16 4 12 2 IC 7 0 Lenalidomide 1 1 0 Trněný et at., EHA 2015

MCL 002 SPRINT vlastní zkušenosti Do studie zařazeno 10 pacientů 8 léčeno lenalidomidem, 2x IC (CLB, Gemcitabine) U 3 nemocných dlouhotrvající remise na lenalidomidu 25 cyklů, 42* cyklů, resp.45* cyklů léčby * léčba zatím pokračuje

Studie GADOLIN Pacienti: rituximab-refrakterní indolentní B-NHL Randomizace Bendamustin Bendamustin + GA 101 + udržovací léčba a 2M po 2y Ve FN HK zařazeno celkem 6 pacientů 5 nemocných v rameni Bendamustin + GA 101

Pravděpodobnost přežití bez progrese Studie GADOLIN Přežití bez progrese (dle zkoušejícího) 1.0 0.8 0.6 Přežití bez progrese G-B (n=194) B (n=202) Události, n 77 (40%) 115 (57%) Medián PFS, měsíc 29,2 (20,2 NR) 14,0 (11,7 16,0) (95% CI) HR (95% CI) 0,52 (0,39 0,70) 0.4 0.2 0.0 No. at risk G-B B Medián doby sledování: 21 měsíců 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 194 202 G-B B 157 150 108 89 14,0 měsíců 77 46 Čas (měsíc) 51 28 27 15 29,2 měsíce 7 5 2 2 P < 0,0001 1 1 Upraveno dle L.H. Senh et al. ASCO 2015

Pravděpodobnost přežití bez progrese Studie GADOLIN Přežití bez progrese (nezávislé radiologické hodnocení) 1.0 0.8 0.6 Přežití bez progrese G-B (n = 194) B (n = 202) Události, n 71 (37%) 104 (51%) Medián PFS, 14,9 (12,8 měsíc NR (22,5 NR) 16,6) (95% CI) HR (95% CI) 0,55 (0,40 0,74) 0.4 0.2 0.0 No. at risk G-B B Medián doby sledování: 21 měsíců 14,9 měsíce 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 194 202 G-B B 157 149 106 86 75 42 Čas (měsíc) 47 26 27 13 7 4 P = 0,0001 2 1 1 Upraveno dle L.H. Senh et al. ASCO 2015

PCI-32765 DLC002 - ROBUST Pacienti: DLBCL neléčení, non GC subtyp Randomizace R-CHOP + placebo R-CHOP + lenalidomid p.os. Zadavatel: Celgene Aktuální stav: pokračuje nábor (zařazeni 3 nemocní na IV.int.klinice) Problém: typizace non-gc subtypu metodou nanostring - vysoké procento neschválených pacientů (6/9)

GO 27878- CAVALLI Pacienti: DLBCL neléčení, všechny subtypy Randomizace R-CHOP + GDC-199 G-CHOP + GDC-199 Zadavatel: Roche Aktuální stav: nábor bude zahájen během listopadu 2015

PIX 306 Pacienti: relabující DLBCL, nevhodní k ASCT pixantrone + rituximab Randomizace gemcitabine + rituximab Zadavatel: CTI Biopharma Aktuální stav: nábor pokračuje, zařazeno 5 nemocných

GO 29365 Pacienti: relabující FL/DLBCL, nevhodní k ASCT randomizace bendamustine+ rituximab + polatuzumab vedotin bendamustine + obinutuzumab + polatuzumab vedotin Zadavatel: Roche Aktuální stav: zahájení koncem roku 2015

NHL 007 - AUGMENT Pacienti: rituximab senzitivní relabující FL a MZL Randomizace rituximab + placebo rituximab + lenalidomide Zadavatel: Celgene Aktuální stav: nábor pokračuje; zařazeni 3 nemocní

SGN 35-014 ECHELON-2 Pacienti: nově dg.t-nhl, CD30+ (t.č.již jen ALCL) CHOP-21 Randomizace CHP + brentuximab vedotin (místo Vincristinu) Zadavatel: Seattle Genetics Aktuální stav: nábor pokračuje, zařazeno 5 nemocných

AB 10004 Pacienti: relabující/refrakterní PTCL masitinib + dexamethason Randomizace masitinib + gemcitabine masitinib + dexamethason + gemcitabine Zadavatel: A-Pharma Aktuální stav: nábor zahájen

Závěr Významný posun v cílené léčbě u B-NHL Nové léky: idelalisib, ibrutinib, lenalidomid, obinutuzumab zatím na par.16 (+ cena ) Velký přínos: klinické studie (roční úspora cca 30-40 mil.kč v rámci LVC) Děkujeme za výbornou spolupráci v péči o nemocné nejen s lymfoproliferativními onemocněními

Děkuji za pozornost