Digoxin a jeho uïití v klinické praxi

Digoxin a jeho uïití v klinické praxi MUDr. Václav Durdil Kardiocentrum dospûl ch FN Motol a Divize kardiologie Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha Souhrn Durdil V. Digoxin a jeho uïití v klinické praxi. Remedia 23;13:135 141. Digoxin je látka ze skupiny digitalisov ch glykosidû. V souãasné dobû je uïíván ke kontrole srdeãní frekvence u tachyfibrilace síní pfii souãasném manifestním srdeãním selhání a ke zlep ení symptomatologie pacientû s chronick m srdeãním selháním bez souãasného ovlivnûní mortality. Limitací jeho uïití zûstává úzké terapeutické rozmezí a nebezpeãí digitalisové intoxikace, zejména u pacientû vy ího vûku. Klíãová slova: srdeãní selhání tachyfibrilace síní. Summary Durdil V. Digoxin and its use in clinical practice. Remedia 23;13:135 141. Digoxin belongs to the family of digitalis glycosides. Currently it is used to control the heart rate in cases of atrial tachyfibrillation in manifested heart failure as well to improve the symtoms of patients with chronic heart failure, however without affecting mortality. The use of is limited by its narrow therapeutical range and by its toxic effects, especially in the elderly patients. Key words: heart failure atrial tachyfibrillation. Úvod Digoxin je látka patfiící do skupiny digitalisov ch glykosidû. V klinické praxi se pouïívá od roku 1785, kdy jeho úãinky poprvé popsal sir William Withering v odborném pojednání o rostlinû náprstníku ãerveném (Digitalis purpurea), ze které byl pozdûji izolován. Zpoãátku byl pouïíván zejména u pacientû s nepravideln m srdeãním rytmem a vûfiilo se v jeho diuretick úãinek, od 2. století se zaãíná pouïívat i u pacientû s chronick m srdeãním selháním (CHSS) a sinusov m rytmem [1]. Pfies hojné uïívání se v ak názory na úãinnost a prospû nost u v terapii li ily, zejména vzhledem k vysokému poãtu komplikací provázejících dlouhodobou terapii a vzhledem k nedostatku informací o ovlivnûní mortality. S postupn m rozvojem znalostí farmakokinetiky a lékov ch interakcí u do lo i k poklesu incidence digitalisov ch intoxikací, a opût tak zaãal stoupat zájem o jeho uïití. U nov ch kardiotonik bylo navíc prokázáno zv ení mortality pfii dlouhodobé terapii. To v e vedlo od roku 198 k provedení nûkolika velk ch, randomizovan ch, placebem kontrolovan ch studií, které u urãily místo v dne ní farmakoterapii. Mechanismus úãinku Digoxin se váïe na enzym Na-K- ATPázu a inhibuje jeho aktivitu. Dochází tak k vzestupu intracelulární koncentrace sodíku, kter je následnû smûàován Na-Ca v mûníkem za extracelulární kalcium, a sekundárnû tak dochází ke zv - ení koncentrace kalciov ch iontû intracelulárnû. Zv ená intracelulární koncentrace kalcia má za následek uvolnûní kalcia ze sarkoplazmatického retikula a jeho vazbu na kontraktilní proteiny myofibril s následn m zv ením intenzity jejich kontrakce. Kalciové ionty zvy- ují propustnost kaliového kanálu s následn m sníïením intracelulární koncentrace kalia, které má za následek zv ení dráïdivosti a urychlení repolarizace bunûãné membrány. Digoxin pûsobí pfiímo na srdeãní buàky a myocyty cév a nepfiímo prostfiednictvím zv ení tonu parasympatiku a aktivace baroreceptorû. PÛsobení u se projevuje zejména v ovlivnûní hemodynamiky, srdeãní elektrofyziologie a v neposlední fiadû téï modulací neurohumorálního systému. Hemodynamick vliv u je dán zejména jeho pozitivnû inotropním pûsobením na kardiomyocyty a buàky hladk ch svalû cév. Po podání u dochází ke zv ení srdeãního v deje, zv ení ejekãní frakce levé komory (EFLK) a k poklesu plnícího tlaku levé komory (LK). Systémová vaskulární rezistence klesá u pacientû s tûï í dysfunkcí LK, zatímco u pacientû s normální ãi jen mírnû sníïenou funkcí zûstává nezmûnûna ãi se mírnû zvy uje [2]. SníÏení srdeãní frekvence a prodlouïení diastoly s následn m lep ím plnûním komor pfiispívají k dal ímu zv ení srdeãního v deje. Elektrofyziologick úãinek u je zprostfiedkován aktivací parasympatiku a zpomalením vedení v atrioventrikulárním (AV) uzlu. Digoxin tak pûsobí negativnû chronotropnû a negativnû dromotropnû. Zpomalení srdeãní frekvence je pfii sinusovém rytmu minimální a projevuje se nejv raznûji pfii fibrilaci síní s rychlou odpovûdí komor. Pfii vy ích koncentracích u se zaãíná projevovat jeho pûsobení pozitivnû batmotropní a dochází ke zvy ování automacie a ektopické aktivity myokardu. Jako dûleïitá vlastnost u se ukazuje jeho neurohumorální pûsobení. Blokáda Na-K-ATPázy v baroreceptorech pfiítomn ch v srdci, plicním fieãi ti, aortû a karotidách vede ke zv ení jejich citlivosti, a v dûsledku toho dochází k inhibici aktivity sympatiku [3]. To se pfiíznivû projevuje zejména u pacientû s CHSS, kde je sympatick nervov systém dlouhodobû patologicky aktivován. V plazmû dochází ke sníïení hladiny noradrenalinu a reninu jak po jednorázovém, tak pfii dlouhodobém podávání u [4,5]. Farmakokinetika, dávkování Biologická dostupnost u se pohybuje mezi 6 7 %. Absorpce u v ak mûïe b t sníïena nûkter mi souãasnû podávan mi látkami (tab. 1) ãi pûsobením stfievní flóry. U témûfi 1 % pacientû stfievní flóra sni- Ïuje absorpci u aï o 5 % [6], tito pacienti vyïadují vy í udrïovací dávky k dosaïení terapeutické plazmatické koncentrace. Dojde-li následnû k eliminaci stfievní flóry, napfiíklad protrahovanou antibiotickou terapií, mûïe se plazmatická hladina u zv it aï dvojnásobnû. Digoxin je v 7 8 % vyluãován nezmûnûn ledvinami a pfii zhor ení ledvinn ch funkcí mûïe docházet k jeho kumulaci v organismu. Biologick poloãas eliminace u se pohybuje v rozmezí 33 44 hodin, u anurick ch pacientû se prodluïuje na 4 6 dnû. VyuÏití hemodial zy a hemoperfuze k eliminaci u je takfika bez úãinku vzhledem k vysoké tkáàové vazbû a velkému distribuãnímu objemu u. Ke sní- Ïení eliminace u dochází téï v dûsledku interakcí s rûzn mi léãivy, nejãastûj í z nich jsou uvedeny v tab. 1. 135

Tab. 1 sníïení absorpce anacida sulfasalazin rifampicin neomycin cholestyramin Tab. 2 INTERAKCE DIGOXINU A NùKTER CH LÉâIV K nejdûleïitûj ím z tûchto léãiv patfií amiodaron, propafenon, chinidin ãi blokátory kalciov ch kanálû, zejména verapamil. V dûsledku jejich uïívání mûïe hladina u stoupnout aï dvojnásobnû [7,8]. Ke zv ení plazmatick ch koncentrací u dochází téï pfii sníïení jeho distribuãního objemu, napfi. pfii hypovolémii. Úãinek u nastupuje po intravenózním podání za 5 2 minut a vrcholí za 1 4 hodiny, po perorálním podání zaãíná úãinek za 2 hodiny a dosahuje maxima za 6 hodin. Digoxin má silnou tkáàovou vazbu a velk distribuãní objem. V plazmû je okolo 25 % u vázáno na albumin. Nejvy í koncentrace u jsou v srdci a ledvinách, kde dosahují asi 1 5násobku plazmatick ch hladin. Terapeutická hladina u v plazmû se pohybuje v rozmezí,5 1,5 ng/ml [9]. Hladiny u niï í neï,5 ng/ml jsou neúãinné, a naopak hladiny vy í neï 1,7 2, ng/ml jsou jiï toxické. K dosaïení terapeutického rozmezí postaãí vût inou udrïovací dávky,125 aï,25 mg/den. Od dfiíve doporuãované rychlé digitalizace se upou tí vzhledem k vy ímu riziku intoxikace a doporuãuje se nasazení udrïovací dávky jiï od poãátku terapie [1]. Plné saturace em je tak dosaïeno asi za t den, poté by mûlo b t provedeno stanovení jeho plazmatické hladiny. Krev ke stanovení plazmatické koncentrace u je nutno odebrat aï po ustanovení rovnováïného stavu, tedy za 6 8 hodin po podání poslední dávky. Pfii dávkování musí b t pfiístup velmi individuální. U renálního selhání se redukují dávky u na 1/2 aï 1/5 normální dávky. PfiibliÏnou závislost sní- sníïení eliminace blokátory kalciov ch kanálû amiodaron propafenon chinidin inhibitory ACE spironolacton REDUKCE DÁVKY DIGOXINU U RENÁLNÍHO SELHÁNÍ V ZÁVISLOSTI NA CLEARANCE KREATININU clearance kreatininu udrïovací dávka u >5 ml/min 1/2 normální dávky 2 5 ml/min 1/3 1/2 normální dávky <2 ml/min 1/5 1/3 normální dávky Ïení dávky u pfii dané clearance kreatininu udává tab. 2. U star ích pacientû ohroïen ch dehydratací se sniïují dávky u asi o jednu tfietinu. Kontraindikace Digoxin je absolutnû kontraindikován u syndromu preexcitace (WolffÛv- ParkinsonÛv-WhiteÛv, WPW syndrom), kdy blokáda vedení AV uzlem mûïe vést k preferenãnímu vedení aberantními anterográdními spoji, a souãasná fibrilace síní tak mûïe degenerovat do fibrilace komor [11]. Absolutnû kontraindikován je téï u komorov ch tachykardií provázejících akutní infarkt myokardu (AIM), u závaïnûj ích poruch vedení, jako jsou atrioventrikulární blok II. a III. stupnû, u kardiální insuficience s pomal m sinusov m nebo síàov m rytmem a u digitalisové intoxikace. Podávání u není vhodné u akutního infarktu myokardu, kdy zv ená potfieba kyslíku myokardem mûïe dále prohlubovat ischémii. Pfii dlouhodobém sledování pacientû po prodûlaném AIM byla ve skupinû pacientû léãen ch v akutní fázi em mortalita po 1 a 5 letech 38 %, resp. 74 % oproti 8 %, resp. 26 % u pacientû em neléãen ch (p <,1). Relativní riziko léãby em u AIM bylo 1,8 a zûstávalo statisticky v znamné i po stratifikaci pacientû s ohledem na sníïení EFLK, pfiítomnost srdeãního selhání a fibrilace ãi flutteru síní v prûbûhu hospitalizace [12]. U aortální a mitrální stenózy mûïe zlep ením v konnosti pravé komory zhor it projevy plicního mûstnání. U hypertrofické obstrukãní kardiomyopatie vede zv ení kontraktility myokardu em ke zhor ení obstrukce. U konstriktivní perikarditidy dochází po podání u k poklesu srdeãního v deje, protoïe zpomalení srdeãní frekvence nevede ke zv enému diastolickému plnûní vzhledem k rigidnímu perikardu. U myokarditid a hypertrofie myokardu pûsobí proarytmogennû. Nevhodné je téï jeho podávání u hyperkinetické cirkulace. Indikace Digoxin je uïíván zejména v tûchto dvou hlavních indikacích: u fibrilace síní s rychlou odpovûdí komor, zejména pfii manifestním srdeãním selhání, a u chronického srdeãního selhání. Fibrilace síní s rychlou odpovûdí komor Digoxin byl dlouhou dobu hlavní látkou pouïívanou ke kontrole komorové frekvence u pacientû s chronickou fibrilací síní a i v souãasné dobû patfií v této indikaci k nejuïívanûj ím [13]. V porovnání s ostatními látkami sniïujícími komorovou frekvenci u fibrilace síní, jako jsou β-blokátory a blokátory kalciov ch kanálû, je v ak nejménû úãinn. Nejúãinnûj í je kombinace a β-blokátor [14] (obr. 1). Hlavním mechanismem úãinku u na kontrolu srdeãní frekvence je zv ení aktivity parasympatiku, které se nejvíce projevuje v klidu. Pfii zátûïi je parasympatomimetick úãinek vyváïen aktivací sympatiku a vliv u na kontrolu komorové frekvence pfii zátûïi klesá. Pozitivnû inotropní a neurohumorální úãinky u jsou velmi v hodné u pacientû s fibrilací síní a poruchou systolické funkce LK provázenou manifestním srdeãním selháním vedou ke sníïení patologické aktivace sympatiku a k dal ímu poklesu komorové frekvence, aniï by docházelo ke sníïení kontraktility levé komory. Digoxin je tak lékem volby u fibrilace síní s rychlou odpovûdí komor provázené souãasn m manifestním srdeãním selháním. V ostatních indikacích je u fibrilace síní aï lékem druhé a dal í volby, tedy i u pacientû s chronickou fibrilací síní bez dysfunkce LK ãi známek srdeãního selhání. Digoxin není v raznû úãinn pfii kardioverzi na sinusov rytmus ani pfii prevenci paroxysmální fibrilace síní [15]. V randomizované studii zahrnující 239 pacientû s fibrilací síní s dobou trvání ménû neï t den byl porovnáván úãinek u vûãi placebu pfii konverzi na sinusov rytmus [16,17]. Terapie em nevedla k vût ímu poãtu verzí na sinusov rytmus (51 % oproti 46 %) (obr. 2). V porovnání s placebem v ak byla verze na sinusov rytmus v ové skupinû ãasnûj í (4,7 oproti 5,8 hodinám) a komorová frekvence byla 2 hodiny po zahájení terapie v znamnû niï í (91 oproti 116 tepû/minutu v placebové skupinû). Pravdûpodobnost nastolení sinusového rytmu em je nejvût í 136

Tab. 3 P ÍâINY FALE NÉHO ZV ENÍ PLAZMATICKÉ HLADINY DIGOXINU odbûr krve do 6 hodin po podání dávky u tûhotenství novorozeneck vûk chronická renální insuficience hepatobiliární onemocnûní terapie spironolactonem terapie methylprednisolonem 1 9 8 7 Vliv rûzn ch látek zpomalujících vedení v AV uzlu na kontrolu tepové frekvence u fibrilace síní diltiazem atenolol + diltiazem + atenolol u pacientû s fibrilací síní, na jejímï vzniku se podílí srdeãní selhání. Verze na sinusov rytmus je v tûchto pfiípadech zpûsobena zlep ením hemodynamiky a poklesem tlaku v levé síni po podání u. Digoxin mûïe b t téï uïíván ke kontrole komorové odpovûdi u flutteru síní nebo k jeho pfievodu na fibrilaci síní. Verze flutteru síní na sinusov rytmus je popisována jen v jimeãnû. Chronické srdeãní selhání Stejnû jako u ostatních látek uïívan ch k léãbû CHSS je i u u dûleïité, jak ovlivàuje mortalitu a symptomatologii pacientû. Do nedávné doby chybûla data o tûchto úãincích u z rozsáhl ch randomizovan ch studií a pfii úzkém terapeutickém oknu a vysokém riziku digitalisové intoxikace byl pohled na chronické uïívání u v této indikaci ãasto velmi rozporupln. Rozsáhlé studie v posledních letech v ak prokázaly, Ïe má v doporuãen ch postupech pro terapii CHSS své pevné místo. Vliv na mortalitu Zhodnocení vlivu u na mortalitu u pacientû s CHSS mûla za úkol velká, multicentrická, mezinárodní studie Digitalis Investigator Group (DIG) z roku 1997 [9]. Do studie bylo zahrnuto 6 8 pacientû se symptomatick m CHSS, sinusov m rytmem a ejekãní frakcí LK 45 %. DoplÀková studie zahrnovala 988 pacientû s EFLK 45 %. Pacienti byli randomizováni do placebové a ové skupiny. Medikace se pfiidávala ke stávající terapii diuretiky a inhibitory ACE. Doba sledování byla 3 roky. V prûbûhu sledování (prûmûrnû 37 mûsícû) byla mortalita ze v ech pfiíãin stejná ve skupinû ové i placebové (34,8 % vs. 35,1 %, p =,8) (obr. 3). Mortalita z kardiovaskulárních pfiíãin byla ve skupinû ové 29,9 % a ve skupinû placebové 29,5 % (p =,78). UÏívání u bylo spojeno s trendem ke sníïení mortality v dûsledku zhor ování CHSS, naopak byl pozorován trend ke zv ení poãtu úmrtí v dûsledku arytmií. Mortalita komorová odpovûì (tepy/minuta) 6 5 18 16 14 12 1 8 6 4 8 12 15 2 24 hodiny dne diltiazem atenolol + diltiazem + atenolol 2 4 6 8 1 12 ãas (min) Obr. 1 Nejúčinnější je kombinace + atenolol, která nejlépe eliminuje cirkadiánní výkyvy tepové frekvence (horní část obrázku) a nejlépe kontroluje tepovou frekvenci při zátěži (v dolní části obrázku). Digoxin při zátěži tlumí tepovou frekvenci u fibrilace síní nejméně účinně. z nekardiálních pfiíãin, v dûsledku AIM, plicní embolizace ãi mortalita spojená se srdeãní chirurgií se v obou skupinách v znamnû neli ily. Digoxin se tak odli uje od ostatních pozitivnû inotropních látek, které pfii dlouhodobém uïívání mortalitu zvy ují. V sledky doplàkové studie byly shodné se studií hlavní. Anal za studie DIG podle pohlaví [18] v ak pfiinesla zajímavé informace. Mortalita ve skupinû Ïen byla vy í pfii terapii em oproti placebu (33,1 % vs. 28,9 %), coï ãiní absolutní rozdíl 4,2 %. U muïû nebyl rozdíl v mortalitû digitalisové skupiny oproti placebu pozorován. Pfiíãina tohoto na pohlaví vázaného rozdílu v mortalitû není zcela jasná. Poãet komplikací pfii dlouhodobém uïívání u ve studii DIG nezávisel na pohlaví. U Ïen byla mírnû vy í plazmatická koncentrace u po 1 mûsíci terapie, av ak mûfiení bylo provedeno pouze u jedné tfietiny randomizovan ch pacientû, takïe nemá dostateãnou statistickou prûkaznost. Jako moïné vysvûtlení na pohlaví vázaného rozdílu v mortalitû je udáván vliv hormonální substituãní terapie, která zvy uje plazmatickou koncentraci u, a navíc byla prokázána i vy í ãetnost kardiovaskulárních pfiíhod pfii souãasné terapii em [19]. Fakt, 137

konverze na sinusov rytmus (%) 6 4 2 Obr. 2 mortalita ze v ech pfiíãin (%) Procento pacientû s fibrilací síní mlad í neï 7 dní, vertovan ch na sinusov rytmus pfii podávání u a placeba 2 4 6 8 1 12 14 16 ãas (h) 5 4 3 2 1 Obr. 3 (n = 117) placebo (n = 122) Mortalita ze v ech pfiíãin ve studii DIG srovnání u s placebem (n = 117) placebo (n = 122) 12 24 36 48 mûsíce Ïe nepfiíznivû ovlivàuje mortalitu u Ïen, by mûl b t zohlednûn v klinické praxi, bude v ak jistû vyïadovat data z dal ích klinick ch studií. Symptomatologie Mnoho studií v posledních letech porovnávalo úãinek u a placeba u pacientû s CHSS. Tyto studie prokazují zlep ení kvality Ïivota a zmírnûní obtíïí u pacientû s CHSS léãen ch em oproti placebu. Dvû velké studie sledovaly vliv vysazení u pfii chronické terapii symptomatického CHSS pfii souãasné terapii diuretiky studie PROVED (The Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and the Efficacy of Digoxin) [2] a pfii souãasné terapii diuretiky a inhibitory ACE studie RADIANCE (Randomized Assessment of [the effect of] Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme) [21]. Do studie RADIANCE byli zafiazeni pacienti se stabilním CHSS funkãní klasifikace NYHA II. aï III. stupnû s EFLK niï í neï 35 %, spektrum pacientû ve studii PROVED bylo obdobné. Po vysazení u do lo po 3 mûsících k v znamnému zhor ení kvality Ïivota, sníïení zátûïové kapacity a zhor ení tfiídy funkãní klasifikace NYHA. Byl pozorován pokles EFLK, zv ení srdeãní frekvence a tûlesné hmotnosti. Pravdûpodobnost zhor ení CHSS v ové a placebové skupinû udává obr. 4. Prediktory klinického zhor- ení po vysazení u byly kardiotorakální index >,57, nízká EFLK a absence terapie ACEI. Obdobn vliv na symptomatologii pacientû s CHSS udává i studie DIG [9]. Ve skupinû pacientû léãen ch em do lo k poklesu poãtu hospitalizací v dûsledku hor ení CHSS o 7,9 % oproti placebové skupinû (26,8 % vs. 34,7 %), celkov poãet hospitalizací ze v ech pfiíãin byl sníïen oproti placebové skupinû o 6 %. Kombinovan cílov ukazatel úmrtí v dûsledku CHSS a hospitalizace v dûsledku zhor ení CHSS byl v znamnû sníïen ve skupinû pacientû léãen ch em (3,6 % vs. 37,9 %), (obr. 5). Z anal zy podskupin vypl vá, Ïe v raznûji profitují pacienti s vysok m rizikem, ktefií mají EFLK <,25, funkãní skupinu NYHA III. a IV. stupnû, kardiotorakální index >,55, a pacienti s neischemickou pfiíãinou CHSS. Poãet hospitalizací v dûsledku AIM, nestabilní anginy pectoris (NAP) a supraventrikulárních arytmií se v obou skupinách v znamnû neli il, obdobnû jako poãet hospitalizací z nekardiálních pfiíãin. V ové skupinû bylo více hospitalizací pro podezfiení z digitalisové intoxikace (2, % oproti,9 % v placebové skupinû). Dávkování u u CHSS Závislost úãinku u u CHSS na jeho koncentraci v terapeutickém rozmezí hodnotilo nûkolik studií. V anal ze podskupiny 22 pacientû ze studie RADIANCE do lo k v znamnému zv - ení EFLK a trendu ke zlep ení zátûïové kapacity u pacientû, kter m byla zv - ena dávka u tak, Ïe hladina v plazmû stoupla z,67 na 1,22 ng/ml. Nebyly v ak pozorovány zmûny symptomatologie ãi neurohumorálního pûsobení [22]. Jiná studie s 19 pacienty prokázala v znamn hemodynamick úãinek u jiï pfii plazmatické hladinû,8 ng/ml a její dal í zv ení na 1,5 ng/ml pak nevedlo k dal ímu zlep- ení [23]. Pfii anal ze studie PROMISE byly hladiny u vy í neï 1,1 ng/ml nezávisl m ukazatelem nepfiíznivé prognózy [24]. Jako optimální lze tedy doporuãit plazmatické hladiny u okolo,8 ±,2 ng/ml, pfii kter ch se plnû projevují pfiíznivé neurohumorální úãinky, ovlivnûní symptomû CHSS je srovnatelné jako u vy ích hladin a zároveà je niï í riziko toxick ch úãinkû. Analýza nákladů Na základû v sledkû studií PROVED a RADIANCE byla provedena anal za nákladû v pfiípadû vysazení nebo pokraãování v terapii em. I po zapoãtení nákladû spojen ch s terapií digitalisov ch intoxikací by bylo roãnû v USA u etfieno v pfiípadû nevysazení u asi 46 milionû USD vzhledem k men ímu poãtu hospitalizací a vy etfiení specialisty ãi lékafii první pomoci [25]. 138

Tab. 4 vy í vûk hypotyreóza P EHLED FAKTORÒ ZVY UJÍCÍCH CITLIVOST K DIGOXINU myokardiální ischémie myokarditida kardiomyopatie srdeãní amyloidóza hypoxémie hypokalémie hypomagnezémie hypernatrémie hyperkalcémie Diastolické srdeční selhání PÛsobení u u diastolického srdeãního selhání zûstává nejasné. Ve studii DIG bylo u pacientû s CHSS a normální systolickou funkcí LK popisováno zlep ení symptomatologie a sníïení poãtu rehospitalizací, detailní anal za tûchto dat v ak zatím nebyla provedena. Naopak, zvy uje u diastolické dysfunkce primárnû jiï zv enou koncentraci kalcia v diastole, coï v pfiípadech myokardiální ischémie ãi hemodynamického stresu vede ke zhor ení diastolického srdeãního selhání [26]. Digitalisová intoxikace Pravdûpodobnost zhor ení CHSS u stabilních pacientû léãen ch em, diuretiky a ACEI v pfiípadû vysazení u (horní kfiivka), nebo pokraãování v terapii em (dolní kfiivka) pravdûpodobnost zhor ení CHSS (%) 25 2 15 1 Obr. 4 smrt nebo hospitalizace v dûsledku zhor ení CHSS (%) 5 5 4 3 2 1 Obr. 5 placebo 12 24 36 48 mûsíce Incidence smrti nebo hospitalizací v dûsledku zhor ení CHSS v ové a placebové skupinû studie DIG placebo 4 8 12 16 2 14 28 32 36 4 44 48 52 mûsíce NejzávaÏnûj í komplikací terapie em je digitalisová intoxikace. V souãasné dobû se incidence této v minulosti relativnû ãasté komplikace sníïila a je udávána okolo 4,1 % pacientû léãen ch em [27]. Podíl na tom má zejména moïnost mûfiení plazmatické koncentrace u, nové poznatky o farmakokinetice a lékov ch interakcích, poznatky o stavech spojen ch s rizikem zv ení plazmatick ch koncentrací u a v neposlední fiadû téï nové moïnosti léãby chronického srdeãního selhání inhibitory ACE a β-blokátory. Polovinu pfiípadû digitalisov ch intoxikací tvofií pacienti chronicky léãení em, asi 4 % intoxikací je v dûsledku suicidiálních pokusû a zbyl ch 1 % tvofií intoxikace po jednorázov ch dávkách u [28] (obr. 6). Mortalita je udávána v rûzn ch studiích v irokém rozmezí od 3 % do 4 % [29,3]. Vznik digitalisové intoxikace závisí jednak na plazmatické koncentraci u, jednak na faktorech zvy ujících jeho toxicitu. Pravdûpodobnost rozvoje digitalisové intoxikace prudce stoupá pfii plazmatick ch hladinách u vy - ích neï 2, ng/ml (2,6 mmol/l). V nûkter ch pfiípadech mohou b t plazmatické koncentrace u fale nû vysoké. Nejãastûji to b vá pfii odbûru krve do 6 hodin po podání dávky u, kdy není je tû vytvofien v plazmû rovnováïn stav a mûïe dojít ke 2- aï 3násobnému fale nému zv ení. K fale nû vysok m hladinám u mûïe docházet téï u novorozencû, tûhotn ch Ïen, pacientû s chronick m renálním selháním a hepatobiliárním onemocnûním (tab. 3). Tito pacienti mají zv enou koncentraci endogenních, u podobn ch látek, které interferují se stanovením plazmatické hladiny u. ZkfiíÏená reaktivita s radioimunoanal zou, pouïívanou ke stanovení hladin u, je i u pacientû uïívajících vysoké dávky spironolactonu ãi methylprednisolonu. Mezi faktory zvy ující citlivost k u, a predisponující tak k digitalisové intoxikaci pfii jeho nadnormálních koncentracích v plazmû, patfií zejména vy í vûk, hypotyreóza, myokardiální ischémie, myokarditida, kardiomyopa- 139

Obr. 6 Obr. 7 suicidiální ùmysl 4 % Pfiíãiny digitalisové intoxikace aktivita komor vede zpoãátku ke komorov m extrasystolám, ãasto bigeminicky a trigeminicky vázan m, v tûï ích pfiípadech intoxikace mûïe dojít ke komorové tachykardii aï fibrilaci komor. Zvlá tním pfiípadem, kter je velmi suspektní z digitalisové intoxikace, je tzv. bidirekcionální komorová tachykardie, kdy se impulsy z komorového pacemakeru ífií rûzn mi cestami, a osa se tak mûní po kaïdém stahu. U digitalisové intoxikace pfii jiï dfiíve pfiítomné fibrilaci ãi flutteru síní a rûzném stupni AV blokády dochází k pfievodu men ího mnoïství síàov ch stahû na komory. MÛÏe se tedy uplatnit aktivita z niï ích pacemakerû z oblasti AV junkce a komor, v pfiípadû neúplné AV blokády jako junkãní ãi komorové extrasystoly, pfii kompletní AV blokádû pak jako náhradní junkãní rytmus, velmi ãasto akcelerovan. V pfiípadû potvrzení digitalisové intoxikace je dûleïitá rychlá léãba spoãívající jednak v zamezení pfiíjmu a dal ího vstfiebávání u, jednak v symptomatické léãbû pfiíznakû digitalisové intoxikace. V pfiípadû, Ïe neuplynulo od poïití poslední dávky více neï 6 hodin, je pfiínosn v plach Ïaludku a podání aktivního uhlí, zejména v pfiípadû intoxikací v suicidiálním úmyslu. V plach Ïaludku je nutné provádût opatrnû vzhledem k moïnému zv ení aktivace parasympatiku a prohloubení pfiíznakû intoxikace. Je-li pfiítomna iontová dysbalance, potencující neïádoucí úãinky u, je tfieba ji korigovat. U hypokalémií by mûla b t korekce opatrná, protoïe pfii tûï ích intoxikacích hrozí riziko rozvoje hyperkalémie v dûsledku blokády Na-K-ATPázy ve tkáních. Hyperkalémie dále mûïe zvy ovat riziko AV blokády. U tûïk ch bradyarytmií je nutné podání atropinu parenterálnû a v pfiípadû, Ïe není odpovûì, je nutná doãasná kardiostimulace. U arytmií ze zv ené ektopie je lékem první volby mesocain a phenytoin, v úvahu dále pfiicházejí mexiletin, procainamid a pfiípravky s obsahem magnezia. Není vhodné podání β-blokátorû a chinidinu, kter zvy uje plazmatické koncentrace u. V pfiípadû tûïké intoxikace je indikováno podání specifick ch protilátek proti u. Jedná se o pfiípady, kdy je poïito více neï 1 mg u u dospûl ch ãi 4 mg u dûtí nebo kdyï plazmatické koncentrace u pfiesahují 1 ng/ml nebo je plazmatická koncentrace kalia více neï 5 mmol/l a je zároveà pfiítomna Ïivot ohroïující arytmie. Digoxin specifické protilátky mají vy í afinitu k u, neï je afinita u k Na-K-ATPáze. Po jejich podání se rychle váïí na a znemoïàují jeho dal í pûsobení. Nejprve je vázán voln intravaskulárnû a následnû i intersticiálnû, dochází tak k poklesu koncentrace volného digoxijednorázové podání u 1 % chronická terapie em 5 % tie, srdeãní amyloidóza, hypoxémie a minerálové dysbalance, zejména hypokalémie, hypomagnezémie, hypernatrémie a hyperkalcémie (tab. 4). Pfiíznaky digitalisové intoxikace mûïeme rozdûlit na kardiovaskulární a extrakardiální. Mezi extrakardiálními jsou nejãastûj í pfiíznaky gastrointestinální nauzea, nechutenství, zvracení, prûjem, bolesti bfiicha, ménû ãastûj í jsou pfiíznaky neurologické zmatenost, delirium ãi halucinace. Kardiovaskulárním pfiíznakûm digitalisové intoxikace dominují nejrûznûj í formy poruch srdeãního rytmu. Na proarytmogenním vlivu toxick ch dávek u se podílí zv en tonus parasympatiku a zv - ená síàová i komorová ektopická aktivita. Pfii digitalisové intoxikaci tak mûïe dojít k poru e vzniku i vedení vzruchu a jejich vzájemné kombinaci. Digitalisová intoxikace tak mûïe probíhat pod obrazem takfika libovolné arytmie, pouze nov vznik fibrilace ãi flutteru síní je málo pravdûpodobn. Nûkteré arytmie pfiítomné u digitalisové intoxikace ukazuje obr. 7. Mezi poruchy rytmu zpûsobené patologicky zv en m tonem parasympatiku patfií napfiíklad sinusová bradykardie a sinoatriální ãi atrioventrikulární blokády rûzného stupnû. Zv ená ektopie v oblasti AV uzlu vede k junkãnímu rytmu. Zv ená ektopická Pfiíklady nûkter ch arytmií vznikajících pfii pfiedávkování em AV blok II. stupnû, Mobitz typ I. (Wenckebach) sinusová tachykardie s AV blokem II. stupnû, Mobitz typ II. 2 : 1 kompletní AV blok, sinusov rytmus komorová bigeminie, sinusov rytmus bidirekcionální komorová tachykardie fibrilace síní s kompletním AV blokem fibrilace síní s kompletním AV blokem a akcelerací junkãního pacemakeru na 142/min. 14

Tab. 5 V POâET DÁVKY DIGOXIN SPECIFICK CH PROTILÁTEK dávka specifick ch protilátek (mg) = rovnováïná plazmatická koncentrace u (ng/ml) x 5,6 x hmotnost (kg)/15 = dávka jednorázovû poïitého u (mg) x,8/,15 nu extracelulárnû a efluxu u z buàky podle koncentraãního gradientu. Digoxin vázan se specifickou protilátkou je eliminován glomerulární filtrací, jejich poloãas eliminace je asi 15 2 hodin u pacientû s normálními renálními funkcemi. Pfii zhor en ch renálních funkcích mûïe hladina u vázaného na specifické protilátky pfietrvávat podstatnû déle a nelze vylouãit opûtovné uvolnûní u a rozvoj intoxikace, proto je jako prevence v takov chto pfiípadech doporuãována plazmaferéza. Po podání specifick ch protilátek je riziko prudkého poklesu kalémie pfii znovunastolené funkci Na-K-ATPázy. Jako neïádoucí úãinky jsou dále popisovány exacerbace CHSS, zv ení komorové frekvence u fibrilace síní a alergická reakce. Úãinnost specifick ch protilátek je vysoká a udává se okolo 9 %, v ostatních pfiípadech nejspí e nebyla podána dostateãná dávka ãi byly protilátky podávány u muribundních pacientû. Digoxin specifické protilátky podáváme v krátké intravenózní infuzi trvající 15 3 minut, 1 ampule roztoku obsahuje 8 mg specifick ch protilátek a je schopna se navázat na ekvimolární mnoïství, tedy na 1,2 mg u. Absolutní mnoïství u v organismu mûïeme vypoãítat, známeli rovnováïnou plazmatickou koncentraci u nebo jednorázovû poïité mnoïství u. Vzorce pro v poãet dávky specifick ch protilátek udává tab. 5. Nejsou-li k dispozici údaje k v poãtu mnoïství u v tûle, podává se empiricky u dûtí 24 mg a u dospûl ch 4 mg specifick ch protilátek. Závûr Digoxin má v souãasné léãbû kardiovaskulárních onemocnûní pevné místo zejména v terapii fibrilace síní s rychlou odpovûdí komor a manifestním srdeãním selháním, kdy sniïuje komorovou frekvenci a zlep uje kardiální kompenzaci. U pacientû se systolickou dysfunkcí LK a symptomatick m chronick m srdeãním selháním zlep uje podávání u symptomatologii a sniïuje poãet hospitalizací bez nepfiíznivého ovlivnûní mortality. Nejvíce profitují pacienti v pokroãil ch stadiích srdeãního selhání funkãní klasifikace NYHA III. IV. stupnû s tûïkou poruchou systolické funkce LK, s EFLK niï í neï,25. VÏdy je nutné zváïit, zda oãekávan klinick pfiinos nebude pfieváïen riziky spojen mi s digitalisovou intoxikací, a to zejména u pacientû ve vy ím vûku, u kter ch je uïíván nejãastûji. Pfies více neï 2leté uïívání u v klinické praxi zûstávají nezodpovûzené otázky i dnes, nejnovûji je to na pohlaví vázan rozdíl v mortalitû pfii dlouhodobé terapii em. Literatura [1] Eichhorn EJ, Gheorghiade M, Digoxin New Perspective on an Old Drug. N Engl J Med 22;347:1394. [2] Gheorghiade M, St Clair J, St Clair C, Beller GA. Hemodynamic effects of intravenous in patients with severe heart failure initially treated with diuretics and vasodilators. J Am Coll Cardiol 1987;9:849. [3] Schobel HP, Oren RM, Roach PJ, et al. Contrasting effects of digitalis and dobutamine on baroreflex sympathetic control in normal humans. Circulation 1991;84:1118. [4] van Veldhuisen DJ, et al. Double blind, placebo-controlled study of ibopamine and in patients with mild to moderate heart failure: Results of the Duch Ibopamine Multicenter Trial (DIMT). J Am Coll Cardiol 1993;22: 1564 73. [5] Krum H, Bigger Jr JT, Goldsmith RL, Packer M. Effect of long-term therapy on autonomic function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;25:289. [6] Lindenbaum J, Rund DH, Butler VP, et al. Inactivation of by the gut flora: Reversal by antibiotic therapy. N Engl J Med 1981;35:789. [7] Hedman A, Angelin B, Arvidsson A, et al. Digoxin-verapamil interaction: Reduction of biliary but not renal clearance in humans. Clin Pharmacol Ther 1991;49:256. [8] Nademanee K, Kannan R. Amiodarone- interaction: Clinical significance, time course of development, potential pharmacokinetic mechanisms and therapeutic implications. J Am Coll Cardiol 1984;4:111. [9] The Digitalis Investigation Group. The effect of on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525. [1] Gregor P, Widimsk P, et al. Kardiologie. Praha: Galén, 1999;147. [11] Sellars TE, Bashore TM, Gallagher JJ. Digitalis in the pre-excitation syndrome: Analysis during atrial fibrillation. Circulation 1977;56:26. [12] Kober L, et al. Is an independent risk factor for long-term mortality after acute myocardial infarction? Eur Heart J 1994;15:382 8. [13] Stafford RS, Robson DC, Misra B, et al. Rate control and sinus rhythm maintenance in atrial fibrillation: National trends in medication use, 198 1996. Arch Intern Med 1998;158:2144. [14] Sarter BH, Marchlinsky FE. Redefining the role of in the treatment of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1992;69:71G. [15] Falk RH, Leavitt JI. Digoxin for atrial fibrillation: A drug whose time has gone? Ann Intern Med 1991;114:993. [16] Jordaens L, Trouerbach J, Calle P, et al. Conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm and rate control by in comparison to placebo. Eur Heart J 1997;18:643. [17] The Digitalis in Acute Atrial Fibrillation (DAAF) Trial Group. Intravenous in acute atrial fibrillation. Results of a randomized, placebocontrolled multicentre trial in 239 patients. Eur Heart J 1997;18:649. [18] Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex- Based Differences in the Effect of Digoxin for the Treatment of Heart Failure. N Engl J Med 22;347:143 11. [19] Furberg CD, Vittinghoff E, Davidson M, et al. Subgroup interactions in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study: lessons learned. Circulation 22;15:917 22. [2] Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assessing the effect of withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993;22:955. [21] Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993;329:1. [22] Gheorghiade M, Hall VB, Jacobsen MS, et al. Effects of increasing maintenance dose of on left ventricular function and neurohormones in patients with chronic heart failure treated with diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1995;92: 181. [23] Slatton ML, Irani WN, Hall SA, et al. Does provide additional hemodynamic and autonomic benefit at higher doses in patients with mild to moderate heart failure and normal sinus rhythm. J Am Coll Cardiol 1997;29:126. [24] Mancini DM, et al. Antiarrhytmic drug use and high serum levels of are independent adverse prognostic factors in patients with chronic heart failure. Circulation 1991; 84(suppl 2):243. [25] Ward RE, Gheorghiade M, Young JB, Uretsky B. Economic outcomes of withdrawal of therapy in adult patients with stable congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;26:193. [26] Zile MR, Brutsaert DL. New Concepts in Diastolic Dysfunction and Diastolic Heart Failure: Part II Causal Mechanisms and Treatment. Circulation 22;15:153. [27] Williamson KM, Thrasher KA, Fulton KB, et al. Digoxin toxicity: An evaluation in current clinical practice. Arch Intern Med 1998;158:2444. [28] Antman EM, Wenger TL, Butler VP, et al. Treatment of 15 cases of life-threatening digitalis intoxication with -specific Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study. Circulation 199;81:1744. [29] Goodman LS. Digitalis. In: Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. Haddad LM, Winchester JF (Eds). Philadelphia: Saunders, 199:1293 1314. [3] Beller GA, Smith TW, Abelmann WH. Digitalis intoxication: A prospective clinical study with serum level correlations. N Engl J Med 1971;284:989. Podporováno v zkumn m zámûrem FN Motol, dílãí úkol ã. 668. 141