ČESKÉ VYDÁNÍ. Roztroušená skleróza u dětí. Vedoucí redaktor: MUDr. Marek Peterka

Ročník 9 číslo 1 2018 Impact factor 4,699 ČESKÉ VYDÁNÍ Roztroušená skleróza u dětí Markery prognózy roztroušené sklerózy vyplývající ze zobrazovacích vyšetření IR 30 ART (HR) 75 50 25 0 tloušťka GCL (μm) Rozšiřující se spektrum zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému (editorial) Vedoucí redaktor: MUDr. Marek Peterka průměrná tloušťka (μm) objem (mm3) 35 1,09 0,18 56 0,09 32 50 0,17 0,08 25 0,02 56 39 0,09 0,21 54 0,08 32 0,17 centrum: centrum min.: centrum max.: průměry kruhů: 2 μm 1 μm 49 μm 1, 3, 6 mm ETDRS Neurologická zobrazovací vyšetření v diagnostice a sledování očních onemocnění Vychází za podpory edukačního grantu

ČESKÉ VYDÁNÍ 3 Roztroušená skleróza u dětí Anusha K. Yeshokumar, Sona Narula a Brenda Banwell 9 Markery prognózy roztroušené sklerózy vyplývající ze zobrazovacích vyšetření Céline Louapre, Benedetta Bodini, Catherine Lubetzki, Léorah Freeman a Bruno Stankoff 15 Rozšiřující se spektrum zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému EDITORIAL Francesc Graus 18 Neurologická zobrazovací vyšetření v diagnostice a sledování očních onemocnění Bart K. Chwalisz, Marc A. Bouffard, Sashank Prasad a Dean M. Cestari Current Opinion in Neurology 2018 Wolters Kluwer Health, Inc. http://journals.lww.com/co neurology Impact factor 4,699 Editor: Richard S. J. Frackowiak, Institute of Neurology, University College London, Londýn, Velká Británie Zástupce editora: John Mazziotta, UCLA School of Medicine, Los Angeles, USA Redakční rada: Y. Agid, Hôpital de la Salpêtrière, Paříž, Francie; R. L. Barchi, Thomas Jefferson University, Filadelfie, USA; F. Chollet, Hôpital Purpan, Toulouse, Francie; D. C. De Vivo, Columbia University, New York, USA; D. Eidelberg, North Shore University Hospital, Manhasset, USA; S. Gilman, University of Michigan, Ann Arbor, USA; P. Goadsby, University of California, San Francisco, USA; H. P. Hartung, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Německo; G. L. Lenzi, Sapienza Università di Roma, Řím, Itálie; J. A. Obeso, Universidad de Navarra, Pamplona, Španělsko; J. Olesen, Glostrup Hospital in Copenhagen, Kodaň, Dánsko; P. D. Thompson, University of Adelaide, Austrálie; K. Toyka, Universität Würzburg, Německo; Lord Walton of Detchant, Velká Británie, zakládající editor; C. Weiller, Universitätsklinik Freiburg, Německo České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: MUDr. Marek Peterka, Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Třebohostická 9, 100 00 Praha 10 IČ: 26158299; tel.: 224 916 916, fax: 224 922 436; e mail: info@tribune.cz, www.tribune.cz Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: duben 2018 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: David Weil, Barbara Fléglová, Petr Tkadlec Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Neurology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins, a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy. 2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN 1804 5669. Registrováno MK ČR pod č. j. E 19726

Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovolujeme si Vám nabídnout další čtyři články vybrané z originálního časopisu Current Opinion in Neurology. Toto vydání je zaměřeno na některá méně diskutovaná či okrajová témata týkající se roztroušené sklerózy (RS) či onemocnění jí příbuzných. Konkrétně jde o problematiku RS v dětském věku, zobrazovacích markerů prognózy RS, spektra zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému a neurologických zobrazovacích vyšetření v oftalmologii. Cílem prvního uvedeného článku je snaha poskytnout komplexní pohled na RS v dětském věku. V práci je možné nalézt nejen epidemiologické údaje, ale jsou zde zmíněny také rizikové faktory pro vznik RS. Autorky se zabývají se některými specifiky diagnostiky a možnostmi léčby RS v dětském věku. Druhý z vybraných článků je věnován zobrazovacím markerům prognózy RS. Tyto markery hrají velmi důležitou roli při stanovování rizika přechodu z radiologicky izolovaného syndromu do klinicky izolovaného syndromu nebo z klinicky izolovaného syndromu do klinicky definitivní RS. Velký význam mají zobrazovací prognostické markery v rámci rozhodovacího procesu při výběru optimální léčby; tato problematika je také nedílnou součástí předkládaného článku. Třetí přehledový článek se zabývá tématem v dnešní době velmi diskutovaným rozšiřujícím se spektrem zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému. Shrnuje práce věnované onemocnění vznikajícím na podkladě tvorby protilátek proti synaptickým receptorům. Objev této skupiny protilátek je považován za jeden z nevýznamnějších v neurologii v posledních desetiletích. V článku je zmíněna nejen již dobře známá protilátka proti receptorům pro N metyl d aspartát (NMDAR) a s ní spojená encefalitida, ale také dnes často probíraná protilátka proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG) a s ní spojené klinické jednotky. Dále práce uvádí klinické jednotky, které jsou spjaty s některými méně častými protilátkami, jako jsou protilátky reagující s napěťově řízenými draslíkovými kanály (voltage gated potassium channels, VGKC) nebo protilátky, které nejsou přímo namířeny proti VGKC jako takovým, ale jsou namířeny proti dvěma proteinům, které s nimi úzce souvisejí LGI1 (leucine rich glioma inactivated 1) a CASPR2 (contactin associated protein like 2). Poslední předkládaná práce je z pomezí neurologie a oftalmologie, tedy z oboru dnes nazývaného neurooftalmologie, a ukazuje možnosti využití některých zobrazovaných metod v tomto úzce specializovaném oboru. Autoři se zabývají možnostmi využití optické koherenční tomografie k měření vrstvy nervových vláken sítnice. Hodnocení tloušťky této vrstvy je již dlouho zkoumáno u demyelinizačních onemocnění a zdá se, že optická koherenční tomografie může být v budoucnu rychlou a ekonomicky výhodnou metodou k hodnocení progrese RS. Tento článek také ukazuje možnost využití optické koherenční tomografie u kompresivní optické neuropatie a také u některých neurodegenerativních onemocnění centrálního nervového systému. V závěru článku se autoři zaměřují na možnosti využití různých typů zobrazovacích metod v diagnostice obrovskobuněčné arteriitidy a také poukazují na některá úskalí stanovení této diagnózy. Články zařazené do tohoto čísla českého vydání časopisu Current Opinion in Neurology byly cíleně vybrány tak, aby se dotýkaly okrajových či méně diskutovaných témat souvisejících s RS. Pevně věřím, že tato neotřelá témata budou pro Vás zajímavá a obohatí Vaše znalosti. MUDr. Marek Peterka vedoucí redaktor 1. čísla 9. ročníku českého vydání Current Opinion in Neurology

Roztroušená skleróza u dětí Yeshokumar a spol. Roztroušená skleróza u dětí Anusha K. Yeshokumar, Sona Narula a Brenda Banwell Účel přehledu V tomto přehledovém článku pojednáváme o epidemiologických faktorech podílejících se na patogenezi roztroušené sklerózy (RS) u dětí, na niž se v posledních letech soustředila řada studií. Zabýváme se též klinickým obrazem RS u dětí (včetně její diagnostiky a diferenciální diagnostiky), léčebným přístupem a její prognózou. Nové poznatky Až u 10 % pacientů s RS dochází k prvním projevům demyelinizace ještě před dosažením věku 18 let. V posledních 15 letech je v mezinárodních studiích a ve studiích založených na vzájemné spolupráci nacházeno stále více genetických a environmentálních rizikových faktorů pro rozvoj RS u dětí. Určení těchto rizik a jejich vzájemné ovlivňování umožňuje lépe porozumět patofyziologii RS u dětí, což může zvýšit kvalitu následného rozhodování o léčbě onemocnění a řešení okolností s ní souvisejících. Pečlivý přístup ke zvládání relapsů a chronických příznaků, včetně úprav životosprávy a farmakologických intervencí, může přispívat ke zlepšení školních výsledků a kvality života. Souhrn Pokračující výzkum v oblasti RS u dětí si klade za cíl lépe porozumět epidemiologickým faktorům zapojeným do patobiologie daného onemocnění, bezpečnosti a účinnosti léčiv ovlivňujících průběh RS i její dlouhodobé prognóze, zejména kognitivnímu vývoji a akademickému potenciálu. Mezinárodní studie založené na vzájemné spolupráci umožní dosažení pokroků, jež jsou nezbytné ke skutečné optimalizaci klinické péče o tuto populaci nemocných. Klíčová slova environmentální rizikové faktory, genetické rizikové faktory, léčba, prognóza, roztroušená skleróza u dětí ÚVOD Až u 10 % pacientů s roztroušenou sklerózou dochází k prvním projevům demyelinizace dříve, než dosáhnou věku 18 let [1,2]. Roztroušená skleróza (RS) u dětí je zpočátku charakterizována relabujícím remitujícím průběhem. Diagnózu potvrzuje výskyt rekurentních klinických epizod odpovídajících demyelinizaci centrálního nervového systému (CNS) a podporují ji MR nálezy nových lézí postihujících různé oblasti CNS. Brzká úvaha o RS v opodstatněných případech hraje klíčovou roli z hlediska včasného potvrzení diagnózy a zahájení léčby. V tomto přehledovém článku pojednáváme o epidemiologických faktorech významných pro RS u dětí, jejím klinickém obraze (včetně diagnostiky a diferenciální diagnostiky), léčebném přístupu a o prognóze. EPIDEMIOLOGICKÉ FAKTORY V posledních 15 letech je v mezinárodních studiích a ve studiích založených na vzájemné spolupráci nacházeno stále více genetických a environmentálních rizikových faktorů pro rozvoj RS u dětí. Určení těchto rizik a poznatky o jejich vzájemném ovlivňování umožňují lépe porozumět patofyziologii RS u dětí, což může zkvalitnit následné rozhodování o léčbě onemocnění a řešení okolností s ním souvisejících. Vzhledem k nízkému věku, v němž se vyskytují první projevy onemocnění, je pravděpodobné, že dětští pacienti s RS zaznamenají svůj první klinický příznak v okamžiku časově bližším možné expozici environmentálním faktorům či spouštěči, a tito nemocní tak představují cennou populaci z hlediska výzkumu epidemiologických faktorů. Puberta / pohlavní hormony Roztroušená skleróza rozvíjející se v dospělém věku nebo u postpubertálních osob častěji postihuje ženy, ovšem u dětí, u nichž se RS rozvine ve věku do 12 let, je poměr postižených chlapců a dívek v podstatě vyvážený [3,4]. Jasný nárůst zastoupení osob ženského pohlaví nad věkovou hranicí 12 let se stal podnětem pro provedení studií zkoumajících význam puberty, zejména pak menarche, pro výskyt RS u žen. Časnější menarche je u žen spojena se zvýšeným rizikem RS [5]. Bylo rovněž dokázáno, že u dívek dochází v období menarche k vyššímu počtu relapsů [6 ]. Naopak menarche ve vyšším věku může působit protektivně, jak bylo doloženo poklesem Children s Hospital of Philadelphia, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Filadelfie, Pensylvánie, USA Adresa pro korespondenci: Anusha K. Yeshokumar, MD, Division of Child Neurology, Children s Hospital of Philadelphia, Colket Translational Research Building, 10th Floor, 35th Street and Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA 19104 4399, USA E mail: yeshokumaa@e Mail.chop.edu Pediatric multiple sclerosis Curr Opin Neurol 2017; 30:216 221 2017 Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:3 8 3

Roztroušená skleróza u dětí Yeshokumar a spol. KLÍČOVÉ BODY Až u 10 % pacientů s RS dochází k první demyelinizační příhodě před dosažením věku 18 let. V rámci mezinárodních studií a studií založených na vzájemné spolupráci center je odhalováno stále více genetických a environmentálních rizikových faktorů pro rozvoj RS u dětí. Určení těchto rizik a poznatky o jejich vzájemném ovlivňování umožňují lépe chápat patofyziologii RS u dětí, což může přispět ke zkvalitnění léčby onemocnění a celkové péče o takto postižené pacienty. Úřad FDA sice zatím neschválil žádné léčivo pro podávání dětem s RS, ovšem mnohá farmaka jim byla zatím podávána mimo oficiální schválené indikace ( off label ) a klinické studie zahrnující děti s RS aktuálně probíhají. Pečlivý přístup k řešení relapsů a chronických příznaků, zahrnující úpravy životosprávy a farmakologické intervence, umožní dosahovat zlepšení školních výsledků a kvality života. Cílem probíhajícího výzkumu je lépe porozumět epidemiologickým faktorům zapojeným do patobiologie, bezpečnosti a účinnosti léčiv ovlivňujících průběh onemocnění, jakož i dlouhodobé prognóze, zejména s ohledem na kognitivní vývoj a akademický potenciál dětských pacientů s RS. Doufejme, že studie založené na spolupráci odborných center po celém světě přinesou pokroky nezbytné ke skutečné optimalizaci klinické péče o tuto populaci nemocných. rizika RS u dětí se získanými demyelinizačními syndromy [7 ]. Význam puberty a hormonálních změn pro patofyziologii RS nebyl dosud objasněn a vyžaduje další zkoumání. Obezita Obezita během dospívání je spojena se zvýšeným rizikem RS v dospělosti [8,9]. U dívek byla doložena také spojitost mezi obezitou a zvýšeným rizikem rozvoje RS v dětství [10]. Obezita umožňuje vyšší expozici estrogenům a podporuje stav zánětu nízkého stupně v těle, zejména v tukové tkáni [11], což může přispívat k patogenezi RS. Obezita je také spojována se sníženou biologickou dostupností vitaminu D [12] a s nízkým věkem při menarche, přičemž obojí může nezávisle přispívat ke zvýšení rizika RS. Vitamin D Úloha nedostatku vitaminu D v rozvoji RS u dětí zatím nebyla přesně definována, ovšem byla prokázána souvislost mezi nízkou koncentrací vitaminu D a zvýšenou náchylností k rozvoji RS v dětství [13]. Nižší koncentrace vitaminu D jsou spojovány i s vyšší četností relapsů RS u dětí [14]. Studie nedávno odhalily vztah mezi rizikem RS a geny kódujícími enzymy zapojené do metabolismu vitaminu D, čímž se dále potvrzuje vzájemné ovlivňování genetických a environmentálních faktorů [15,16,17]. Expozice virům Časná expozice virům může z hlediska rizika RS hrát klíčovou úlohu. Expozice viru Epsteina Barrové (Epstein Barr virus, EBV) je spojována se zvýšeným rizikem RS u dospělých i u dětí [13,18]. Expozice cytomegaloviru v minulosti je spojována se sníženým rizikem RS [19]. Pokud jde o děti s počátečním obrazem získaného demyelinizačního syndromu, nemocní s anamnézou proběhlé infekce EBV a se souběžnou séronegativitou pro cytomegalovirus vykazovali nejvyšší riziko následného stanovení diagnózy RS [20 ]. Kouření Kuřáci jsou ohroženi zvýšeným rizikem RS, přičemž toto riziko závisí na kumulativní dávce (době trvání kouření a množství vykouřených cigaret apod.) [21,22,23]. U dětí je pasivní kuřáctví (tedy např. kouření rodičů) spojováno s vyšším rizikem RS [24]. V tomto kontextu je zvažováno několik patogenetických mechanismů, včetně predispozice k autoimunitě, neurotoxického působení složek cigaretového kouře a modulace buněčné signalizace v CNS. K potvrzení významu uvedených mechanismů je zapotřebí dalších studií. Stravování Zatím nebyly zjištěny žádné jednoznačné spojitosti mezi stravováním a rizikem RS. Byl zkoumán význam přísunu soli, souvislost se však nepotvrdila [25 ]. Genetické faktory Podle několika studií přítomnost alely DRB1*15 lidského leukocytárního antigenu (human leukocyte antigen, HLA) s sebou nese zvýšené riziko RS. Nověji pak celogenomové asociační studie odhalily řadu lokusů mimo komplex HLA, jež mohou přispívat k riziku RS u dětí i dospělých [26,27]. S přibývajícím počtem odhalených genetických a environmentálních rizikových faktorů lze provádět stále více dalších studií za účelem posouzení kombinovaného rizika. Například v kohortě dětí s obrazem získaného demyelinizačního syndromu při vstupu do studie byla u více než poloviny (57 %) účastníků studie s přítomností alely HLA DRB1*15, s infekcí EBV v anamnéze a s nízkou koncentrací vitaminu D nakonec potvrzena diagnóza RS. Naopak platilo, že diagnóza RS byla stanovena u méně než 5 % dětí s akutní demyelinizací, které neměly alely HLA DR1501, které se dosud nesetkaly s EBV a u nichž byly koncentrace vitaminu D dostatečné [13]. KLINICKÝ OBRAZ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY U DĚTÍ Prvními projevy RS u dětí bývají často optická neuritida, transverzální myelitida, kmenové syndromy nebo příhody připomínající akutní diseminovanou encefalomyelitidu ( ADEM like event ). Mohou se též vyskytovat hypestezie, dysestezie nebo mozečkové příznaky zahrnující poruchy koordinace. Asi u jedné třetiny dětí, u nichž se projeví akutní demyelinizační syndrom, je následně zaznamenáno relabující onemocnění typu RS, onemocnění ze spektra optické neuromyelitidy či jiná onemocnění. U zbývajících dvou třetin buď jde o monofázickou příhodu, nebo je u nich následně zjištěna jiná diagnóza. Ačkoli mnohé fokální či multifokální neurologické syndromy charakterizující RS u dětí mohou být podobné jako u dospělých pacientů s RS, pro malé děti a dospívající s touto diagnózou jsou naprosto typické kmenové a mozečkové syndromy [28,29]. Prvními projevy RS u dětí jsou též 4 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:3 8

Roztroušená skleróza u dětí Yeshokumar a spol. s významně větší pravděpodobností encefalopatie, horečka, záchvaty a/nebo multifokální příznaky [30], jež mohou vzácně vyústit v reziduální kognitivní a motorické postižení. Tento klinický obraz nemusí být rozlišitelný od ADEM [31]. Roztroušená skleróza u dětí vykazuje relabující remitující průběh, ačkoli oproti průběhu téhož onemocnění u dospělých se zde setkáváme s kratším intervalem mezi první a následující demyelinizační příhodou a s vyšší četností relapsů [32]. Asi u 40 % dětí dochází ke druhé demyelinizační příhodě do jednoho roku po první příhodě, u 60 % do dvou let a u 66 % do tří let [29]. Naproti tomu reziduální deficity po demyelinizačních příhodách jsou u dětí mnohem méně pravděpodobné vyskytují se v méně než 10 % případů [31]. DIAGNOSTIKA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY U DĚTÍ Při vyšetřování dětí s akutním demyelinizačním syndromem je třeba mít na paměti, že k faktorům predikujícím diagnózu RS patří výskyt prvních příznaků v dospívání (nikoli v časném dětství), zobrazovací nálezy charakteristické pro RS (jsou uvedeny níže) a postižení zrakového nervu [31]. K faktorům naznačujícím možnost, že půjde o monofázické či jiné onemocnění, se naopak řadí výskyt prvních příznaků ve věku do 10 let, syndrom transverzální myelitidy a akutní encefalopatie. U dětí s anamnézou prvních příznaků ve věku do 10 let může do výskytu následující demyelinizační epizody uplynout dlouhá doba, a proto je u nich zapotřebí dlouhodobější sledování, má li být stanovena správná diagnóza. Magnetická rezonance Děti s podezřením na akutní demyelinizační syndrom by měly podstoupit vyšetření mozku a míchy pomocí magnetické rezonance (MR), přičemž takto je u nich možné odhalit solitární či vícečetné léze v bílé mozkové hmotě odpovídající demyelinizaci, a ty se mohou či nemusejí sytit kontrastní látkou. Diagnózu RS může potvrdit výskyt rekurentních klinických demyelinizačních příhod a/nebo zjištění nových lézí v různých oblastech CNS při kontrolním MR zobrazení. Při uplatnění revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2010 je možné stanovit diagnózu již v době výskytu prvního demyelinizačního syndromu, jestliže se zobrazením doloží klinicky němé léze ve dvou ze čtyř oblastí typických pro RS, z nichž alespoň jedna se sytí gadoliniem [33]. Pokud uvedená kritéria nejsou splněna v době výskytu první příhody, k potvrzení diagnózy RS jsou zapotřebí nové klinické ataky a/nebo opakované zobrazovací kontroly, jimiž lze doložit přibývání nových lézí. Ve studiích byly zkoumány další zobrazovací nálezy, jež mohou při výskytu první demyelinizační příhody predikovat budoucí diagnózu RS. Studie zahrnující 116 dětí s akutní demyelinizační atakou ukázala, že k rizikovým MR faktorům spojeným s výslednou diagnózou RS patří léze orientované kolmo na dlouhou osu corpus callosum i samotná přítomnost dobře definovaných lézí (100% specificita s 21% senzitivitou) [34]. Léze postihující hluboko uložená jádra šedé hmoty zaznamenávali autoři studie stejně často u dětí s monofázickým onemocněním i u dětí s RS. Pokud jde o studii prováděnou u 35 dětí s optickou neuritidou, u nichž bylo provedeno MR zobrazení mozku, 13 z 18 dětí s nálezem asymptomatických lézí v bílé hmotě následně splnilo kritéria pro diagnózu RS; ze 17 dětí s normálním zobrazovacím nálezem mimo zrakové nervy nebylo totéž možno říci ani u jednoho jedince [35]. U dětí s fenotypem ADEM platí, že neexistuje žádný jednotlivý rys MR nálezu, na jehož základě by bylo možno spolehlivě odlišit pacienty s monofázickým onemocněním od pacientů s výslednou diagnózou RS [36]. Vyšetření mozkomíšního moku Lumbální punkce s cílem odebrat a analyzovat mozkomíšní mok může přispět k objasnění či potvrzení diagnózy. Pokud má dítě horečku či projevy encefalopatie, je důležité vyloučit možnost infekční encefalitidy. Cytologická analýza může napomoci vyloučení malignity u dětských pacientů s expanzivně se chovajícími lézemi nebo se sycením leptomening při zobrazovacím vyšetření. Ve studii zahrnující 136 dětí s akutními demyelinizačními syndromy byla mírná pleiocytóza (definovaná počtem leukocytů v mozkomíšním moku > 5 buněk/μl) zaznamenána v 66 % případů, přičemž u žádného dítěte se nevyskytovalo více než 60 buněk/μl [37]. Oligoklonální pásy imunoglobulinů G specifické pro mozkomíšní mok a nepřítomné v séru byly zjištěny u 92 % všech účastníků zmíněné studie. Naopak platí, že tyto pásy byly zaznamenány jen u 5 30 % dětí s ADEM [31,36]. Samotná přítomnost oligoklonálních pásů však k potvrzení RS u dětí nestačí (stejně jako jejich absence nemůže toto onemocnění vyloučit). Evokované potenciály Evokované potenciály slouží k posouzení funkce zrakového nervu, mozkového kmene a somatosenzorických drah a mohou usnadnit odpověď na otázku, zda jde o rekurentní demyelinizační onemocnění. Demyelinizační léze se projevují prodloužením vrcholové latence VEP (zrakový evokovaný potenciál), přičemž tento jev lze využít k potvrzení lokalizace lézí a/nebo jako doklad již proběhlé demyelinizace. Vyšetření VEP přináší abnormální výsledky u 95 % dětí s optickou neuritidou [38] a u více než 60 % dětí s RS, které nevykazují ani nevykazovaly zjevné klinické známky postižení zrakového nervu. Kmenové a somatosenzorické evokované potenciály jsou abnormální u 75 % dětí s RS, u nichž se klinicky manifestují kmenové syndromy, a u 40 % dětských pacientů bez klinicky zjevných příznaků z oblasti mozkového kmene [30]. Somatosenzorické evokované potenciály jsou abnormální u 60 % dětí s RS a se senzitivními příznaky a u 50 % dětí bez klinicky zjevného postižení senzitivních drah [30]. DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY U DĚTÍ Roztroušenou sklerózu je třeba odlišovat od akutní monofázické či přechodně multifázické demyelinizace, neboť zmíněné chorobné jednotky vyžadují značně odlišnou léčbu a mají různou prognózu. ADEM klasické monofázické demyelinizační onemocnění by mělo být zvažováno u dětí s akutním rozvojem multifokálních neurologických příznaků v kontextu s encefalopatií a horečkou [31,39]. MR zobrazení u nich prokáže oboustranné, asymetrické, T2 hyperintenzní léze s nepřesně definovanými okraji, které postihují bílou hmotu i hluboká jádra tvořená šedou hmotou. I u těchto dětí Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:3 8 5

Roztroušená skleróza u dětí Yeshokumar a spol. může přechodně docházet k multifázickým klinickým projevům [39], ovšem nejde u nich o setrvale probíhající autoimunitní proces postihující CNS jako v případě RS. Jak již bylo zmíněno, u části dětí s počátečním obrazem ADEM se následně vyvinou rekurentní epizody demyelinizace CNS, které již ADEM neodpovídají, což vede k přehodnocení diagnózy směrem k RS [31,36]. U dětí s akutními demyelinizačními syndromy musíme zvažovat i akutní infekce CNS, ať už bakteriální, či virové. Demyelinizační léze se mohou vyskytovat při akutní infekci CNS virem Epsteina Barrové (EBV), mykoplazmaty, enteroviry a dalšími patogeny. Diferenciálně diagnosticky připadají v úvahu také dědičné poruchy postihující bílou hmotu CNS neboli leukodystrofie; jejich klinický vývoj je ovšem odlišný je charakterizován chronickými a progredujícími příznaky, typickými MR nálezy a postižením dalších orgánových systémů. Jde např. o metachromatickou leukodystrofii, globoidní leukodystrofii, adrenoleukodystrofie, infantilní formu Refsumovy nemoci, Alexandrovu nemoc, mitochondriální cytopatie, glutarovou acidurii I. typu a Pelizaeusovu Merzbacherovu nemoc [40]. Onemocnění nazývané mizející bílá hmota (vanishing white matter, VWM) je progresivní, geneticky podmíněná porucha, při které u dětí dochází ke katastrofické deterioraci během akutní virové infekce, po malém traumatu nebo při horečce [41]. Zánětlivé vaskulopatie, k nimž patří systémový lupus erythematodes, vaskulitidy postihující CNS a izolovaná angiitida CNS, se mohou projevovat multifokálními neurologickými deficity, bolestmi hlavy a MR známkami postižení bílé hmoty [42 44]. Děti s diagnózou systémového lupus erythematodes nebo vaskulitidy mohou vykazovat přítomnost protilátek proti nukleárním antigenům. Izolovanou angiitidu CNS vzácnou poruchu vyskytující se zejména u dětí lze diagnostikovat na základě biopsie mozku [42]. LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY U DĚTÍ Počet dostupných léčiv, která ovlivňují průběh onemocnění, v tomto případě RS, stále roste, přičemž americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration, FDA) jich pro dospělé pacienty schválil deset. Pro podávání dětem FDA neschválil žádná léčiva, ovšem aktuálně probíhají studie zaměřené na účinek mnoha různých léčiv právě u dětí. Informace o účinnosti, snášenlivosti a bezpečnosti léčby dětí tedy dosud nejčastěji pocházejí z vlastních zkušeností a z retrospektivních analýz. Dětem s RS se nejčastěji injekčně podává interferon β a glatiramer acetát, přičemž obě tato léčiva vykazují příznivý profil bezpečnosti u dětí i dospělých. O léčbě druhé linie musíme nicméně často uvažovat vzhledem k nepřijatelným nežádoucím účinkům léčby první linie nebo vzhledem k jejímu selhání, které je definováno jako pokračující klinické a radiografické relapsy při léčbě první linie. K léčivům druhé linie patří natalizumab, rituximab a novější perorálně podávané přípravky. Změny farmakoterapie musejí být provázeny pečlivým poradenstvím a zvážením bezpečnostních aspektů s ohledem na rizika spojená s infekcemi (včetně nezřídka smrtícího onemocnění progresivní multifokální leukoencefalopatie). Při akutních relapsech lze intravenózně aplikovat kortikosteroidy s cílem uspíšit odeznění příznaků [45,46]; jejich podávání však nemá vliv na dlouhodobý výsledný stav. U pacientů s neúplnou odpovědí na kortikosteroidy je možné zvážit intravenózní aplikaci imunoglobulinů [47]; při závažných klinických syndromech s postižením mozkového kmene nebo míchy připadá v úvahu i plazmaferéza [48]. Při relapsu je třeba konzultovat s fyzioterapeutem, ergoterapeutem a logopedem, zda by nemocnému prospěla ambulantní rehabilitace nebo pobyt v rehabilitačním zařízení. Pečlivý přístup k řešení relapsů a chronických příznaků, zahrnující úpravy životosprávy a farmakologické intervence, umožní dosáhnout zlepšení školních výsledků a kvality života. PROGNÓZA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY U DĚTÍ Žádné známky fyzické disability po prvních pěti letech od výskytu první demyelinizační příhody nemá 90 % dětí s RS [31]. Zbývajících 10 % ovšem vyžaduje opěrnou pomůcku při chůzi v průměru již po třech letech. U některých z těchto dětí se během prvních pěti let trvání onemocnění vyvine významná porucha chůze, popřípadě i závislost na invalidním vozíku [49]. Nebylo prokázáno, že by tento výsledný stav závisel na věku při výskytu prvních příznaků; je však pravděpodobnější u dětí s multifokálním postižením, s reziduálními následky po první demyelinizační příhodě, s progresí disability mezi atakami a/nebo s častými relapsy v prvních dvou letech trvání onemocnění [31,50]. V kohortě zahrnující 116 dětských pacientů s RS se v 50 % rozvinula sekundárně progresivní fáze RS po 23 letech, zatímco u dospělých pacientů s RS ke zmíněnému zlomu dochází obvykle po 10 letech [51]. Celkem 60 % dětí s RS v této kohortě, u níž trvalo sledování v průměru 19 let, dosáhlo skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) 3 nebo vyššího, u 40 % šlo o skóre EDSS 6 a vyšší. Ačkoli latence mezi první demyelinizační epizodou a rozvojem sekundárně progresivního onemocnění a/nebo neurologickou disabilitou může být u dětí s RS delší, je pravděpodobné, že u původně dětských pacientů s RS se progresivní onemocnění a disabilita vyvinou v mladším věku. Kognitivní následky u dětí RS lze naopak zaznamenat mnohem dříve v průběhu onemocnění, což může částečně souviset s přerušením klíčového vývoje nervového systému, k němuž dochází během dospívání a časné dospělosti. Ve studiích bylo prokázáno narušení pracovní paměti, exekutivních funkcí a reakčních časů u dětí s časnějším nástupem a delší dobou trvání RS [52,53,54]. Tyto poruchy se vyskytují bez souvislosti s fyzickou disabilitou. Je zapotřebí dalších studií, které by umožnily lépe porozumět kognitivním následkům u dětí s RS a tomu, jak lze zabraňovat jejich rozvoji a řešit je. ZÁVĚR V tomto přehledovém článku se zabýváme aktuálním pohledem na RS u dětí na příslušné epidemiologické faktory, klinický obraz (včetně diagnostických vyšetření a diferenciální diagnostiky), na přístup k léčbě a prognózu onemocnění. Cílem probíhajícího výzkumu je lépe porozumět epidemiologickým faktorům zapojeným do patobiologie, bezpečnosti a účinnosti léčiv ovlivňujících průběh onemocnění, jakož i dlouhodobé prognóze, zejména s ohledem na kognitivní vývoj a akademický potenciál dětských pacientů s RS. 6 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:3 8

Roztroušená skleróza u dětí Yeshokumar a spol. Doufejme, že studie založené na spolupráci center po celém světě přinesou pokroky nezbytné ke skutečné optimalizaci klinické péče o tuto populaci nemocných. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství B. Banwellová obdržela odměnu za práci, kterou vykonávala jako hlavní hodnotitelka MR pro společnost Novartis. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné = mimořádně významné. 1. Banwell B, Krupp L, Kennedy J, et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurol 2007; 6:773 781. 2. Chitnis T, Glanz B, Jaffin S, et al. Demographics of pediatric onset multiple sclerosis in an MS center population from the North eastern United States. Mult Scler 2009; 15:627 631. 3. Tintore M, Arrambide G. Early onset multiple sclerosis: the role of gender. J Neurol Sci 2009; 286:31 34. 4. Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y, et al. Natural history of multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med 2007; 356:2603 2613. 5. Ramagopalan SV, Valdar W, Criscuoli M, et al. Age of puberty and the risk of multiple sclerosis: a population based study. Eur J Neurol 2009; 16:342 347. 6. Lulu S, Graves J, Waubant E. Menarche increases relapse risk in pediatric multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22:93 200. V článku je zkoumána úloha puberty z hlediska průběhu RS u dívek, přičemž je zdůrazněno, že v období menarche vykazují dívky zvýšený počet relapsů. 7. Ahn JJ, O Mahony J, Moshkova M, et al. Puberty in females enhances the risk of an outcome of multiple sclerosis in children and the development of central nervous autoimmunity in mice. Mult Scler 2015; 21:735 748. V článku je zkoumána role puberty z hlediska průběhu RS u dívek, přičemž pozornost je věnována i tomu, že pozdější menarche je spojena se sníženým rizikem následného stanovení diagnózy RS u pacientek trpících získaným demyelinizačním syndromem. patients with acquired demyelinating syndrome. 8. Munger KL, Chitnis T, Ascherio A. Body size and risk of MS in two cohorts of US women. Neurology 2009; 73:1543 1550. 9. Hedstrom AK, Olsson T, Alfredsson L. High body mass index before age 20 is associated with increased risk of multiple sclerosis in both men and women. Mult Scler 2012; 18:1334 1336. 10. Langer Gould A, Brara SM, Beaber BE, Koebnick C. Childhood obesity and risk of pediatric multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. Neurology 2013; 80:548 552. 11. Tam CS, Clement K, Baur LA, Tordjman J. Obesity and low grade inflammation: a paediatric perspective. Obes Rev 2010; 11:118 1126. 12. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, et al. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000; 72:690 693. 13. Banwell B, Bar Or A, Arnold DL, et al. Clinical, environmental, and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute demyelination: a prospective national cohort study. Lancet Neurol 2011; 19:436 446. 14. Mowry EM, Krupp LB, Milazzo M, et al. Vitamin D status is associated with relapse rate in pediatric onset multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 67:618 624. 15. Agnello L, Scazzone C, Ragonese P, et al. Vitamin D receptor polymorphisms and 25 hydroxyvitamin D in a group of Sicilian multiple sclerosis patients. Neurol Sci 2016; 37:261 267. 16. Lin R, Taylor BV, Charlesworth J, et al. Modulating effects of WT1 on interferon β vitamin D association in MS. Acta Neurol Scand 2015; 131:231 239. Článek je zaměřen na úlohu genů kódujících enzymy zapojené do metabolismu vitaminu D a na jejich vztah k riziku RS; varianty WT1 mohou podle autorů článku ovlivňovat působení interferonu β na vitamin D u RS. 17. Ramasamy A, Trabzuni D, Forabosco P, et al., North American Brain Expression Consortium (NABEC), UK Brain Expression Consortium (UKBEC). Genetic evidence for a pathogenic role for the vitamin D3 metabolizing enzyme CYP24A1 in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2014; 3:211 219. 18. Ascherio A, Munch M. Epstein Barr virus and multiple sclerosis. Epidemiology 2000; 11:220 224. 19. Waubant E, Mowry EM, Krupp L, et al. Common viruses associated with lower pediatric multiple sclerosis risk. Neurology 2011; 76:1989 1995. 20. Makhani N, Banwell B, Tellier R, et al. Viral exposures and MS outcome in a prospective cohort of children with acquired demyelination. Mult Scler 2016; 22:385 388. Článek se zabývá významem předchozí expozice virům pro riziko RS; nejvyšší riziko následného stanovení diagnózy RS mají podle autorů pacienti, kteří v dávnější minulosti prodělali infekci EBV, ne však infekci cytomegalovirem. 21. Sundstrom P, Nystrom L, Hallmans G. Smoke exposure increase the risk for multiple sclerosis. Eur J Neurol 2008; 15:579 583. 22. Hedstrom AK, Olsson T, Alfredsson L. Smoking is a major preventable risk factor for multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22:1021 1026. Článek řeší roli expozice tabákovému kouři ve vztahu k riziku RS, přičemž pracuje s faktem, že kouření a expozice pasivnímu kouření vedou ke zvýšení rizika RS v závislosti na dávce. 23. Hedstrom AK, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur J Epidemiol 2013; 28:867 874. 24. Mikaeloff Y, Caridade G, Tardieu M, et al. Parental smoking at home and the risk of childhood onset multiple sclerosis in children. Brain 2007; 130:2589 2595. 25. McDonald J, Graves J, Waldman A, et al. A case control study of dietary salt intake in pediatric onset multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2016; 6:87 92. Článek je zaměřen na význam příjmu soli pro riziko RS a žádnou významnou spojitost zde nenalézá. 26. Mowry EM, Carey RF, Blasco MR, et al. Multiple sclerosis susceptibility genes: associations with relapse severity and recovery. PLoS One 2013; 8:e75416. 27. van Pelt ED, Mescheriakova JY, Makhani N, et al. Risk genes associated with pediatric onset MS but no with monophasic acquired CNS demyelination. Neurology 2013; 81:1996 2001. 28. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases. Mult Scler 1997; 3:43 46. 29. Ruggieri M, Iannetti P, Polizzi A, et al. Multiple sclerosis in children under 10 years of age. Neurol Sci 2004; 25:S326 S335. 30. Ghezzi A, Pozzilli C, Liguori M, et al. Prospective study of multiple sclerosis with early onset. Mult Scler 2002; 8:115 118. 31. Mikaeloff Y, Suissa S, Vallee L, et al. First episode of acute CNS inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability. J Pediatr 2004; 144:246 252. 32. Trojano M, Liguori M, Bosco ZG, et al. Age related disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 2002; 51:475 480. 33. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69:292 302. 34. Mikaeloff Y, Adamsbaum C, Husson B, et al. MRI prognostic factors for relapse after acute CNS inflammatory demyelination in childhood. Brain 2004; 127:1942 1947. 35. Wilejto M, Shroff M, Buncic JR, et al. The clinical features, MRI findings, and outcome of optic neuritis in children. Neurology 2006; 67:258 262. 36. Dale RC, de Sousa C, Chong WK, et al. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children. Brain 2000; 123:2407 2422. 37. Pohl D, Rostasy K, Reiber H, Hanefeld F. CSF characteristics in early onset multiple sclerosis. Neurology 2004; 63:1966 1967. 38. Riikonen R, Ketonen L, Sipponen J. Magnetic resonance imaging, evoked responses and cerebrospinal fluid findings in a follow up study of children with optic neuritis. Acta Neurol Scand 1988; 77:44 49. 39. Tenembaum S, Chamoles N, Fejerman N. Acute disseminated encephalomyelitis: a long term follow up study of 84 pediatric patients. Neurology 2002; 59:1224 1231. 40. Kolodny EH. Dysmyelinating and demyelinating conditions in infancy. Curr Opin Neurol Neurosurg 1993; 6:379 386. 41. Wilson CJ, Pronk JC, Van der Knaap MS. Vanishing white matter disease in a child presenting with ataxia. J Paediatr Child Health 2005; 41:65 67. 42. Lanthier S. Primary angiitis of the central nervous system in children: 10 cases proven by biopsy. J Rheumatol 2002; 29:1575 1576. 43. Yaari R, Anselm IA, Szer IS, et al. Childhood primary angiitis of the central nervous system: two biopsy proven cases. J Pediatr 2004; 145:693 697. 44. Rafay MF, Sutcliffe TL, Shroff M, et al. Primary central nervous system angiitis in a 10 year old girl. Can J Neurol Sci 2005; 32:243 245. 45. Barkhof F, Hommes OR, Scheltens P, et al. Quantitative MRI changes in gadolinium DTPA enhancement after high dose intravenous methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1991; 41:1219 1222. Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:3 8 7

Roztroušená skleróza u dětí Yeshokumar a spol. 46. Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA, et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 4:CD001331. 47. Spalice A, Properzi E, Lo Faro V, et al. Intravenous immunoglobulin and interferon: successful treatment of optic neuritis in pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol 2004; 19:623 626. 48. Weinshenker BG, O Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999; 46:878 886. 49. Mikaeloff Y, Caridade G, Assi S, et al. Prognostic factors for early severity in a childhood multiple sclerosis cohort. Pediatrics 2006; 118:1133 1139. 50. Gusev E, Boiko A, Bikova O, et al. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver. Clin Neurol Neurosurg 2002; 104:203 207. 51. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, et al. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology 2002; 59:1006 1010. 52. Till C, Noguera A, Verhey LH, et al. Cognitive and behavioral functioning in childhood acquired demyelinating syndromes. J Int Neuropsychol Soc 2016; 22:1050 1060. Článek zkoumá neurokognitivní funkce u dětí s akutním demyelinizačním syndromem, a to s příznivými krátkodobými výsledky i u těch, u nichž je RS potvrzena. 53. Amato MP, Goretti B, Ghezzi A, et al., MS Study Group of the Italian Neurological Society. Neuropsychological features in childhood and juvenile multiple sclerosis: five year follow up. Neurology 2014; 83:1432 1438. 54. Banwell BL, Anderson PE. The cognitive burden of multiple sclerosis in children. Neurology 2005; 64:891 894. 8 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:3 8

Zobrazovací markery prognózy roztroušené sklerózy Louapre a spol. Markery prognózy roztroušené sklerózy vyplývající ze zobrazovacích vyšetření Céline Louapre a,b, Benedetta Bodini a,c, Catherine Lubetzki a,b, Léorah Freeman a,d a Bruno Stankoff a,c Účel přehledu Studie s rozsáhlými, longitudinálně sledovanými kohortami pacientů trpících roztroušenou sklerózou (RS) stále zdůrazňují prognostickou hodnotu konvenčních MR markerů, přinejmenším v časných stadiích onemocnění. Pokročilá měření různých parametrů odvozená z kvantitativních zobrazení metodami MR a PET nám poskytují relevantní informace o mikrostrukturálním poškození uvnitř viditelných lézí i mimo ně, přičemž tyto informace mohou být citlivější z hlediska možnosti predikce disability v dlouhodobém horizontu. V tomto přehledovém článku shrnujeme nejnovější poznatky týkající se prognostické hodnoty zobrazovacích markerů napříč různými stadii RS. Nové poznatky U klinicky izolovaného syndromu platí, že přítomnost nejméně jedné léze patrné v T2 váženém zobrazení mozku či míchy výrazně zvyšuje riziko konverze do klinicky definitivní RS (poměr rizik se pohybuje v rozmezí od 5 do 11). Podobně též výskyt nových lézí v bílé mozkové hmotě představuje silný prediktor následné četnosti relapsů a odpovědi na aktuálně podávaná léčiva modifikující průběh onemocnění. Odhlédneme li od lézí v bílé hmotě, změny objemu šedé hmoty a míra poškození tkáně normálního vzhledu jsou citlivějšími prognostickými markery fyzické a kognitivní disability, zejména u progresivní RS. Souhrn Ačkoli v každodenní klinické praxi mezi kvantitativními zobrazovacími markery stále dominují počet lézí v bílé hmotě a objem mozkové tkáně, další vývoj pokročilých zobrazovacích prediktorů disability v dlouhodobém horizontu by nám měl umožnit lepší stratifikaci pacientů v budoucích klinických studiích zaměřených na podporu reparace nervové tkáně a neuroprotekce. Klíčová slova atrofie, klinicky izolovaný syndrom (CIS), kvantitativní MR, magnetická rezonance (MR), objem lézí v T2 váženém zobrazení, pozitronová emisní tomografie (PET), roztroušená skleróza ÚVOD Identifikace prognostických markerů pro roztroušenou sklerózu (RS) je klíčovým předpokladem dosažení individualizované péče a poradenství poskytovaných nemocným s RS ve všech stadiích onemocnění, od stanovení diagnózy do pozdějších stadií. V porovnání se všemi dostupnými markery včetně epidemiologických, environmentálních a biologických se markery měřitelné na základě zobrazovacích vyšetření (kvantitativní zobrazovací markery) jeví jako silné prediktory výsledného klinického stavu. Při pátrání po prognostických markerech relevantních z hlediska klinického využití musíme mít na paměti dva klíčové poznatky: a) ačkoli velký počet průřezových zobrazení s využitím nových pokročilých metod (MR s ultrasilným magnetickým polem, kvantitativní MR, pozitronová emisní tomografie [PET]) může přispět k určení senzitivnějších a specifičtějších zástupných ukazatelů závažnosti onemocnění, prognostickou hodnotu těchto markerů mohou prověřit pouze longitudinální studie; b) máme li zevrubně posoudit specifickou prognostickou hodnotu určitého kvantitativního markeru, měly by longitudinální studie zahrnovat i obecně přijímané nezávislé proměnné, jako jsou standardní kvantitativní MR ukazatele či biomarkery typu oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku, aby bylo možno jasně definovat, jakou váhu mohou mít jednotlivé markery z hlediska výsledné predikce. Podmínkou je pak získání prospektivních údajů v rozsáhlých a standardizovaných kohortách nemocných a CNRS UMR 7225, ICM Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, INSERM UMR S 1127, Hopital Pitie Salpetriere, Paříž Sorbonna, UPMC, b Département de Neurologie, APHP, Hopital Pitie Salpetriere, c APHP, Hopital Saint Antoine, Paříž, Francie; d Department of Neurology, University of Texas Health Science Center at Houston, McGovern Medical School, Houston, Texas, USA Adresa pro korespondenci: Professor Bruno Stankoff, CNRS UMR 7225, ICM Institut du Cerveau et de la Moelle epiniere, INSERM UMR S 1127, Hopital Pitie Salpetriere, UPMC University, F 75013, Paris, France E mail: bruno.stankoff@aphp.fr Imaging markers of multiple sclerosis prognosis Curr Opin Neurol 2017; 30:231 236 2017 Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:9 14 9

Zobrazovací markery prognózy roztroušené sklerózy Louapre a spol. KLÍČOVÉ BODY U CIS platí, že přítomnost nejméně jedné léze v mozku či v míše zvyšuje riziko konverze do RS (poměr rizik se v kohortách zaměřených na dlouhodobé sledování pacientů s CIS pohybuje od 5 do 11). Atrofie šedé hmoty je nejlepším prediktorem dlouhodobé fyzické a kognitivní disability u RR RS a progresivní RS. Kvantitativní MR ukazatele (magnetizační transfer, difuze a relaxometrie) uplatňované v mozkové tkáni normálního vzhledu jsou slibnými nezávislými prediktory následné progrese onemocnění na úrovni skupiny (tj. nikoli na individuální úrovni). PET nabízí vhled do specifické patofyziologie (remyelinizace, neurodegenerace) v lézích i mimo ně a v budoucnu by mohla sloužit individuální prognostice i predikci účinnosti nových léčebných strategií. s cílem shromáždit různé smysluplné charakteristiky umožňující provádění multivariačních analýz [1 ]. V tomto přehledovém článku se zabýváme prognostickou hodnotou zobrazovacích markerů v jednotlivých stadiích onemocnění od radiologicky izolovaného syndromu (RIS) po progresivní RS, přičemž se zaměřujeme na jejich prediktivní hodnotu ve vztahu ke konverzi z RIS do RS, k četnosti relapsů, k odpovědi na léčiva modifikující průběh onemocnění a k progresi disability. V aktuální klinické praxi interpretujeme převážně kvantitativní ukazatele odvozené z makroskopických lézí v bílé hmotě. Abychom zdůraznili možný prognostický význam těchto dostupných měření, věnujeme samostatnou část diskuse prognostickému potenciálu charakteristik souvisejících s lézemi a následně se zaměřujeme na přidanou hodnotu pokročilejších kvantitativních zobrazovacích markerů. PREDIKCE RIZIKA KLINICKÉ KONVERZE Z RADIOLOGICKY IZOLOVANÉHO SYNDROMU DO KLINICKY IZOLOVANÉHO SYNDROMU A OD KLINICKY IZOLOVANÉHO SYNDROMU DO KLINICKY DEFINITIVNÍ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Poškození tkáně v lézích postihujících bílou hmotu Již před desítkami let bylo dokázáno, že silným prediktorem konverze z klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS) do klinicky definitivní RS je počet lézí v bílé hmotě patrný v T2 vážených sekvencích na výchozím MR zobrazení [1,2,3]. V kohortě zahrnující 1 058 pacientů s CIS bylo zjištěno, že při porovnání osob s nejméně jednou lézí na MR zobrazení mozku a osob bez lézí na MR zobrazení je poměr rizik (hazard ratio, HR) vzniku klinicky definitivní RS 5,1 (pokud je na výchozím MR zobrazení patrno více než 10 lézí, hodnota HR stoupá až na 11,3). Je zajímavé, že HR pro konverzi do klinicky definitivní RS v případě pozitivity oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku činil v této kohortě pouze 1,3. Uvedené pozorování bylo potvrzeno v další rozsáhlé kohortě nemocných s CIS [4 ]: v databázi MSBasis zahrnující 3 296 pacientů sledovaných po dobu s mediánem 1,9 roku [5] představovalo každé z Barkhofových kritérií nezávislý prediktor doby do rozvoje druhé ataky. Podobná prognostická hodnota pro objem lézí v T2 vážených sekvencích byla prokázána u dětské RS, jejímž prvním projevem je optická neuritida [6]. Dosud není jasné, zda přítomnost black holes ( černých děr ) na T1 vážených sekvencích prognózu dále zhoršuje, či nikoli. Mitjana a spol. [7] zjistili, že přítomnost black holes na T1 vážených sekvencích je spojena s vyšší četností konverze z CIS do klinicky definitivní RS; po korekci na další proměnné však tato spojitost nebyla nezávislá na objemu lézí v T2 vážených sekvencích. Přítomnost jedné asymptomatické léze v míše rovněž přispívá ke zvýšení rizika konverze do klinicky definitivní RS, přičemž u podskupiny pacientů s nonspinálním CIS, kteří nesplňovali McDonaldova kritéria z roku 2010, zvyšuje riziko konverze do klinicky definitivní RS 14,4krát [8]. Pro predikci konverze z CIS do klinicky definitivní RS může být relevantní také lokalizace lézí, přičemž vyšší prediktivní hodnotu mají léze lokalizované ve specifických mozkových oblastech či drahách (corpus callosum, corona radiata a cingulum) [9]. Totéž platí pro míchu ve vztahu k CIS projevujícímu se transverzální myelitidou; lokalizace lézí v zadních a postranních provazcích predikovala konverzi do klinicky definitivní RS výrazněji než centromedulární léze [10]. Šířeji lze shrnout, že infratentoriální léze na T2 vážených sekvencích jsou spojeny s vyšším rizikem konverze do klinicky definitivní RS, a to nezávisle na celkovém rozsahu lézí [11]. Dosud proběhlo jen několik longitudinálních studií zkoumajících riziko konverze z RIS do CIS. Lebrun a spol. [12] sledovali 70 účastníků studie s RIS po dobu 5,2 roku a popsali celkovou četnost klinické konverze 33 %. Konverzi do CIS predikoval souběžný výskyt nejméně devíti lézí v T2 vážených sekvencích a lézí sytících se gadoliniem v T1 vážených sekvencích na MR zobrazeních mozku (p < 0,02). Okuda a spol. [13] dále prokázali, že nejsilnějším prediktorem klinické progrese z RIS do CIS nebo do primárně progresivní RS (PP RS) je přítomnost asymptomatické léze v míše (poměr šancí [odds ratio, OR]) ve multivariační analýze: 128). Poškození tkáně mimo léze v bílé hmotě Regionální či globální volumetrie by mohla zvyšovat prediktivní hodnotu hodnocení lézí v bílé hmotě. Zmenšení objemu corpus callosum během šesti měsíců by mohlo predikovat konverzi z CIS do klinicky definitivní RS nezávisle na objemu lézí v T2 vážených sekvencích [14]. I kompartment šedé hmoty je relevantní, neboť atrofie specifických oblastí (gyrus frontalis superior, thalamus a mozeček) v kohortě zahrnující 105 pacientů s CIS sledovaných po dobu čtyř let souvisela s vyšším rizikem konverze do klinicky definitivní RS (OR: 9,6 pro pacienta s významnou atrofií ve všech třech zmíněných oblastech) nezávisle na objemu lézí v bílé hmotě na T2 vážených sekvencích [15]. Rovněž atrofie thalamu a nárůst objemu postranních mozkových komor se ukázaly být dobrými prediktory rizika konverze do klinicky definitivní RS [16]. Vedle atrofie stoupá riziko konverze do klinicky definitivní RS také po průkazu kortikálních demyelinizačních lézí identifikovaných v sekvenci DIR (double inversion recovery) [17]. Cramer a spol. [18 ] nedávno zkoumali propustnost hematoencefalické bariéry u osob s optickou neuritidou za pomoci dynamických postkontrastních T1 vážených MR 10 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:9 14

Zobrazovací markery prognózy roztroušené sklerózy Louapre a spol. sekvencí. Ačkoli propustnost hematoencefalické bariéry v bílé hmotě normálního vzhledu a v thalamu nekorelovala s výchozím počtem či objemem lézí patrných v T2 vážených sekvencích, oba ukazatele byly významnými a nezávislými prediktory konverze do klinicky definitivní RS. PREDIKCE ČETNOSTI RELAPSŮ A ODPOVĚDI NA LÉČBU MODIFIKUJÍCÍ PRŮBĚH ONEMOCNĚNÍ Predikce relapsů se zatím téměř výlučně opírá o zobrazovací markery odvozované z viditelných lézí. Jak vyplynulo ze dvou oddělených metaanalýz 23, resp. 31 publikovaných randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií zaměřených na relabující remitující RS (RR RS) zahrnujících 6 591, resp. 18 901 účastníků [19,20], nejlepším prediktorem relapsů je progrese lézí v bílé hmotě a účinek léčby na relapsy lze přesně predikovat na základě jejího vlivu na léze zobrazené pomocí MR (zhodnocení počtu nových či zvětšujících se lézí v T2 vážených sekvencích nebo lézí sytících se gadoliniem). Autoři rovněž ukázali, že vliv na léze zobrazené pomocí MR patrný během krátkého sledování (6 9 měsíců) může být prediktorem vlivu na relapsy během delšího sledování (12 24 měsíců). Tyto poznatky hovoří pro využívání kvantitativních MR markerů jakožto primárního výsledného ukazatele, díky němuž by bylo možno zkrátit délku klinických studií a snížit náklady na jejich provádění. Síť MAGNIMS (magnetic resonance imaging in multiple sclerosis) nedávno definovala předpoklady pro využití MR v klinické praxi s cílem monitorovat a předvídat průběh onemocnění [21 ], přičemž zdůraznila nutnost využívat standardizovaný protokol a provádět opakovaná MR vyšetření na stejném přístroji. Léze sytící se gadoliniem bývají v klinickém kontextu snadno rozpoznatelné, ovšem k vychytávání gadolinia může začít docházet až za tři týdny po vzniku léze, čímž je omezena senzitivita a prognostická hodnota, které má uvedený marker sám o sobě [22]. Detekce nových či zvětšených lézí v T2 vážených sekvencích může být v klinickém kontextu naopak velice náročná, neboť ji komplikují faktory jako odlišná poloha pacienta při pořizování různých skenů nebo problémy s odlišením nových lézí u nemocných s velkým objemem lézí. Jak navrhli Liguori a spol. [23], subtrakční MR by mohla představovat senzitivní způsob, jak zhodnotit změny týkající se lézí a poskytnout alternativu k postkontrastnímu MR zobrazení. PREDIKCE NÁRŮSTU FYZICKÉ A KOGNITIVNÍ DISABILITY A PROGRESE ONEMOCNĚNÍ Poškození tkáně související s lézemi v bílé hmotě Kvantitativní zobrazovací markery zaměřené na makroskopické léze jsou sice zevrubně zkoumány, ovšem nyní je jasné, že jejich prognostická hodnota ve vztahu k disabilitě a progresi je jen omezená. Bylo prokázáno, že větší objem lézí patrných na T2 vážených sekvencích ( T2 lézí ) v rozsáhlé populaci pacientů s RR RS sledované po dobu 14 měsíců sám o sobě jen nevýrazně zvyšoval riziko nárůstu skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) (OR: 1,022; 95% interval spolehlivosti [95% confidence interval, CI]: 1,006 1,038; p = 0,007) [24]. Lokalizace T2 lézí ve strategických oblastech, jako jsou motorické a asociační dráhy, by mohla zkvalitnit predikci disability měřené pomocí skóre EDSS; nejlepší predikce bylo dosaženo u T2 lézí lokalizovaných ve fasciculus frontooccipitalis inferior (p = 0,016; HR: 1,00652; 95% CI: 1,00121 1,01186), a to v kohortě 80 pacientů s PP RS sledované po dobu 10 let [25], a u T2 lézí v radiatio optica a capsula interna vlevo, což bylo zjištěno u kohorty pacientů s CIS sledovaných po dobu 20 let [26]. Rozsah a lokalizace T2 lézí má též pouze omezenou prediktivní hodnotu z hlediska rozvoje a progrese kognitivních deficitů [27,28]. Analýza dalších kvantitativních zobrazovacích markerů, odrážejících dynamický vývoj poškození uvnitř lézí, popřípadě poškození tkáně mimo viditelné léze, má potenciál zlepšit predikci disability na základě hodnocení lézí v bílé hmotě provázejících RS. Originální přístup kombinující PET a MR v longitudinální studii umožnil zkoumání dynamické remyelinizace lézí v bílé hmotě a přinesl důkazy o tom, že remyelinizace lézí koreluje s disabilitou [29 ]. Zlepšení predikce klinické progrese bylo též dosaženo při současném zohlednění výchozího objemu T2 lézí a lokalizace i výšky vrcholu poměru magnetizačního transferu (magnetization transfer ratio, MTR) v šedé hmotě, přičemž druhé dva parametry odrážejí mikrostrukturální poškození šedé hmoty; díky tomuto přístupu došlo k výraznému zvýšení procentuálního podílu vysvětlené variability klinické progrese během pěti let u rozsáhlé populace nemocných s PP RS (91 %, test chůze na čas [Timed Walk Test]) [30]. Poškození tkáně mimo léze v bílé hmotě Kortikální léze Bylo doloženo, že výchozí objem kortikálních lézí je nezávislým prediktorem nárůstu disability během dvouletého sledování kohorty čítající 48 pacientů s PP RS [31] a že významně predikuje (p < 0,001; OR: 1,7) přechod z relabující remitující RS k sekundárně progresivní RS [32]. Kognitivní postižení je také spojováno s objemem kortikálních lézí, zejména pak leukokortikálních lézí přesahujících rozhraní mozkové kůry a bílé hmoty pod ní [33,34]. V nedávno provedené studii využívající T2* relaxometrie na 7T přístroji, odrážející kortikální demyelinizaci, byl potvrzen klinický význam kortikálních lézí, přičemž spojitost mezi kortikálním T2* a kognitivním postižením byla nejsilnější pro hluboké vrstvy mozkové kůry [35 ]. Ačkoli však kortikální léze představují nezávislý prediktor globální disability u RS [36], jejich přínos z hlediska predikce kognitivního postižení ještě musí být objasněn v longitudinálních studiích. Volumetrie Prediktivní hodnota mozkové atrofie byla doložena u rozsáhlé populace 261 pacientů se všemi formami RS, kteří podstoupili vyšetření pomocí MR na začátku sledování, následně po 1 2 letech a znovu byli vyšetřeni po uplynutí 10 let [37]. Atrofie celého mozku a jeho centrálních oblastí významně predikovala skóre EDSS po 10 letech, nicméně ukazatel kombinující výchozí atrofii centrálních oblastí a změnu objemu lézí zlepšoval predikci disability po 10 letech až na úroveň R 2 = 0,74. Zkoumání úbytku mozkové tkáně (brain volume loss, BVL) u 3 635 pacientů s RR RS Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:9 14 11

Zobrazovací markery prognózy roztroušené sklerózy Louapre a spol. ve studiích fáze III s podáváním fingolimodu potvrdilo, že progrese disability byla výraznější u nemocných s větším BVL než u osob s menším BVL [38 ]. Hodnocením podskupiny v rámci téže populace bylo zjištěno, že kvartily pacientů s větším BVL po uplynutí 24 měsíců vykazovaly vyšší riziko dosažení skóre EDSS nejméně 4, resp. nejméně 6, a že u nich po dvou a čtyřech letech nastávala výraznější progrese disability [39]. Tyto údaje z poslední doby potvrzují již dříve známé zjištění, podle něhož pokles objemu mozkové tkáně během dvou let představuje u PP RS nezávislý prediktor progrese disability během 10 let [40]. Jak bylo zjištěno odděleným zkoumáním predikčního potenciálu atrofie bílé a šedé hmoty ve vztahu k dlouhodobé progresi disability, silnější spojitost s progresí onemocnění při pětiletém i desetiletém sledování vykazuje atrofie hmoty šedé [41]. Vzhledem ke své důležitosti byla atrofie v menších studiích navržena také jako prediktor budoucího kognitivního poškození: na základě měření objemu corpus callosum bylo možno predikovat skóre SDMT (Symbol Digit Modalities Test; n = 20; devítileté sledování) [42 ] a neokortikální atrofie predikovala obecněji pojaté kognitivní poškození (n = 28; 2,5leté sledování) [43]. Je však třeba zdůraznit, že většina studií popisujících korelace mezi kognitivním postižením a atrofií šedé hmoty, ať už v mozkové kůře [44 ], nebo v hlubokých strukturách [45,46], byla prováděna jen u průřezových kohort. Pokročilá kvantitativní MR měření K predikci progrese disability by mohly přispívat také kvantitativní ukazatele týkající se tkání normálního vzhledu a odrážející mikrostrukturální poškození. Pokud jde o T1 relaxační čas, hodnotící množství volné vody, průměrné a vrcholové hodnoty výchozího T1 relaxačního času měřeného v bílé hmotě normálního vzhledu umožňovaly v kohortě 21 pacientů s PP RS predikci disability po dvou letech [47]. Využívány jsou též prostorové statistické ukazatele vztahující se ke konkrétním drahám. Nižší výchozí hodnota frakční anizotropie ve splenium corporis callosi predikovala u časné PP RS výraznější progresi disability po pěti letech [48,49]; v kohortě čítající 44 účastníků studie zaměřené na RS sledovaných po dobu sedmi let platilo, že MTR tkání normálního vzhledu v kombinaci s globální a subkortikální atrofií mozku byly prediktory zhoršování psychomotorického tempa [50]. Z uplatnění přístupu náhodného lesa (souboru náhodných rozhodovacích stromů random forest) vyplynulo, že nejsilnějším identifikovaným prediktorem kognitivního poškození po 13 letech sledování byl průměrný výchozí MTR šedé hmoty [51]. Ačkoli zbývající výzkumné nástroje byly zkoumány jen v menších kohortách, platí, že funkční kvantitativní markery by mohly v budoucnu zkvalitnit prognostiku vývoje onemocnění. Funkční MR v klidovém stavu získává přístup ke kompenzačním mechanismům, jež mohou být u některých pacientů omezeny či vyčerpány. U pacientů s RS, kteří již v časném stadiu trpěli významným kognitivním postižením, vykazovaly z MR markerů nejtěsnější spojitost s kognitivními funkcemi kvantitativní ukazatele konektivity v rozsáhlých mozkových sítích typu default mode network a sítí zajišťujících pozornost [52]. Funkční MR v klidovém stavu je nyní zkoumána jako možný nástroj pro sledování výsledků kognitivní rehabilitace [53,54]. Nové markery odvozené z MR a charakterizované vyšší patologickou specificitou by též mohly otevřít cestu ke zlepšení prediktivní hodnoty konvenčnějších kvantitativních ukazatelů. Díky multivoxelové spektroskopii byla prokázána prediktivní hodnota poměru mezi koncentrací glutamátu (Glu), která odráží excitotoxicitu, a N acetylaspartátu (NAA), tedy specifického markeru axonální integrity; každý 10% nárůst poměru Glu/NAA v bílé hmotě normálního vzhledu je u RS spojen s poklesem funkčního kompozitního ukazatele Z skóre o 0,009 směrodatné odchylky (SD) ročně (p < 0,001) a skóre v testu PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) o 0,17 bodu ročně (p < 0,001) při průměrné době sledování pět let [55]. ZÁVĚR Pacienti s RS jsou v dnešní klinické praxi pravidelně sledováni pomocí MR. Průřezová a longitudinální analýza makroskopických lézí ve tkáni mozku a míchy umožňuje v časných stadiích onemocnění účinnou prognostiku dalšího vývoje ve vztahu ke konverzi z RIS či CIS do RS, relapsům a vlivu léčby modifikující průběh onemocnění na četnost relapsů. Vedle lézí v bílé hmotě tuto prognostiku zlepšují regionální volumetrie a detekce kortikálních lézí; existuje výrazná poptávka po technologických zlepšeních, která by umožnila individuální kvantifikaci těchto ukazatelů. Na rozdíl od relapsů vykazuje predikce disability a klinické progrese jen nevýraznou spojitost s vývojem makroskopických lézí a stále nám chybí jednoduchý a spolehlivý zástupný ukazatel, který by bylo možno využívat v klinické praxi. Mechanismy progrese jsou komplexní a difuzní, takže identifikace lepších prediktorů bude vyžadovat multimodální přístupy, jimiž by bylo možno generovat kombinované ukazatele odrážející relativní váhu komplementárních mechanismů rozhodujících o trvalé disabilitě. Podobné kombinované markery se silnou prognostickou hodnotou nyní v klinické praxi naléhavě potřebujeme. Umožnily by nám přesnou stratifikaci nemocných vstupujících do klinických studií fází II a III, v nichž jsou zkoumány nové regenerační či neuroprotektivní léčebné postupy, a díky nim by rovněž bylo možno maximálně zvýšit jejich úspěšnost. Prohlášení C. Louapreová obdržela honoráře od společností Genzyme a Merck. B. Bodiniová dostává honoráře od společností Roche a Genzyme. L. Freemanová neučinila v tomto směru žádné prohlášení. C. Lubetzkiová dostává honoráře od společností Roche, Biogen, Genzyme a Novartis a je členkou poradní komise společnosti Vertex. B. Stankoff obdržel honoráře od společností Biogen, Teva, Novartis, Genzyme a Roche a podporu pro svůj výzkum od společností Genzyme, Merck Serono a Roche. Finanční podpora a sponzorství Výzkum zobrazování u RS ve francouzské laboratoři byl podpořen granty Francouzské nadace pro výzkum RS ARSEP, INSERM, programem Investissements d avenir ANR 10 IAIHU 06, ECTRIMS, JNLF (Journées de Neurologie de Langue Française), FRM (Fondation pour la Recherche Médicale), APHP (Assistance Publique des Hôpitaux de Paris) a ANR. L. Freemanová je financována z grantu National Multiple Sclerosis Society. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. 12 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:9 14

Zobrazovací markery prognózy roztroušené sklerózy Louapre a spol. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné = mimořádně významné. 1. Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain 2015; 138:1863 1874. Jedna z největších prospektivních kohort CIS (1 058 účastníků studie sledovaných po dobu až 17 let), v níž byla posuzována váha různých prognostických markerů ve multivariační analýze. Díky ní bylo zjištěno, že objem lézí v bílé hmotě na MR zobrazení je velmi významným prognostickým faktorem. 2. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20 year follow up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008; 131:808 817. 3. Morrissey SP, Miller DH, Kendall BE, et al. The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5 year follow up study. Brain 1993; 116:135 146. 4. Kuhle J, Disanto G, Dobson R, et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: a large multicentre study. Mult Scler 2015; 21:1013 1024. Rozsáhlá multicentrická mezinárodní kohorta čítající 1 023 CIS, sledovaná po dobu s mediánem 4,3 roku. Nezávislými prediktory konverze do klinicky definitivní RS byly: počet T2 lézí, přítomnost oligoklonálních pásů a věk v době rozvoje CIS. 5. Spelman T, Meyniel C, Rojas JI, et al., MSBasis (an MSBase Substudy) Investigator. Quantifying risk of early relapse in patients with first demyelinating events: prediction in clinical practice. Mult Scler 2017; 23:1346 1357. 6. Heussinger N, Kontopantelis E, Gburek Augustat J, et al., for GRACE MS (German speaking Research Alliance for ChildrEn with Multiple Sclerosis). Oligoclonal bands predict multiple sclerosis in children with optic neuritis. Ann Neurol 2015; 77:1076 1082. 7. Mitjana R, Tintore M, Rocca MA, et al. Diagnostic value of brain chronic black holes on T1 weighted MR images in clinically isolated syndromes. Mult Scler 2014; 20:1471 1477. 8. Sombekke MH, Wattjes MP, Balk LJ, et al. Spinal cord lesions in patients with clinically isolated syndrome: a powerful tool in diagnosis and prognosis. Neurology 2013; 80:69 75. 9. Giorgio A, Battaglini M, Rocca MA, et al. Location of brain lesions predicts conversion of clinically isolated syndromes to multiple sclerosis. Neurology 2013; 80:234 241. 10. Bourre B, Zephir H, Ongagna JC, et al. Long term follow up of acute partial transverse myelitis. Arch Neurol 2012; 69:357 362. 11. Tintore M, Rovira A, Arrambide G, et al. Brainstem lesions in clinically isolated syndromes. Neurology 2010; 75:1933 1938. 12. Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al., Club Francophone de la Sclérose en Plaques. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow up of 70 patients. Arch Neurol 2009; 66:841 846. 13. Okuda DT, Mowry EM, Cree BA, et al. Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome. Neurology 2011; 76:686 692. 14. Kalincik T, Vaneckova M, Tyblova M, et al. Volumetric MRI markers and predictors of disease activity in early multiple sclerosis: a longitudinal cohort study. PLoS One 2012; 7:e50101. 15. Calabrese M, Rinaldi F, Mattisi I, et al. The predictive value of gray matter atrophy in clinically isolated syndromes. Neurology 2011; 77:257 263. 16. Zivadinov R, Havrdova E, Bergsland N, et al. Thalamic atrophy is associated with development of clinically definite multiple sclerosis. Radiology 2013; 268:831 841. 17. Calabrese M, Federle L, Bernardi V, et al. The association of intrathecal immunoglobulin synthesis and cortical lesions predicts disease activity in clinically isolated syndrome and early relapsing remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2012; 18:174 180. 18. Cramer SP, Modvig S, Simonsen HJ, et al. Permeability of the blood brain barrier predicts conversion from optic neuritis to multiple sclerosis. Brain 2015; 138:2571 2583. Dynamická postkontrastní MR je používána ke kvantifikaci propustnosti hematoencefalické bariéry v bílé hmotě normálního vzhledu u pacientů s akutní optickou neuritidou. Zvýšená propustnost bariéry je spojena s 8,5násobným zvýšením rizika konverze do RS. 19. Sormani MP, Bonzano L, Roccatagliata L, et al. Magnetic resonance imaging as a potential surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta analytic approach. Ann Neurol 2009; 65:268 275. 20. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta analysis of randomised trials. Lancet Neurol 2013; 12:669 676. 21. Wattjes MP, Rovira A, Miller D, et al. Evidence based guidelines: MAG NIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol 2015; 11:597 606. Studie shrnující state of art uvádí doporučení mezinárodního panelu MAG NIMS ohledně využívání MR u RS za účelem prognostiky a sledování, přičemž jsou probírány i nové MR přístupy, které by v budoucnu mohly být zavedeny do klinické praxe. 22. Petkau J, Reingold SC, Held U, et al. Magnetic resonance imaging as a surrogate outcome for multiple sclerosis relapses. Mult Scler 2008; 14:770 778. 23. Liguori M, Meier DS, Hildenbrand P, et al. One year activity on subtraction MRI predicts subsequent 4 year activity and progression in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:1125 1131. 24. Mesaros S, Rocca MA, Sormani MP, et al. Clinical and conventional MRI predictors of disability and brain atrophy accumulation in RRMS. A large scale, short term follow up study. J Neurol 2008; 255:1378 1383. 25. Bodini B, Battaglini M, De Stefano N, et al. T2 lesion location really matters: a 10 year follow up study in primary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:72 77. 26. Dalton CM, Bodini B, Samson RS, et al. Brain lesion location and clinical status 20 years after a diagnosis of clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler 2012; 18:322 328. 27. Reuter F, Zaaraoui W, Crespy L, et al. Frequency of cognitive impairment dramatically increases during the first 5 years of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:1157 1159. 28. Penny S, Khaleeli Z, Cipolotti L, et al. Early imaging predicts later cognitive impairment in primary progressive multiple sclerosis. Neurology 2010; 74:545 552. 29. Bodini B, Veronese M, Garcia Lorenzo D, et al. Dynamic imaging of individual remyelination profiles in multiple sclerosis. Ann Neurol 2016; 79:726 738. Pozitronová emisní tomografie s 11C PIB byla poprvé využita k výzkumu úbytku myelinu a jeho reparace in vivo v kohortě 19 pacientů s aktivní RS. Byla zjištěna vysoká heterogenita remyelinizačních potenciálů napříč pacienty, jakož i silná spojitost mezi indexem remyelinizace a klinickými skóre. 30. Tur C, Khaleeli Z, Ciccarelli O, et al. Complementary roles of grey matter MTR and T2 lesions in predicting progression in early PPMS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82:423 428. 31. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. Cortical lesions in primary progressive multiple sclerosis: a 2 year longitudinal MR study. Neurology 2009; 72:1330 1336. 32. Calabrese M, Romualdi C, Poretto V, et al. The changing clinical course of multiple sclerosis: a matter of gray matter. Ann Neurol 2013; 74:76 83. 33. Harrison DM, Roy S, Oh J, et al. Association of cortical lesion burden on 7 T magnetic resonance imaging with cognition and disability in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2015; 72:1004 1012. 34. Nielsen AS, Kinkel RP, Madigan N, et al. Contribution of cortical lesion subtypes at 7T MRI to physical and cognitive performance in MS. Neurology 2013; 81:641 649. 35. Louapre C, Govindarajan ST, Gianni C, et al. The association between intra and juxta cortical pathology and cognitive impairment in multiple sclerosis by quantitative T2 mapping at 7 T MRI. Neuroimage Clin 2016; 12:879 886. Průřezová studie zkoumající korelaci mezi kognitivním postižením u RS a kvantitativním T2* v různých hloubkách kortexu. Selektivní vzorce delšího kortikálního T2*, zejména v hlubších kortikálních vrstvách, byly spojeny s narušením selektivních kognitivních domén. 36. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. A 3 year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse onset multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 67:376 383. 37. Popescu V, Agosta F, Hulst HE, et al. Brain atrophy and lesion load predict long term disability in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:1082 1091. 38. Radue EW, Barkhof F, Kappos L, et al. Correlation between brain volume loss and clinical and MRI outcomes in multiple sclerosis. Neurology 2015; 84:784 793. Ve studii byla provedena post hoc analýza rozsáhlé intent to treat populace 3 635 pacientů ze tří studií zaměřených na fingolimod, a to za účelem zkoumání determinant a klinických korelací BVL detekovaného pomocí MR. K nejzajímavějším výsledkům patřilo zjištění, že vyšší BVL byl spojen s potvrzenou progresí disability v čase. 39. Jeffery DR, Di Cantogno EV, Ritter S, et al. The relationship between the rate of brain volume loss during first 24 months and disability progression over 24 and 48 months in relapsing MS. J Neurol 2016; 263:299 305. 40. Khaleeli Z, Ciccarelli O, Manfredonia F, et al. Predicting progression in primary progressive multiple sclerosis: a 10 year multicenter study. Ann Neurol 2008; 63:790 793. 41. Jacobsen C, Hagemeier J, Myhr KM, et al. Brain atrophy and disability progression in multiple sclerosis patients: a 10 year follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85:1109 1115. Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:9 14 13

Zobrazovací markery prognózy roztroušené sklerózy Louapre a spol. 42. Granberg T, Martola J, Bergendal G, et al. Corpus callosum atrophy is strongly associated with cognitive impairment in multiple sclerosis: results of a 17 year longitudinal study. Mult Scler 2015; 21:1151 1158. Sedmnáctiletá longitudinální studie zahrnující 37 účastníků s RS, v níž byly zkoumány prediktory dlouhodobé kognitivní a fyzické disability. Mezi několika zobrazovacími markery vykazoval během sledování nejvýznamnější korelaci se skóre SDMT a EDSS normalizovaný objem corpus callosum. 43. Amato MP, Portaccio E, Goretti B, et al. Association of neocortical volume changes with cognitive deterioration in relapsing remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2007; 64:1157 1161. 44. Steenwijk MD, Geurts JJ, Daams M, et al. Cortical atrophy patterns in multiple sclerosis are nonrandom and clinically relevant. Brain 2016; 139:115 126. Rozsáhlá průřezová studie vycházející z dat ( data driven ) zkoumající vzorce atrofie u 208 osob s dlouhodobým průběhem RS, v níž bylo identifikováno 10 vzorců ztenčování mozkové kůry. Jednotlivé vzorce byly silněji spojeny buď s fyzickou disabilitou, nebo s kognitivním postižením. 45. Daams M, Steenwijk MD, Schoonheim MM, et al. Multiparametric structural magnetic resonance imaging in relation to cognitive dysfunction in long standing multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22:608 619. 46. Schoonheim MM, Popescu V, Rueda Lopes FC, et al. Subcortical atrophy and cognition: sex effects in multiple sclerosis. Neurology 2012; 79:1754 1761. 47. Manfredonia F, Ciccarelli O, Khaleeli Z, et al. Normal appearing brain T1 relaxation time predicts disability in early primary progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 2007; 64:411 415. 48. Bodini B, Cercignani M, Khaleeli Z, et al. Corpus callosum damage predicts disability progression and cognitive dysfunction in primary progressive MS after five years. Hum Brain Mapp 2013; 34:1163 1172. 49. Smith SM, Jenkinson M, Johansen Berg H, et al. Tract based spatial statistics: voxelwise analysis of multisubject diffusion data. Neuroimage 2006; 31:1487 1505. 50. Deloire MS, Ruet A, Hamel D, et al. MRI predictors of cognitive outcome in early multiple sclerosis. Neurology 2011; 76:1161 1167. 51. Filippi M, Preziosa P, Copetti M, et al. Gray matter damage predicts the accumulation of disability 13 years later in MS. Neurology 2013; 81:1759 1767. 52. Louapre C, Perlbarg V, Garcia Lorenzo D, et al. Brain networks disconnection in early multiple sclerosis cognitive deficits: an anatomofunctional study. Hum Brain Mapp 2014; 35:4706 4717. 53. De Giglio L, Tona F, De Luca F, et al. Multiple sclerosis: changes in thalamic resting state functional connectivity induced by a home based cognitive rehabilitation program. Radiology 2016; 280:202 211. Prospektivní longitudinální studie zaměřená na seed based konektivitu thalamu s klidovém stavu u účastníků s RS, z nichž někteří byli zařazeni do skupiny s rehabilitačním programem na bázi videoher a jiní byli na seznamu čekatelů. Zlepšení neuropsychických výkonů po kognitivní rehabilitaci bylo spojeno se zvýšenou thalamickou funkční konektivitou zahrnující několik oblastí významných pro kognici. 54. Parisi L, Rocca MA, Mattioli F, et al. Changes of brain resting state functional connectivity predict the persistence of cognitive rehabilitation effects in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20:686 694. 55. Azevedo CJ, Kornak J, Chu P, et al. In vivo evidence of glutamate toxicity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2014; 76:269 278. 14 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:9 14

Rozšiřující se spektrum zánětlivých onemocnění CNS Graus Rozšiřující se spektrum zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému EDITORIAL Francesc Graus Většina neurologů by souhlasila s tvrzením, že charakterizování onemocnění centrálního nervového systému (CNS) spojených s protilátkami proti synaptickým receptorům představuje jeden z hlavních pokroků v klinické neurologii za posledních 10 let a že má praktický význam pro léčbu pacientů s encefalitidami, epilepsií a dalšími neurologickými syndromy (a obecně pro péči o tyto jedince) [1]. Od doby, kdy byla poprvé popsána encefalitida spojená s protilátkami proti receptorům pro N metyl d aspartát (NMDAR), bylo rozpoznáno více než 10 syndromů postihujících CNS a protilátek proti různým synaptickým receptorům a dalším povrchovým neuronálním antigenům, jež odpovídají za jejich rozvoj [2]. Výzkum těchto syndromů ukazuje, že patofyziologický mechanismus poškození mozku není homogenní, třebaže většina ze zmíněných syndromů je pravděpodobně zprostředkována působením protilátek. Kromě toho platí, že získávané znalosti překračují oblast autoimunitní neurologie a redefinují naše chápání určitých psychických syndromů i toho, jak malignity a virové infekce CNS ovlivňují imunitní systém s cílem spustit autoimunitní útok na mozkovou tkáň. V části originálního časopisu Current Opinion of Neurology věnované rozšiřujícímu se spektru zánětlivých onemocnění CNS nám přední odborníci na problematiku autoimunitních onemocnění v neurologii přinášejí nové poznatky týkající se dané oblasti, přičemž potvrzují, že žijeme v době, která je z hlediska výzkumu rozšiřujícího se spektra zánětlivých onemocnění CNS vzrušující. Ačkoli jsme si nečinili nárok zařadit do části originálního časopisu věnované rozšiřujícímu se spektru zánětlivých onemocnění CNS problematiku zánětlivých onemocnění postihujících převážně bílou hmotu, považujeme za důležité začlenit do něj přehledový článek Reindla a spol. [Curr Opin Neurol 2017; 30:295 301] vztahující se ke klinickému využití protilátek proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG). Podle našeho názoru je zařazení daného tématu důležité ze dvou důvodů. Zaprvé přítomnost protilátek proti MOG je udávána u více než 50 % dětí s akutní demyelinizační encefalomyelitidou (ADEM) [3]. U pacientů s ADEM často v diferenciální diagnostice zvažujeme autoimunitní encefalitidu, neboť autoimunitní encefalitida spojená s protilátkami proti receptorům pro GABA (GABAa) může při zobrazení pomocí magnetické rezonance vykazovat podobné rysy jako ADEM [4]. Zadruhé spektrum neurologických syndromů spojených s protilátkami proti MOG se rozšiřuje, jak bylo doloženo i nedávným popisem nemocných s jednostrannou kortikální encefalitidou provázenou epilepsií [5]. První zprávy o tom, že některé poruchy CNS by mohly být zprostředkovány protilátkami, se objevily v roce 2004. V té době byla limbická encefalitida považována za paraneoplastický neurologický syndrom spojený s protilátkami proti intracelulárním antigenům a s nedostatečnou odpovědí na imunoterapii. Byl ovšem popsán nový typ limbické encefalitidy nesouvisející s malignitou, provázený přítomností protilátek reagujících s napěťově řízenými draslíkovými kanály (voltage gated potassium channels, VGKC) a detekovatelných radioimunoanalýzou (RIA), který na imunoterapii odpovídal dobře, z čehož bylo možno usuzovat, že protilátky jsou přímo odpovědné za rozvoj daného syndromu [6]. Později se ukázalo, že uvedené protilátky nebyly namířeny proti VGKC jako takovým, nýbrž proti dvěma úzce s nimi souvisejícím proteinům LGI1 (leucine rich glioma inactivated 1) a CASPR2 (contactin associated protein like 2) [7,8]. Bastiaansen a spol. [Curr Opin Neurol 2017; 30:302 309] revidují aktuální poznatky ohledně neurologických syndromů spojených se zmíněnými protilátkami. Protilátky proti LGI1 jsou markery limbické encefalitidy, které obvykle předcházejí tzv. faciobrachiální dystonické záchvaty (faciobrachial dystonic seizures, FBDS). Rozpoznání FBDS je klíčové, neboť tyto záchvaty reagují na imunoterapii, jež může rovněž zabránit rozvoji postižení kognitivních funkcí. Protilátky proti CASPR2 jsou spojeny s různými poruchami CNS, k nimž patří limbická encefalitida, cerebelární ataxie a Morvanův syndrom. Pro porovnání zdůrazněme, že pokud protilátky rozpoznávají VGKC při vyšetření metodou RIA, ale jejich přesný antigenní cíl není znám, jejich úloha ve smyslu možného potvrzení autoimunitního původu vyšetřovaného neurologického syndromu zůstává nejasná a jejich přítomnost by neměla být zohledňována během klinického rozhodování [9]. Protilátky proti synaptickým receptorům nemají spojitost pouze s encefalitidou. Například pacienti s progresivní encefalomyelitidou provázenou rigiditou a myoklonem (PERM) vykazují v séru i v mozkomíšním moku přítomnost protilátek proti podjednotce α 1 glycinového receptoru (GlyR) [10]. Přehledový článek o tomto zajímavém tématu přinášejí Crisp Neuroimmunologia clínica i experimental, L Institut d Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), a Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Španělsko Adresa pro korespondenci: Dr. Francesc Graus, Servei de Neurologia, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Carrer de Villarroel 170, 08036 Barcelona, España E mail: fgraus@clinic.cat Widening the spectrum of inflammatory disorders of the central nervous system Curr Opin Neurol 2017; 30:292 294 2017 Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:15 17 15

Rozšiřující se spektrum zánětlivých onemocnění CNS Graus a spol. [Curr Opin Neurol 2017; 30:310 316]. PERM je považována za variantu stiff person syndromu, má však agresivnější klinický průběh a je vedle rigidity provázen dalšími příznaky typu neuropatické bolesti, dysfunkce mozkového kmene a dysautonomie. Protilátky proti GlyR byly popsány také u 5 10 % pacientů s nesouvisejícími onemocněními, jako jsou optická neuritida, opsoklonus myoklonus a roztroušená skleróza [11,12]. U těchto nemocných však byly protilátky proti GlyR detekovány jen v séru, obvykle v nízkém titru, a nikoli v mozkomíšním moku. Význam protilátek proti GlyR v těchto klinických situacích není jasný. Počáteční klinické charakterizování encefalitidy s protilátkami anti NMDAR ukázalo, že až 90 % pacientů s tímto onemocněním vykazuje psychické příznaky typu paranoií, bludů, poruch nálady a dalších, jaké vídáme i u akutní schizofrenie [1]. Klinické údaje o podobné době nástupu anti NMDAR encefalitidy a příznaků schizofrenie a rovněž studie svědčící pro potlačení úlohy systému NMDA u schizofrenie vedly k analýze přítomnosti protilátek proti NM DAR u nemocných s izolovanými psychotickými epizodami či schizofrenií. Výsledky byly rozporuplné a vyvolaly vzrušenou debatu o možnosti, zda nemůže mít psychóza u části pacientů imunopatologický podklad [13,14]. Masdeu [Curr Opin Neurol 2017; 30:317 326] se ve svém článku věnuje těmto kontroverzním aspektům a poskytuje návod, jak postupovat v rámci dalšího výzkumu daného tématu. Neočekávaný vývoj výzkumu autoimunity týkající se NM DAR vedl k identifikaci virových infekcí CNS jako spouštěčů tvorby protilátek proti NMDAR a související encefalitidy. Dětští neurologové již dlouho vědí, že u dětí může po úspěšné léčbě encefalitidy vyvolané virem HSV (herpes simplex virus) docházet k relapsu příznaků, zejména choreoatetózy. Sérologická vyšetření těchto pacientů ukázala, že relaps nebyl podmíněn perzistencí viru, nýbrž rozvojem silné imunitní odpovědi [15]. U nemocných se většinou vytvářejí protilátky proti NMDAR, vzácněji pak další protilátky proti receptorům pro GABA (GABAa), pro dopamin 2 (D 2 ) nebo pro AMPA (kyselinu α amino 3 hydroxy 5 metyl 4 izoxazol propionovou). Prüss [Curr Opin Neurol 2017; 30:327 333] se podrobně zabývá údaji získanými k uvedenému tématu, které potvrzují, že autoimunitně podmíněné relapsy po encefalitidě vyvolané HSV nejsou vzácné postihují nejen děti, nýbrž i dospělé, ovšem s jiným klinickým fenotypem, a že tentýž problém zřejmě nastává i u encefalitid vyvolaných dalšími viry. V budoucnu by měl výzkum zodpovědět otázky, jak léčit tyto autoimunitní relapsy a zda by preventivní léčba, např. podávání steroidů během epizody virové encefalitidy, mohla snižovat četnost zmíněné komplikace. Záhy po identifikaci anti NMDAR encefalitidy se ukázalo, že tato encefalitida je poměrně častá a že u dětí představuje nejčastější autoimunitní onemocnění svého druhu. Toto zjištění vedlo k rozpoznání dalších autoimunitních encefalitid u dětí. Dale a spol. [Curr Opin Neurol 2017; 30:334 344] přinášejí přehled uvedeného tématu a aktualizují stávající znalosti ohledně nejčastějších typů dětských autoimunitních encefalitid. Autoři zdůrazňují důležité rozdíly v klinickém přístupu k dospělým a dětem s encefalitidou i fakt, že u jisté části pacientů s podezřením na autoimunitní encefalitidu se žádné protilátky neprokáží. Séronegativní encefalitida u dětí bude pravděpodobně vyžadovat odlišná kritéria, než jaká byla navržena pro dospělé pacienty [16]. Rozšiřování pole autoimunitních encefalitid vedlo k posílení zájmu o hypotézu autoimunitní povahy rozvoje některých epileptických syndromů. Poprvé se tato myšlenka objevila u Rasmussenovy encefalitidy. Ačkoli u ní byly zpočátku hlášeny protilátky proti podjednotce GluR3 receptoru pro AMPA, další studie odhalily, že tyto protilátky jsou přítomny u nemocných s farmakorezistentní epilepsií a že pravděpodobně představují spíše následek než příčinu encefalitidy. Spatola a Dalmau [Curr Opin Neurol 2017; 30:345 353] přehledně shrnují vztah mezi novou kategorií protilátek proti synaptickým receptorům a epilepsií. Hlavní závěr zní takto: s výjimkou vztahu mezi FBDS a protilátkami proti LGI1, jež se může vyskytovat v nepřítomnosti dalších příznaků encefalitidy, mají uvedené protilátky vztah k epileptickým záchvatům jen v kontextu plně rozvinutého klinického obrazu encefalitidy. Přehledový článek rovněž zdůrazňuje dvě důležitá fakta: a) chronická epilepsie je neobvyklou komplikací encefalitidy spojené s protilátkami proti synaptickým receptorům; b) syndromy charakterizované akutním rozvojem epilepsie jako de novo vzniklý refrakterní status epilepticus nebo epileptický syndrom související s febrilní infekcí nemají s uvedenými protilátkami žádnou spojitost. První protilátky proti synaptickým proteinům, jež byly popsány, cílily na ionotropní receptory typu NMDA či AMPA. V dalších studiích však byly odhaleny jiné protilátky, cílící na metabotropní receptory. Na rozdíl o ionotropních receptorů fungují metabotropní receptory prostřednictvím aktivace G proteinů a dalších sekundárních poslů. Lancaster [Curr Opin Neurol 2017; 30:354 360] shrnuje syndromy postihující CNS, které jsou spojené s protilátkami proti metabotropním receptorům zejména pro GABAb, mglur1 a mglur5. Podle předběžných údajů závisí mechanismus účinku těchto protilátek na typu receptoru; zatímco protilátky proti ionotropním receptorům navozují pokles povrchové hustoty příslušného receptoru jeho internalizací, protilátky proti metabotropním receptorům pro GABAb přímo blokují jejich funkci, aniž by snižovaly jejich hustotu na synapsi [1]. Témata probíraná v části originálního časopisu Current Opinion in Neurology věnované rozšiřujícímu se spektru zánětlivých onemocnění CNS odrážejí aktuální znalosti v této poměrně mladé oblasti onemocnění CNS spojených s protilátkami proti synaptickým receptorům, přičemž řada otázek zůstává dosud otevřena a nezpracována. Z klinického hlediska je třeba dokončit pečlivé klinické charakterizování poruch CNS souvisejících s uvedenými protilátkami, ve výzkumu se více soustředit na léčbu těchto poruch a zodpovědět otázku, zda může chronická profylaktická imunoterapie zajistit prevenci relapsů. Z imunologického hlediska je třeba prozkoumat úlohu T lymfocytů v patogenezi zmíněných onemocnění a prohloubit znalosti toho, jakým způsobem autoimunitní odpověď proniká do CNS. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství F. Graus dostává licenční poplatky od společnosti Euroimmun za využívání IgLON5 jako diagnostického testu. Střet zájmů Autor neuvedl žádný střet zájmů. 16 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:15 17

Rozšiřující se spektrum zánětlivých onemocnění CNS Graus ODKAZY 1. Dalmau J. NMDA receptor encephalitis and other antibody mediated disorders of the synapse: the 2016 Cotzias Lecture. Neurology 2016; 87:2471 2482. 2. Leypoldt F, Armangue T, Dalmau J. Autoimmune encephalopathies. Ann N Y Acad Sci 2015; 1338:94 114. 3. Baumann M, Sahin K, Lechner C, et al. Clinical and neuroradiological differences of paediatric acute disseminating encephalomyelitis with and without antibodies to the myelin oligodendrocyte glycoprotein. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86:265 272. 4. Petit Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2014; 13:276 286. 5. Ogawa R, Nakashima I, Takahashi T, et al. MOG antibody positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4:e322. 6. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody associated encephalopathy: a potentially immunotherapy responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004; 127:701 712. 7. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 2010; 9:776 785. 8. Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel complex proteins leucine rich, glioma inactivated 1 protein and contactin associated protein 2 in limbic encephalitis, Morvan s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010; 133:2734 2748. 9. van Sonderen A, Schreurs MW, de Bruijn MA, et al. The relevance of VGKC positivity in the absence of LGI1 and Caspr2 antibodies. Neurology 2016; 86:1692 1699. 10. Carvajal González A, Leite MI, Waters P, et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes. Brain 2014; 137:2178 2192. 11. Armangué T, Sabater L, Torres Vega E, et al. Clinical and immunological features of opsoclonus myoclonus syndrome in the era of neuronal cell surface antibodies. JAMA Neurol 2016; 73:417 424. 12. McKeon A, Martinez Hernandez E, Lancaster E, et al. Glycine receptor autoimmune spectrum with stiff man syndrome phenotype. JAMA Neurol 2013; 70:44 50. 13. Hammer C, Stepniak B, Schneider A, et al. Neuropsychiatric disease relevance of circulating anti NMDA receptor autoantibodies depends on blood brain barrier integrity. Mol Psychiatry 2014; 19:1143 1149. 14. de Witte LD, Hoffmann C, van Mierlo HC, et al., European Consortium of Autoimmune Mental Disorders (CAIMED). Absence of N methyl d aspartate receptor IgG autoantibodies in schizophrenia: the importance of cross validation studies. JAMA Psychiatry 2015; 72:731 733. 15. Armangue T, Moris G, Cantarín Extremera V, et al. Autoimmune post herpes simplex encephalitis of adults and teenagers. Neurology2015; 85:1736 1743. 16. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15:391 404. Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:15 17 17

Neurologická zobrazovací vyšetření u očních onemocnění Chwalisz a spol. Neurologická zobrazovací vyšetření v diagnostice a sledování očních onemocnění Bart K. Chwalisz a, Marc A. Bouffard a, Sashank Prasad b a Dean M. Cestari c Účel přehledu V tomto článku přinášíme přehled o nových způsobech uplatnění optické koherenční tomografie (OCT) v neurooftalmologii. Popisujeme též nové technologie umožňující vizualizaci extrakraniálních cév v rámci diagnostiky obrovskobuněčné arteriitidy (GCA). Nové poznatky Novější varianty OCT umožňují přesnější zhodnocení papily zrakového nervu a uplatňují se u řady neurologických diagnóz typu demyelinizačních a neurodegenerativních onemocnění. SS OCT (swept source OCT) a EDI OCT (enhanced depth imaging OCT) slouží k velmi podrobnému vyšetření papily zrakového nervu v kontextu diagnostiky jejího edému a drúz, které se v ní vyskytují. OCT angiografie otevírá nové cesty ke zkoumání cév zásobujících papilu zrakového nervu a jejich poruch, včetně ischemické optické neuropatie. K novějším technologiím používaným v diagnostice GCA patří ultrazvukové vyšetření cév, zobrazení extrakraniálních cév magnetickou rezonancí a vyšetření velkých cév pomocí pozitronové emisní tomografie. Souhrn OCT a několik vyšetření od ní odvozených zkvalitňují diagnostiku a v některých případech i stanovení prognózy u řady zánětlivých, ischemických a kompresivních optických neuropatií. Zmíněné technologie mají svůj potenciál také z hlediska využití v laboratoři, neboť nabízejí lepší porozumění mechanismům rozvoje řady neurologických onemocnění. Kromě toho přispívá k rozvoji diagnostiky GCA další vývoj magnetické rezonance a ultrasonografických technik. Klíčová slova magnetická rezonance, neurologická zobrazovací vyšetření, neurooftalmologie, OCT angiografie, optická koherenční tomografie ÚVOD Úlohou zobrazovacích vyšetření je poskytnout lékaři nové informace, které nelze získat rozborem anamnézy ani klinickým vyšetřením. Neurooftalmologické vyšetření je sice stále tradičně doplňováno pokročilými metodami, jako jsou vyšetření čití a motoriky či automatizované vyšetření perimetru, avšak z neurologických zobrazovacích vyšetření se typicky používají tatáž jako v běžné neurologické praxi (konkrétně magnetická rezonance [MR] a výpočetní tomografie [computed tomography, CT]). V posledních letech se ovšem setkáváme jak s novými způsoby uplatnění starých metod, tak s rozvojem dříve nedostupných pomůcek typu optické koherenční tomografie (optical coherence tomography, OCT). Ukazuje se, že tyto metody jsou užitečné v klinické praxi i ve výzkumu. Vzhledem k rozšiřujícímu se dosahu těchto aplikací je namístě, aby se neurolog do jisté míry seznámil s vyvíjejícími se zobrazovacími metodami a s jejich možným přínosem pro správnou diagnostiku a pro lepší porozumění celé škále neurologických onemocnění. OPTICKÁ KOHERENČNÍ TOMOGRAFIE Principy optické koherenční tomografie Při OCT je hodnocena koherence infračervených světelných paprsků odrážejících se od očního pozadí. Výsledkem je a Massachusetts General Hospital, b Brigham and Women s Hospital, Harvard Medical School, a c Neuro Ophthalmology Service, Massachusetts Eye & Ear, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA Adresa pro korespondenci: Dean M. Cestari, MD, Assistant Professor of Ophthalmology, Director of Ophthalmology Fellowship Education and Co Director of the Center for Thyroid Eye Disease and Orbital Surgery, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Neuro Ophthalmology Suite, 9th floor, 243 Charles Street, Boston, MA 02114, USA E mail: Dean_Cestari@meei.harvard.edu Neuroimaging diagnostic and monitoring approaches in ophthalmology Curr Opin Neurol 2018; 31:66 73 2018 Wolters Kluwer Health, Inc. 18 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:18 24

Neurologická zobrazovací vyšetření u očních onemocnění Chwalisz a spol. KLÍČOVÉ BODY Schopnost OCT a jejích variant neinvazivně zobrazovat RNFL a komplex gangliových buněk (ganglion cell complex, GCC) napomáhá diagnostice řady neurooftalmologických a neurologických onemocnění. OCT může usnadňovat stanovování prognózy vývoje zraku u kompresivní optické neuropatie. OCT může ukázat změny provázející demyelinizační onemocnění, jež mohou mít význam pro diagnostiku i stanovování prognózy, a může též korelovat se závažností několika neurodegenerativních onemocnění. OCT angiografie otevírá nové cesty ke zkoumání cévního zásobení papily zrakového nervu, což může mít význam zejména u ischemické optické neuropatie. K novějším neinvazivním metodám v diagnostice GCA patří ultrazvuk a MR extrakraniálních cév a dále zobrazení cév pomocí PET. PO IR 30 ART (HR) 75 50 25 0 tloušťka GCL (μm) průměrná tloušťka (μm) objem (mm 3 ) 35 1,09 0,18 56 0,09 32 50 0,17 0,08 25 0,02 54 0,08 32 0,17 centrum: centrum min.: centrum max.: průměry kruhů: 56 39 0,09 0,21 2 μm 1 μm 49 μm 1, 3, 6 mm ETDRS průřezový A scan očního pozadí, přičemž z několika těchto scanů lze vytvořit B scan. B scany mohou být centrovány na zrakový nerv nebo na foveu, čímž získáváme doplňující informace. Při vyšetřování pacientů s neurooftalmologickými onemocněními můžeme pomocí OCT posuzovat tloušťku vrstvy gangliových buněk sítnice vnitřní plexiformní vrstvy (retinal ganglion cell internal plexiform layer; RGC IPL) v makule a příslušných axonů (obr. 1), které tvoří vrstvu nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer, RNFL) (obr. 2). OCT generuje kvantitativní údaje, které lze porovnávat s normativními databázemi a sledovat v čase. Původní technologie byla zdokonalena v tom smyslu, že zobrazení lze provádět s lepším prostorovým rozlišením (spectral domain OCT) a s větší vlnovou délkou světla, díky níž můžeme lépe znázornit hlubší struktury (swept source OCT [SS OCT]) [1] (obr. 3). Ke správné interpretaci údajů získaných pomocí OCT je ovšem zapotřebí znát určitá omezení dané technologie a rozumět možným artefaktům, jimiž může být zatížena [2 ]. Některá z těchto úskalí souvisejí s chápáním oftalmologických fenoménů, např. vztahu mezi velikostí očního bulbu a RNFL, resp. vzhledem papily zrakového nervu (pacienti s výraznou myopií a velkými bulby mohou mít papily menšího vzhledu s užší RNFL než jedinci s emetropií; u osob s hypermetropií může platit opak) [3]. Jiné problémy s interpretací OCT mohou vyplývat z technologických chyb. Schopnost OCT přesně odlišit jednotlivé vrstvy sítnice může být zhoršována fyzikálními překážkami, jako je denzní debris ve sklivci nebo její odchlípení. Nesprávná centrace OCT na cíl (daná prostou decentrací scanu nebo abnormální torzí bulbu) může snadno vést k nepřesnému zhodnocení tloušťky sítnice, která v okolí papily zrakového nervu není stejnoměrná. Optická koherenční tomografie a kompresivní optická neuropatie Před zavedením OCT do klinické praxe bylo obtížné stanovovat prognózu obnovy zraku po dekompresi provedené z důvodu kompresivní optické neuropatie. Bylo možné se opírat o základní zásady, k nimž patřila vysoká pravděpodobnost přetrvávajících deficitů u již bledého nervu, avšak OBRÁZEK 1. Zobrazení komplexu makulárních gangliových buněk pomocí optické koherenční tomografie GCL (ganglion cell layer) vrstva gangliových buněk; PO pravé oko; RNFL (retinal nerve fiber layer) vrstva nervových vláken sítnice chyběly přesnější podklady pro rozhodování o naléhavosti chirurgického zásahu a pro korekci očekávání pacienta. V nejednoznačných případech OCT často umožní určit přesnější prognózu. Předoperační tloušťka RNFL u pacientů s kompresivní optickou neuropatií a omezení perimetru korelují s pravděpodobností zlepšení rozsahu zorného pole po uvolnění tlaku [4]. Výsledného zlepšení bývá většinou dosaženo během 2,5 měsíce od dekomprese [5]. Optická koherenční tomografie a elevace papily zrakového nervu Novější varianty OCT se začínají uplatňovat jako doplňkové metody diagnostiky elevace papily zrakového nervu. Běžnou příčinou pseudopapiloedému jsou drúzy v této papile. Drúzy jsou kalcifikace, jež mohou být z větší části pohřbeny v sítnici a v papile, přičemž postupem času se mohou posouvat směrem k povrchu papily. Pokud drúzy neprominují, může tkáň nad nimi nabývat abnormálního vzhledu. Povrchové drúzy sice bývají snadno rozpoznatelné fundoskopickým vyšetřením nebo za pomoci autofluorescence, ovšem neprominující (neviditelné, pohřbené ) drúzy mohou vytvářet fundoskopický obraz podobný obrazu papiloedému a nemusejí být zmíněnými metodami rozpoznatelné. Vzhledem ke své povaze kalcifikací mohou být odhaleny Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:18 24 19

Neurologická zobrazovací vyšetření u očních onemocnění Chwalisz a spol. PO IR 30 ART (HR) asymetrie PO LO IR 30 ART (HR) LO segmentace OCT ART (100) Q: 32 (HR) OCT ART (100) Q: 37 (HR) tloušťka RNFL 300 tloušťka RNFL (μm) 240 180 120 60 0-180 -135-90 -45 0 45 90 135 180 NAS INF TMP SUP NAS pozice ( ) nad hranicí normy (p < 0,01) hraničně vysoká (p < 0,05) v normě (p > 0,05) hraničně nízká (p < 0,05) pod hranicí normy (p < 0,01) 0-180 -135-90 -45 0 45 90 135 180 NAS INF TMP SUP NAS pozice ( ) 300 240 180 120 60 tloušťka RNFL (μm) tloušťka RNFL (μm) 300 240 180 120 60 0 PO LO -180-135 -90-45 0 45 90 135 180 NAS INF TMP SUP NAS pozice ( ) klasifikace PO hraničně vysoká klasifikace LO hraničně vysoká OBRÁZEK 2. Zobrazení vrstvy nervových vláken sítnice pomocí optické koherenční tomografie LO levé oko; OCT (optical coherence tomography) optická koherenční tomografie; PO pravé oko; RNFL (retinal nerve fiber layer) vrstva nervových vláken sítnice ultrasonografickým B scanem; ten však neposkytne žádné podstatné informace o přítomnosti lézí nebo o jejich distribuci. OCT může korelovat s přítomností drúz v papile zrakového nervu, s přilehlými defekty RNFL a s odpovídajícími výpadky perimetru (obr. 4). EDI OCT (enhanced depth imaging OCT) [6,7] a SS OCT umožňují přesnější zobrazení hlubších struktur, jako jsou neviditelné drúzy papily zrakového nervu [8]. Lepší prostorové rozlišení OCT v porovnání s ultrazvukem umožňuje vyšetřujícímu, aby určil, zda lze výpadek perimetru vysvětlit právě zjištěnými drúzami. Optická koherenční tomografie a demyelinizační optická neuritida Každý zrakový nerv se skládá z asi 1,2 milionu axonů gangliových buněk sítnice. Ačkoli po některých typech optické neuritidy může u pacientů dojít k plné či téměř plné úpravě 20 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:18 24

Neurologická zobrazovací vyšetření u očních onemocnění Chwalisz a spol. zraku, OCT přispěla k definování strukturálních změn v sítnici navazujících na optickou neuritidu i strukturálních změn patrných u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), u nichž se ataka optické neuritidy nevyskytla. U nemocných s RS je fundoskopicky viditelný progresivní úbytek RNFL již dlouho známým jevem, nicméně ani zkušený vyšetřující nemusí být při fundoskopii schopen spolehlivě detekovat nenápadné známky progrese. OCT díky vynikajícímu rozlišení a vysoké spolehlivosti právě tyto možnosti nabízí. Pomocí OCT bylo ztenčování RNFL u pacientů s RS zaznamenáno jak při anamnéze optické neuritidy, tak při její absenci [9]. Progrese ztenčování RGC IPL u nemocných s RS bez optické neuritidy koreluje s progresí RS [10]. S ohledem na uvedené údaje by vyšetření pomocí OCT mohlo výhledově sloužit i jako rychlý a ekonomicky výhodný ukazatel aktivity RS. V diagnostice může OCT pomoci vyšetřujícímu odlišit séronegativní optickou neuromyelitidu od RS. Optická neuritida provázející optickou neuromyelitidu může vést k závažnějšímu ztenčení RNFL než optická neuritida provázející RS; dosud však není jasné, zda je tento způsob hodnocení výhodnější než prosté posouzení zrakových funkcí v návaznosti na ataku běžnými metodami (např. vyšetřením nejlepší korigované zrakové ostrosti) [11,12]. Pacienti s optickou neuromyelitidou též nemusejí trpět stejným typem pozvolné progresivní atrofie RNFL, s níž se setkáváme u RS [13]. Optická koherenční tomografie a neurodegenerativní onemocnění Přínos OCT je aktuálně zkoumán u několika dalších neurologických onemocnění, včetně neurodegenerativních, jako jsou Parkinsonova a Alzheimerova nemoc. U pacientů s Parkinsonovou nemocí byly popsány abnormality vnímání barev a abnormality zrakových evokovaných potenciálů. Byla vyslovena hypotéza, že příčinou uvedených nálezů může být úbytek amakrinních buněk, přičemž OCT prokázala ztenčení RGC IPL [14,15]. Tloušťka RGC IPL by se tedy mohla stát slibným ukazatelem parkinsonské neurodegenerace. Oční postižení u pacientů s Alzheimerovou nemocí bylo doloženo průkazem ukládání β amyloidu a snížením množství acetylcholinu. Tato zjištění vedla k formulaci hypotéz, OBRÁZEK 3. Zobrazení pomocí SS OCT (swept source OCT) umožňuje lepší rozlišení retinální architektury včetně hlubších vrstev sítnice a choroidey. ELM (external limiting membrane) membrana limitans externa; GCL (ganglion cell layer) vrstva gangliových buněk; INL (inner nuclear layer) vnitřní nukleární vrstva; IPL (inner plexiform layer) vnitřní plexiformní vrstva; OCT (optical coherence tomography) optická koherenční tomografie; ON (optic nerve) zrakový nerv; ONL (outer nuclear layer) zevní nukleární vrstva; OPL (outer plexiform layer) zevní plexiformní vrstva; RNFL (retinal nerve fiber layer) vrstva nervových vláken sítnice; RPE (retinal pigment epithelium) pigmentový epitel sítnice podle nichž by některé subjektivní zrakové příznaky u pacientů s Alzheimerovou nemocí bylo možno vysvětlit OBRÁZEK 4. Drúzy papily zrakového nervu: A zorné pole pravého oka s defektem v horním nazálním kvadrantu; B poměrně normální vzhled fundu s náznakem nepravidelnosti při dolním okraji papily; C autofluorescence svědčí pro přítomnost neviditelných drúz; D OCT ukazuje výpadek dolní RNFL, odpovídající defektu zorného pole v blízkosti největšího výskytu drúz. OCT (optical coherence tomography) optická koherenční tomografie; RNFL (retinal nerve fiber layer) vrstva nervových vláken sítnice Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:18 24 21

Neurologická zobrazovací vyšetření u očních onemocnění Chwalisz a spol. postižením přední části zrakové dráhy. Je sice zapotřebí dalšího výzkumu, nicméně metaanalýzy svědčí pro celkové ztenčení RNFL v oblasti makuly a peripapilárně u pacientů s Alzheimerovou nemocí v porovnání s osobami bez tohoto onemocnění [16]. Rozsah odpovídajícího úbytku gangliových buněk sítnice by mohl u pacientů trpících demencí korelovat s výsledky testů kognitivních funkcí [17 ]. Aktuálně se nezdá pravděpodobné, že by změny nálezů z vyšetření pomocí OCT byly natolik specifické, aby byly uplatňovány při diagnostice a stanovování prognózy Alzheimerovy nemoci; je třeba dalšího výzkumu, který by plně definoval jejich klinický a experimentální význam. OCT ANGIOGRAFIE Principy OCT angiografie Tradiční metodu zobrazování nitroočních cév představuje fluorescenční angiografie. S její pomocí je možné přímo vizualizovat perfuzi sítnice cestou arteria centralis retinae, nepřímo pak znázornit krevní řečiště choroidey. Angiografie prováděná s indocyaninovou zelení (ICGA) zobrazuje krevní řečiště choroidey přímo. Novější vývoj OCT angiografie umožňuje zobrazení krevních cév v různých hloubkách, které si vyšetřující může volit, takže má možnost zobrazit peripapilární síť kapilár a hluboká kapilární řečiště s lepším rozlišením než pomocí fluorescenční angiografie nebo angiografie s indocyaninovou zelení. OCT angiografie využívá hodnocení rozdílů mezi zobrazeními pořízenými v krátkých časových intervalech, které umožňují posoudit průtok krve. Vyšetřující si může jednotlivě prohlédnout povrchové radiální peripapilární kapiláry, vnitřní cévní pleteň ve vrstvě gangliových buněk, hlubokou cévní pleteň, lamina choriocapillaris i choroidální vaskulaturu. Je však třeba mít na paměti, že pomocí OCT angiografie není možné posoudit integritu cév tak kvalitně jako pomocí fluorescenční angiografie, při které můžeme hodnotit případnou extravazaci barviva. OCT angiografie a ischemická optická neuropatie Schopnost vizualizovat cévy v různé hloubce pomocí OCT angiografie může být užitečná při zkoumání poruch cév papily zrakového nervu, k nimž patří nearteritická ischemická optická neuropatie (NAION). Předpokládáme, že NAI ON je důsledkem segmentálního či kompletního infarktu papily zrakového nervu, jenž vede ke ztenčení RGC IPL během asi jednoho měsíce a k edému papily zrakového nervu, přetrvávajícího přibližně tři měsíce [18]. Preferovaná hypotéza rozvoje NAION nastiňuje původ ischemie papily zrakového nervu v absenci perfuze cestou zadních ciliárních tepen a hlubokých peripapilárních cév. Tuto hypotézu podporuje výzkum využívající OCT angiografii, kterým byly doloženy pokles hustoty peripapilárního průtoku v hloubce odpovídající choroidee a sektorová ischemie (u NAION běžná) s odpovídajícím výpadkem perimetru [19,20 ] (obr. 5). Ne všechny studie však přinesly takto jasné výsledky, je tedy zapotřebí dalšího výzkumu [21]. NOVÉ ZOBRAZOVACÍ METODY V DIAGNOSTICE OBROVSKOBUNĚČNÉ ARTERIITIDY Obvyklá diagnostika obrovskobuněčné arteriitidy Obrovskobuněčná arteriitida (giant cell arteritis, GCA) se často projevuje ischemií zrakového nervu či sítnice; ischemie OBRÁZEK 5. OCT angiografie u nearteritické ischemické optické neuropatie: A dolní altitudinální defekt zorného pole; B OCT angiografie svědčící pro odpovídající výpadek vaskulatury OCT (optical coherence tomography) optická koherenční tomografie 22 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:18 24

Neurologická zobrazovací vyšetření u očních onemocnění Chwalisz a spol. postihující další hlavové nervy nebo mozek se vyskytuje vzácně. Často se sice setkáváme s klasickými klaudikacemi čelistí nebo s temporální alodynií, nicméně u 20 % nemocných jsou přítomny čistě zrakové příznaky [22]. Rychlost sedimentace erytrocytů a koncentrace C reaktivního proteinu jsou citlivými, leč nespecifickými ukazateli. Definitivní diagnózu lze u asi 85 % pacientů stanovit na základě biopsie spánkové tepny, z čehož ovšem plyne, že u značného počtu nemocných je bioptický nález negativní [23]. Ultrazvukové vyšetření a obrovskobuněčná arteriitida Ultrazvukové vyšetření je běžně prováděné, ekonomicky výhodné zobrazovací vyšetření s řadou indikací; jeho používání však dosud nebylo obecně přijato pro rozpoznávání případů GCA s biopticky negativním nálezem. Navzdory variabilitě pozorovatelů a techniků již bylo popsáno několik nálezů se slibnou senzitivitou a specificitou ve vztahu k GCA [24,25]. Otok cévní stěny vytváří hypoechogenní signál kolem lumen cévy, což se označuje jako halo. Tento nález se jeví jako nejslibnější ze sonografických známek GCA a slouží i jako ukazatel aktivního zánětu [26,27]. Ve většině studií je u něj udávána specificita vyšší než 80 % (v jedné studii dokonce 100 %, je li nález přítomen oboustranně), takže halo se může stát užitečným potvrzujícím testem buď tím, že přímo přispěje ke stanovení diagnózy, nebo tím, že umožní získání velmi výtěžných vzorků tkáně tepny [28 31]. Další možný postup u pacientů s biopticky negativním nálezem, u nichž přetrvává vysoké podezření na GCA, spočívá ve vyšetřování jiných než kraniálních tepen. Halo bylo popsáno v podklíčkové i axilární tepně; tyto tepny mohou ve vzácných případech vykazovat postižení patrné při sonografickém vyšetření, aniž by zároveň byly postiženy temporální tepny [32]. Zobrazení extrakraniálních tepen magnetickou rezonancí a obrovskobuněčná arteriitida Podobně jako pro ultrazvuk i pro MR platí, že vyšetření extrakraniálních cév může přispět k diagnostice GCA, a to buď přímo, nebo usnadněním volby vhodné lokality pro biopsii temporální tepny. Na MR zobrazení u pacientů s GCA byla popsána ztluštění cévní stěny, její intrinsické sycení i zúžení lumen [28] (obr. 6). Ačkoli senzitivita a specificita (přibližně 80 %, resp. 80 90 %, v porovnání s kritérii společnosti American College of Rheumatology) nemusejí stačit k odvrácení nutnosti biopsie temporální tepny, pomocí MR byly v některých případech odhaleny neočekávané typy postižení cév [33 35]. Například nález postižení pouze okcipitální tepny u podskupiny pacientů s GCA může být vysvětlením toho, že aktuálně bývá nález v části případů považován za biopticky negativní [33,36]. Pomocí MR zobrazení je též možné vizualizovat zánět v temporálním svalu, který podle odhadů postihuje 20 % nemocných s GCA [37]. Pozitronová emisní tomografie a obrovskobuněčná arteriitida Pozitronová emisní tomografie (PET) s použitím radioaktivně značené glukózy může u pacientů s GCA posloužit k odhalení zánětu velkých cév. Za klasický lze označit nález aortitidy, přičemž u řady pacientů s GCA odesílaných k vyšetření pomocí PET s fluorodeoxyglukózou (FDG PET) je tento nález vylučován cíleně. FDG PET může rovněž přispět ke stanovení OBRÁZEK 6. Postkontrastní T1 vážené MR zobrazení svědčící pro sycení stěny extrakraniální cévy u obrovskobuněčné arteritidy diagnózy GCA v nejednoznačných případech. S ohledem na vysokou cenu a radiační zátěž nejde sice o praktický screeningový test, nicméně u pacientů s negativním bioptickým nálezem může být vyšetření pomocí FDG PET prospěšné jak pro potvrzení diagnózy, tak z hlediska možnosti vyloučení jiných příčin zvýšení hodnot ukazatelů zánětu [38]. ZÁVĚR Pokroky v technologii OCT a přizpůsobení již existujících technologií typu MR pro nové indikace vyvolaly značné nadšení u klinických neurooftalmologů i u výzkumníků. Díky popsaným technologiím lze zlepšovat diagnostiku i stanovování prognózy u řady onemocnění. Přispívají ke kvalitě základního i aplikovaného výzkumu, a pokud se aplikují v oblasti imunologicky podmíněných a neurodegenerativních poruch, mohou podobně jako mnohé technologie na počátku svého rozvoje přinášet více otázek než odpovědí. Prohlášení Děkujeme dr. Ericu Gaierovi za poskytnutí OCT zobrazení. Finanční podpora a sponzorství Autoři neuvedli žádnou finanční podporu ani sponzorství. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné = mimořádně významné. 1. Murthy RK, Haji S, Sambhav K, et al. Clinical applications of spectral domain optical coherence tomography in retinal diseases. Biomed J 2016; 38:107 120. 2. Chen JJ, Kardon RH. Avoiding clinical misinterpretation and artifacts of optical coherence tomography analysis of the optic nerve, retinal nerve fiber layer, and ganglion cell layer. J Neuroophthalmol 2016; 36:417 438. Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:18 24 23

Neurologická zobrazovací vyšetření u očních onemocnění Chwalisz a spol. Souhrn významných, klinicky relevantních otázek a úskalí týkajících se interpretace OCT. 3. Mohammad Salih PA. Evaluation of peripapillary retinal nerve fiber layer thickness in myopic eyes by spectral domain optical coherence tomography. J Glaucoma 2012; 21:41 44. 4. Danesh Meyer HV, Papchenko T, Savino PL, et al. In vivo retinal nerve fiber layer thickness measured by optical coherence tomography predicts visual recovery after surgery for parachiasmal tumors. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:1879 1885. 5. Danesh Meyer HV, Wong A, Papchenko T, et al. Optical coherence tomography predicts visual outcome for pituitary tumors. J Clin Neurosci 2015; 22:1098 1104. 6. Spaide RF, Koizumi H, Pozonni MC. Enhanced depth imaging spectral domain optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2008; 146:496 500. 7. Merchant KY, Su D, Park SC, et al. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of optic nerve head drusen. Ophthalmology 2013; 120:1409 1414. 8. Sato T, Mrejen S, Spaide RF. Multimodal imaging of optic disc drusen. Am J Ophthalmol 2013; 156:275 282. 9. Fisher JB, Jacobs DA, Markowitz CE, et al. Relation of visual function to retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. Ophthalmology 2006; 113:324 332. 10. Ratchford JN, Saidha S, Sotirchos ES, et al. Active MS is associated with accelerated retinal ganglion cell/inner plexiform layer thinning. Neurology 2013; 80:47 54. 11. Bichuetti DB, Camargo AS, Falcao AB, et al. The retinal nerve fiber layer of patients with neuromyelitis optica and chronic relapsing optic neuritis is more severely damaged than in patients with multiple sclerosis. J Neuroophthalmol 2013; 33:220 224. 12. Lange A, Sadjadi R, Zhu F, et al. Spectral domain optical coherence tomography of retinal nerve fiber layer thickness in NMO patients. J Neuroophthalmol 2013; 33:213 219. 13. Manogaran P, Traboulsee AL, Lange A. Longitudinal study of retinal nerve fiber layer thickness and macular volume in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder. J Neuroophthalmol 2016; 36:363 368. 14. Hajee ME, March WF, Lazzaro DR, et al. Inner retinal layer thinning in Parkinson disease. Arch Ophthalmol 2009; 127:737 741. 15. Sari ES, Koc R, Yazici A, et al. Ganglion cell inner plexiform layer thickness in patients with Parkinson disease and association with disease severity and duration. J Neuroophthalmol 2015; 35:117 121. 16. den Haan J, Verbraak FD, Visser PJ, Bouwman FH. Retinal thickness in Alzheimer s disease: a systemic review and meta analysis. Alzheimers Dement 2017; 6:162 170. 17. Ferrari L, Huang S, Magnani G, et al. Optical coherence tomography reveals retinal neuroaxonal thinning in frontotemporal and Alzheimer s disease. J Alzheimers Dis 2017; 56:1101 1107. Studie dokládá, že ztenčení RNFL provází dvě nejčastější onemocnění odpovědná za zhoršení kognitivních funkcí a že koreluje se závažností Alzheimerovy nemoci. 18. Akbari M, Abdi P, Fard MA, et al. Retinal ganglion cell loss precedes retinal nerve fiber thinning in nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol 2016; 36:141 146. 19. Sharma S, Ang M, Najjar RP, et al. Optical coherence tomography angiography in acute non arteritic anterior ischaemic optic neuropathy. Br J Ophthalmol 2017; 101:1045 1051. 20. Wright Mayes E, Cole ED, Dang S, et al. Optical coherence tomography angiography in nonarteritic ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol 2017; 37:358 364. Studie dokládá, že pomocí OCT angiografie lze neinvazivně znázornit narušení mikrovaskulárního průtoku u NAION. 21. Rougier MB, Delyfer MN, Korobelnik JF. OCT angiography of acute non arteritic anterior ischemic optic neuropathy. J Fr Ophtalmol 2017; 40:102 109. 22. Hayreh SS, Podhadjsky PA, Zimmerman B. Occult giant cell arteritis: ocular manifestations. Am J Ophthalmol 1998; 125:521 526. 23. Gonzalez Gay MA, Garcia Porrua CG, Llorca J, et al. Biopsy negative giant cell arteritis: clinical spectrum and predictive factors for positive temporal artery biopsy. Semin Arthritis Rheum 2001; 30:249 256. 24. Aschwanden M, Imfeld S, Staub D, et al. The ultrasound compression sign to diagnose temporal giant cell arteritis shows an excellent interobserver agreement Clin Exp Rheumatol 2015; 33(2 Suppl):113 115. 25. Buttgereit F, Dejaco C, Matteson EL, Dasgupta B. Polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis: a systematic review. JAMA 2016; 315:2442; 2458. 26. Karahaliou M, Vaiopoulos G, Papaspyrou S, et al. Colour duplex sonography of temporal arteries before decision for biopsy: a prospective study in 55 patients with suspected giant cell arteritis. Arthritis Res Ther 2006; 8:R116. 27. Aschwanden M, Daikeler T, Kesten F, et al. Temporal artery compression sign: a novel ultrasound finding for the diagnosis of giant cell arteritis. Ultraschall Med 2013; 34:47 50. 28. Habib HM, Essa AA, Hassan AA. Color duplex ultrasonography of temporal arteries: role in diagnosis and follow up of suspected cases of temporal arteritis. Clin Rheumatol 2012; 31:231 237. 29. LeSar CJ, Meier GH, DeMasi RJ, et al. The utility of color duplex ultrasonography in the diagnosis of temporal arteritis. J Vasc Surg 2002; 36:1154 1160. 30. Nesher G, Shemesh D, Mates M, et al. The predictive value of the halo sign in color Doppler ultrasonography of the temporal arteries for diagnosing giant cell arteritis. J Rheumatol 2002; 29:1224 1226. 31. Romera Villegas A, Vila Coll R, Poca Dias V, Cairols Castellote MA. The role of color duplex sonography in the diagnosis of giant cell arteritis. J Ultrasound Med 2004; 23:1493 1498. 32. Diamantopoulos AP, Haugeberg G, Hetland H, et al. Diagnostic value of color doppler ultrasonography of temporal arteries and large vessels in giant cell arteritis: a consecutive case series. Arth Care Res 2014; 66:113 119. 33. Bley TA, Weiben O, Uhl M, et al. Assessment of the cranial involvement pattern of giant cell arteritis with 3T magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum 2005; 52:2470 2477. 34. Bley TA, Uhl M, Carew J, et al. Diagnostic value of high resolution MR imaging in giant cell arteritis. AJNR Am J Neuroradiol 2007; 28:1722 1727. 35. Klink T, Geiger J, Both M, et al. Giant cell arteritis: diagnostic accuracy of MR imaging of superficial cranial arteries in initial diagnosis results from a multicenter trial. Radiology 2014; 273:844 852. 36. Geiger J, Bley T, Uhl M, et al. Diagnostic value of T2 weighted imaging for the detection of superficial cranial artery inflammation in giant cell arteritis. J Magn Reson Imaging 2010; 31:470 474. 37. Veldhoen S, Klink T, Geiger J, et al. MRI displays involvement of the temporalis muscle and the deep temporal artery in patients with giant cell arteritis. Eur Radiol 2014; 24:2971 2979. 38. Blockmans D, Stroobants S, Maes A, Mortelmans L. Positron emission tomography in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: evidence for inflammation of the aortic arch. Am J Med 2000; 108:246 249. 24 Curr Opin Neurol/CZ 2018; 9:18 24

www.aktivnizivot.cz Fakta o ROZTROUŠENÉ SKLERÓZE a informace o všem, co s ní souvisí!

Přetrvávající vysoká účinnost Pouze * 20 dní perorální léčby přípravkem MAVENCLAD v prvních 2 letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu 4 let. 1 4 ** Reference: 1. MAVENCLAD SmPC, 2017. 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010; 362:416 426. 3. Giovannoni G et al. EAN 2017; [P0542]. 4. Giovannoni G et al. Mult Scler J DOI: 10.1177/1352458517727603. *V současnosti nejsou dostupné přímé srovnávací studie z veřejně dostupných informací k datu vytvoření únor 2018. **Zvládnutí onemocnění odkazuje na 75,6% pacientů bez relapsu při absenci následné léčby během roku 3 a 4. 3 Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 12/2017. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je podána žádost o stanovení maximální ceny výrobce a výše podmínek úhrady léčivého přípravku. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz CZ/CLA/0218/0003