Vážené kolegyně, vážení kolegové, milí čtenáři,

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. Vážené kolegyně, vážení kolegové, milí čtenáři, další číslo českého výběru z časopisu Current Opinion in Neurology vychází v dubnu 2011 a je věnováno zejména problematice roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS), ať už jde o hledání spojitosti mezi virem Epsteina-Barrové a onemocněním RS (které je v neurologii tématem již dlouho zkoumaným a diskutovaným), nebo o problematiku RS u dětí v širším rámci charakteristiky zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, či naopak o možnosti využití nových metod v diagnostice a sledování progrese RS a dalších neurologických onemocnění. Nové poznatky přináší přehledový článek s názvem Optická koherentní tomografie sítnice aplikace v neurologii, který nabízí souhrn mechanismů a dosavadního využití optické koherentní tomografie v diagnostice některých onemocnění, jako je RS, optická neuromyelitida, Alzheimerova nemoc a Parkinsonova nemoc. U těchto onemocnění bylo zjištěno v porovnání s kontrolními skupinami ztenčení peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu, které je způsobeno úbytkem sítnicových gangliových buněk. Měření pomocí optické koherentní tomografie tedy může být využito k brzkému odhalení zmíněných onemocnění, ke sledování progrese a k zahájení včasné léčby. V případě RS prokázalo měření u pacientů s optickou neuritidou znatelně menší celkovou tloušťku peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu v porovnání se zdravými jedinci. Zajímavým zjištěním je však také menší celková tloušťka peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu u pacientů s RS bez optické neuritidy v porovnání se zdravými jedinci, což může naznačovat, že pacienti s RS mají subklinické poškození axonů v oblasti přední zrakové dráhy bez klinických epizod optické neuritidy a také že je možno optickou koherentní tomografii u pacientů s RS používat jako možný biologický ukazatel. Výsledky některých studií také prokázaly, že pokud nedošlo k úpravě ztenčení peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu do šesti měsíců, nedocházelo již k následnému zlepšení zraku, což zdůrazňuje význam časné léčby v prvních měsících po propuknutí onemocnění. Byla rovněž prokázána souvislost mezi tloušťkou peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu a celkovou atrofií mozku, a to zejména u pacientů s relabující-remitující RS, ne však u pacientů se sekundárně progresivní RS, což může potvrzovat dosavadní pozorování, že u pacientů s progresivní RS vznikají léze spíše v oblasti míchy než v oblasti mozku. Výsledky také naznačují, že úbytek axonů vláken sítnicového nervu měřený pomocí optické koherentní tomografie může odrážet degenerativní změny mozku a může nastupovat již v časné fázi RS. Optická koherentní tomografie by mohla napomáhat v diferenciální diagnostice RS a optické neuromyelitidy, neboť v tomto případě byly nalezeny tenčí peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu a menší makulární objem než u pacientů s optickou neuritidou při RS. Autoři uvádějí, že tento rozdíl může být způsoben větším zrakovým poškozením nebo větším počtem epizod optické neuritidy u pacientů s optickou neuromyelitidou v porovnání s pacienty s RS. V odborných kruzích již dlouho diskutované téma přináší článek nazvaný Virus Epsteina-Barrové a roztroušená skleróza. Řada dřívějších studií přinesla důkazy o úloze viru Epsteina-Barrové (EBV) B-lymfotropního herpetického viru, který může způsobit infekční mononukleózu v rozvoji RS, ať už šlo o sérologický průkaz předchozí expozice EBV u dětí s RS, nebo o vyšší titry protilátek a odpověď T-buněk na EBV u nemocných v porovnání se zdravými nositeli EBV. Jak autoři uvádějí, dosud však nebyla prokázána kauzální souvislost; aby bylo možné porozumět podílu EBV na patogenezi RS, je potřeba postihnout charakter vzájemných interakcí mezi genetickými predispozicemi a dalšími infekčními a neinfekčními faktory prostředí. Pro další hledání souvislostí hovoří zejména schopnost EBV ovlivňovat diferenciaci B-buněk a odpověď cytotoxických T-buněk, intrathekální abnormality B-buněk a aktivace CD8+ T-buněk, mechanismus imunosupresiv zacílených na všechny lymfocyty a také na samotné B-

-buňky a genetické varianty související s RS. Infekční mononukleóza v anamnéze (a také zvýšení titru protilátek proti antigenům EBV) je spojena s dvojnásobně až trojnásobně zvýšeným rizikem vzniku RS, přičemž riziko rozvoje RS v závislosti na prodělání infekční mononukleózy je podle rozsáhlé dánské studie Nielsena a kol. (2007) nezávislé na věku, pohlaví, době od vypuknutí infekce nebo na závažnosti infekce. Riziko zůstává zvýšeno jak brzy po prodělání infekční mononukleózy, tak po více než 30 letech po prodělání infekce. Podle některých studií přibývá důkazů o tom, že séroprevalence EBV a sérové titry anti-ebv jsou vyšší také u dětí s RS v porovnání s kontrolními skupinami (tento rozdíl nebyl zjištěn u žádného z běžných dětských virů). Autoři rovněž poukazují na analýzu mozkové tkáně zemřelých pacientů s RS, při níž se ukázalo, že velké množství z B-buněk infiltrujících centrální nervový systém exprimuje markery latentní EBV infekce a že EBV se reaktivuje v plazmatických buňkách akutních lézí RS a v ektopických folikulech B-buněk, což potvrzuje spojitost mezi narušenou imunitní odpovědí na EBV a zánětlivým poškozením mozku při RS. Zvýšené množství EBV v centrálním nervovém systému, které však chybí v séru, zvyšuje pravděpodobnost, že nedostatečná lokální kontrola virové infekce může spouštět imunopatologickou odpověď, jejímž důsledkem je poškození mozkové tkáně. Tematice RS je věnován i další článek s názvem Zánětlivá demyelinizací onemocnění centrálního nervového systému u dětí: akutní diseminovaná encefalomyelitida, klinicky izolované syndromy, optická neuromyelitida a roztroušená skleróza, který shrnuje aktuální otázky řešené ve vztahu k diagnostice akutní demyelinizace a RS u dětí a k péči o ně a zdůrazňuje význam určení spolehlivých biomarkerů a uplatňování pokročilejších metod zobrazování centrálního nervového systému při odlišování monofázické demyelinizace (např. akutní diseminovaná encefalomyelitida, klinicky izolovaný syndrom, optická neuromyelitida) od první ataky RS u dětí. Jak autoři uvádějí, podle odhadů se u 3 10 % všech pacientů s RS první příznaky tohoto onemocnění objeví do 18 let věku. RS u dětí se liší od RS u dospělých zejména odlišnou prevalencí pohlaví, která je téměř 1 : 1, zatímco u dospělých pacientů zůstává nápadná převaha žen (2 : 1). Studie u dětí po první epizodě demyelinizace prokázaly, že vznik onemocnění v adolescenci, přítomnost intrathekálních oligoklonálních pásů a optická neuritida jsou spojeny s vyšším rizikem RS, zatímco vznik onemocnění před pubertou, přítomnost víceložiskového nálezu s encefalopatií a transverzální myelitida představují nižší riziko pro rozvoj RS. Rozhodující úlohu v diagnostice akutní demyelinizace hrají zejména zobrazovací metody, přičemž opakovaná vyšetření mohou poskytnout důkazy o diseminaci lézí v čase a potvrdit diagnózu RS i v případě klinicky němého průběhu relapsu. Za klíčová vyšetření u akutně vzniklých zánětů centrálního nervového systému autoři považují vyšetření mozkomíšního moku (např. u více než 90 % dětí s RS zkoumaných v Německu byla zjištěna intrathekální syntéza oligoklonálních pásů) a vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR) (např. studie Mikaeloffa a kol. zjistila u 116 dětí, že nepřítomnost jiných než dobře definovaných lézí a přítomnost lézí kolmých na corpus callosum jsou 100% specifické pro RS). K rozpoznání RS napomáhá také kontrolní MR zobrazení po první demyelinizační atace kontrolní MR zobrazení mozku po akutní diseminované encefalomyelitidě se podle autorů typicky vyznačuje úplným či téměř úplným vymizením lézí a absencí rozvoje lézí nových, zatímco u pacientů s RS kontrolní MR zobrazení zpravidla odhalí nové, často asymptomatické léze. Za největší výzvu v oblasti diagnostiky RS u dětí v současné době považují autoři rozlišení mezi akutní diseminovanou encefalomyelitidou a první atakou RS připomínající akutní diseminovanou encefalomyelitidu; klíčový význam by pak měl mít nově vznikající systém zaměřený na spolupráci v otázkách diagnostiky a výzkumu RS u dětí i v otázkách péče o pacienty s tímto onemocněním. Doc. MUDr. Jan Mareš, Ph.D. vedoucí redaktor 1. čísla 2. ročníku českého vydání Current Opinion in Neurology

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. Optická koherentní tomografie sítnice aplikace v neurologii Panitha Jindahra a, Thomas R. Hedges b, Carlos E. Mendoza Santiesteban c a Gordon T. Plant a,d,e a National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, Londýn, Velká Británie, b Tufts University, Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts, USA, c Instituto Cubano de Oftalmología Ramón Pando Ferrer, Havana, Kuba, d Moorfields Eye Hospital a e St. Thomas Hospital, Lambeth Palace Road, Londýn, Velká Británie Adresa pro korespondenci: Panitha Jindahra, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London, WC1N 3BG, United Kingdom E mail: p.jindahra@ucl.ac.uk Optical coherence tomography of the retina: applications in neurology Curr Opin Neurol 2010; 23:16 23 2010 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu Tento přehledový článek nabízí souhrn mechanismů a nedávných úspěchů v optické koherentní tomografii a v jejím praktickém využití v neurologii. Seznamuje s možnostmi využití této metody u roztroušené sklerózy, optické neuromyelitidy, Alzheimerovy nemoci a Parkinsonovy nemoci. Nové poznatky U pacientů s optickou neuritidou, roztroušenou sklerózou, optickou neuromyelitidou, Alzheimerovou nemocí a Parkinsonovou nemocí bylo zjištěno ztenčení peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu. Charakter těchto změn se však v některých ohledech liší. Souhrn Nálezy prokazují úbytek sítnicových gangliových buněk a u výše uvedených onemocnění mohou odrážet degenerativní změny mozku. Jako biologický ukazatel lze použít tloušťku vláknité vrstvy sítnicového nervu, jejíž odchylky napomáhají odlišovat optickou neuritidu spojenou s roztroušenou sklerózou od optické neuritidy při optické neuromyelitidě. Klíčová slova Alzheimerova nemoc, optická koherentní tomografie, optická neuritida, optická neuromyelitida, Parkinsonova nemoc, roztroušená skleróza, tloušťka vláknité vrstvy sítnicového nervu Úvod technika Pomocí optické koherentní tomografie (optical coherence tomography, OCT) lze zobrazovat vnitřní struktury biologických tkání, aniž by bylo nutné provádět řez [1,2]. Dosud byla tato metoda používána zejména u onemocnění očí, v posledních deseti letech se k ní však přistupuje také v některých oblastech neurologie. Základním systémem metody OCT je optický vláknový Michelsonův interferometr (Industrial Fiber Optics, Tempe, Arizona, USA) [1,2]. Superluminiscenční dioda (SLD) vysílá světelný paprsek složený ze širokého spektra vlnových délek o nízké koherenci, který se nachází v blízkosti infračerveného pásma, tedy v rozmezí 800 1 400 nm. Paprsek prochází přes dělič 50/50 a při výstupu z něj se štěpí na dva svazky. Jeden svazek interferometru vede ke vzorku tkáně, druhý k referenčnímu zrcadlu (obr. 1). Vyšetřující si může zrcadlo optimálně nastavit, aby získal co nejlepší obraz. Světlo procházející vzorkem tkáně je následně snímáno. Odrazy z obou svazků putují do děliče 50/50, kde jejich složením vzniká interferenční signál. Okamžik, kdy spárováním nebo koherencí odrazů ze vzorku a z referenčního svazku vzniká interferenční signál, zachytí fotodetektor. Z dané délky dráhy v referenčním zrcadle lze následně vypočítat délku dráhy ve vzorkovém svazku. Naměřené amplitudy odrazů, vynesené na decibelové stupnici jako funkce hloubky v mikronech (μ), vytvářejí axiální obraz obraz A sítnice (obr. 2) [3]. Větší počet sousedících obrazů A skládá konečný průřezový obraz neboli obraz B (longitudinální OCT) (obr. 3). Ke komerčnímu využití slouží dvě metodologie OCT. První vyvinutý typ zobrazuje hodnoty v čase. Například v současnosti dostupný systém Stratus OCT (Carl Zeiss Meditec, Inc., Dublin, Kalifornie, USA) vytváří samostatný obraz B snímáním 512 obrazů A v průběhu 1,2 sekundy. Tři po sobě jdoucí okruhy v rámci jednoho obrazu, složeného z 256 obrazů A na jedno zobrazení, provedené ve scanovacím čase 1,92 sekundy tvoří rychlý 3,4mm okružní protokol. Alternativní typ OCT využívá Fourierovu stupnici [4]. Také zde je základem systému Michelsonův interferometr, referenční zrcadlo má však stacionární podobu a signály zpětně rozptýlených částic jsou analyzovány jako funkce frekvence vlnové délky, nikoli času. Taková analýza hodnot přináší, v porovnání se zobrazením v čase, rychlejší tvorbu obrazů A a vyšší rozlišení. V tomto článku podáváme přehled využití OCT k zobrazení sítnice u roztroušené sklerózy (RS), optické neuromyelitidy, Alzheimerovy nemoci a Parkinsonovy nemoci. Protože technologie využívající Fourierovu stupnici je poměrně nová, ve všech studiích zahrnutých do našeho přehledového článku byla tloušťka peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu (retinal nerve fibre layer, RNFL) měřena přístro- Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10 3

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. Obrázek 1 Schematické znázornění metody optické koherentní tomografie Obrázek 3 Průřezové zobrazení z optické koherentní tomografie, sestavené z více obrazů A SLD 50/50 vzorek detektor demodulátor AD počítač referenční zrcadlo SLD superluminiscenční dioda Převzato se svolením z [1 ]. jem Stratus OCT. Příklad výsledku měření tloušťky RNFL touto technikou ukazuje obrázek 4. Optická neuritida a roztroušená skleróza Pro RS je charakteristická jak demyelinizace, tak degenerace axonů [5,6]. Patologicky bylo přerušení axonů prokázáno v aktivních lézích u RS, a to při délce trvání onemocnění v rozmezí od dvou týdnů do 27 let [7]. Toto poškození začíná již v časném stadiu nemoci, a protože k němu dochází i během relapsů, může se ukázat jako výhodné zahájit léčbu včas a razantně [4]. Pro to, aby byl úbytek axonů odhalen in vivo, existuje několik postupů. Výhodou měření tloušťky RNFL je práce s nemyelinizovanými Převzato se svolením z [3]. axony, u nichž jakékoli změny nejsou zkresleny demyelinizací, jak tomu bývá v případě vlastního optického nervu. K měření tloušťky RNFL lze využít OCT či scanovací laserovou polarimetrii s proměnlivou rohovkovou kompenzací (GDx ; Carl Zeiss Meditec) [8 12,13,14,15,16, 17 21,22,23]. Výsledky získané při použití obou technik se v podstatě shodují [8,9,23]. Scanovací laserová polarimetrie (GDx ) určuje tloušťku RNFL měřením zpoždění polarizovaného laserového světla při jeho průchodu nervovými vlákny [24]. První kvantitativní studii tloušťky RNFL u RS provedli v roce 1999 Parisi a spol. [22 ]. Od té doby zájem o různé způsoby uplatnění OCT v diagnostice a péči o pacienty s RS s optickou neuritidou i bez ní prudce roste. Obrázek 2 Ukázka obrazu A optické koherentní tomografie 1 2 3 vláknitá vrstva sítnicového nervu vrstva gangliových buněk vnitřní plexiformní vrstva vnitřní jaderná vrstva vnější plexiformní vrstva vnější jaderná vrstva fotoreceptory pigmentový epitel sítnice cévnatka Odraz dopadajícího světla (1) se zpožďuje méně, dojde li k němu na povrchu (2), než od hlubších vrstev sítnice (3). Převzato se svolením z [3]. 4 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. Obrázek 4 Příklad obrazu optické koherentní tomografie v případě levostranné dolní homonymní kvadrantanopsie trvající dva roky, která byla způsobena traumatickou lézí týlního laloku mikrony 300 200 100 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 44 32 37 42 58 67 83 64 81 105 99 94 106 OD TEMP SUP NAS INF TEMP 37 65 mikrony 300 200 64 síla signálu (max. 10) 8 100 0 0 20 40 TEMP mikrony 300 60 SUP 80 100 120 NAS 140 160 180 INF 200 220 240 TEMP 39 67 55 37 43 37 31 34 43 52 118 116 70 OS 200 35 33 100 0 0 20 TEMP 40 60 SUP 80 100 120 NAS 140 160 180 INF 200 220 240 TEMP 93 síla signálu (max. 10) 8 OD OD použité obrazy 1, 2, 3 OS použité obrazy 1, 2, 3 percentily normální distribuce 100 % 95 % 5 % 1 % 0 % OS OD (n = 3) OS (n = 3) OD OS Imax/Smax 1,11 1,35 0,24 Smax/Imax 0,90 0,74 0,16 Smax/Tavg 2,71 2,80 0,09 Imax/Tavg 3,00 3,78 1,78 Smax/Navg 1,06 2,95 1,89 Max Min 82,00 118,00 36,00 Smax 101,00 106,00 5,00 Imax 112,00 144,00 32,00 Savg 64,00 70,00 6,00 Lavg 84,00 95,00 11,00 Avg.Thick 70,08 59,91 10,17 INF (inferior) dolní; NAS (nasalis) nosní; OD (oculus dexter) pravé oko; OS (oculus sinister) levé oko; SUP (superior) horní; TEMP (temporalis) spánkový Ukázka tloušťky peripapilární vláknité vrstvy sítnicového nervu (retinal nerve fibre layer, RNFL) na obou očích. Přítomné ztenčení RNFL postihuje na levém oku především nazální a temporální oblasti (zkřížená vlákna), na pravém oku pak horní nazální oblasti. Tyto změny odpovídají retinotopickému uspořádání a značí transsynaptickou retrográdní degeneraci gangliových buněk sítnice (P. Jindahra a G. T. Plant, nepublikované pozorování). Nálezy u optické neuritidy během její úpravy Měření pomocí OCT prokázalo, že průměrná celková tloušťka peripapilární RNFL je u RS s optickou neuritidou (při úplné nebo neúplné úpravě zraku) znatelně menší než u zdravých jedinců [13,17,20,21,22,23,25]. U RS s optickou neuritidou také významně klesá makulární objem měřený po epizodě optické neuritidy [17,21]. Nálezy na asymptomatickém oku Průměrná celková tloušťka peripapilární RNFL měřená pomocí OCT byla u pacientů s RS bez optické neuritidy menší než u kontrolních osob [16,20,22,23]. To naznačuje, že pacienti s RS mají subklinické poškození axonů v oblasti přední zrakové dráhy bez klinických epizod optické neuritidy [20]. Avšak studie provedené u pacientů s klinicky izolovanou optickou neuritidou a u nemocných s relabující remitující RS prokázaly nevýznamné ztenčení na nepostiženém oku [13,21]. Jak by bylo možné předpokládat, při porovnání byla průměrná celková tloušťka peripapilární RNFL u RS s optickou neuritidou menší než u RS bez optické neuritidy [13,21,25]. Jiná studie, kterou provedli Sepulcre a spol. [19], přesto mezi tloušťkou RNFL u pacientů s RS s optickou neuritidou a u nemocných s RS bez optické neuritidy nenalezla znatelný rozdíl, pravděpodobně z důvodu malého počtu případů s těžkou ztrátou zraku. Tloušťka RNFL souvisela rovněž se zrakovou ostrostí, se zorným polem, s barevným viděním a s amplitudou zrakově evokovaného potenciálu [21]. To dokazuje, že po optické neuritidě má úbytek axonu vliv na úpravu zraku [21]. U RS bez optické neuritidy byl pozorován sklon k úbytku makulárního objemu, hodnoty se však významně nelišily od hodnot u kontrolních osob [17,21]. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10 5

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. Nálezy u akutní optické neuritidy Nejčasnější důkazy ztenčení RNFL byly díky OCT pozorovány ve 3. 6. měsíci od vzniku optické neuritidy, a to ve skupině pacientů, u kterých se většinou podařilo dosáhnout úpravy [14,20]. Místem s nejčastějšími změnami je při akutní optické neuritidě patrně temporální oblast [14]. Ustálení tloušťky RNFL nastává za 7 12 měsíců od počátku onemocnění [14]. Pokud u pacientů s výrazným ztenčením RNFL nenastala dostatečná úprava zraku během 3. 6. měsíce, k následnému zlepšení zraku již nedochází [20]. Období 3. 6. měsíce je při optické neuritidě nejvhodnější vzhledem k prognóze výsledného zrakového postižení, a proto by se všechny léčebné postupy měly provést v prvních šesti měsících od propuknutí onemocnění [20]. Jako nejlepší prediktor výsledného zrakového postižení byl stanoven práh tloušťky RNFL na 75 μ [14,20]. Nálezy u roztroušené sklerózy EDSS oproti tloušťce vláknité vrstvy sítnicového nervu Tloušťka RNFL měřená u pacientů s RS pomocí OCT odpovídá nízké ostrosti kontrastu při čtení písmen (tabule Sloanové 1,25 % a 2,5 %) a citlivosti na kontrast (Pelliho Robsonova tabule) [20]. Atrofie RNFL do velké míry souvisí s fyzickým poškozením měřeným pomocí stupnice EDSS (Expanded Disability Status Scale Rozšířená stupnice stavu postižení) [18,19,26] a s delším trváním nemoci [19,22 ]. V jedné studii se však žádný vzájemný vztah mezi tloušťkou RNFL a skóre EDSS nepotvrdil [22 ]. Větší ztenčení v porovnání s ostatními třemi kvadranty vykazuje temporální kvadrant peripapilární RNFL [19,26,27], tenký také u pacientů s RS, kteří mají vyšší skóre EDSS [19,26] a nové relapsy onemocnění [19]. Temporální kvadrant je v porovnání s kvadrantem zdravých kontrolních osob ztenčený při primárně progresivní RS, při sekundárně progresivní RS a také při klinicky izolovaných syndromech [19]. Na základě těchto poznatků lze předpokládat, že k poškození axonů dochází již v časné fázi onemocnění [19]. Při určování, u kterých pacientů dojde ke zvýšení skóre EDSS, bylo zjištěno, že měření tloušťky RNFL je specifické, ale málo citlivé [19]. Nejlepších výsledků se dosahuje při použití úrovně 5. percentilu normální databáze ze softwaru OCT 4.0 (Carl Zeiss Meditec) [19]. Průměrné ztenčení celkového a temporálního RNFL je menší u pacientů, kterým byla v rozmezí 0 24 měsíců podávána imunomodulancia [19]. Nálezy u roztroušené sklerózy magnetická rezonance oproti tloušťce vláknité vrstvy sítnicového nervu Sepulcre a spol. [19] zjistili, že mezi průměrnou tloušťkou RNFL a objemem šedé a bílé hmoty měřeným pomocí magnetické rezonance (MR) o síle magnetického pole 1,5 Tesla (T) je pouze mírná souvislost. Může to být následek omezení vyplývajícího ze skutečnosti, že OCT měří tloušťku RNFL lokálně, tedy pouze v části myelinizovaného systému mozku [19]. Nebyla zjištěna žádná významná souvztažnost s objemem lézí, a to ani na T1 vážených a T2 vážených zobrazeních, ani při zvýraznění gadoliniem (Gd) [19]. Grazioli a spol. [28] našli silnou spojitost mezi průměrnou tloušťkou RNFL a atrofií mozku. Měření bylo založeno na objemu mozku normalizovaném na MR zobrazení o síle 1,5 T [28]. Tloušťce RNFL odpovídal objem lézí na T2 vážených zobrazeních a normalizovaný objem bílé hmoty [28], avšak spojitost s objemem lézí na T1 vážených zobrazeních a s normalizovaným objemem šedé hmoty nedosáhla úrovně statistické významnosti [28]. Siger a spol. [13 ] prováděli u pacientů s relabující remitující RS vyšetření pomocí MR o síle 1,5 T a u pacientů s RS bez optické neuritidy zjistili podstatný vztah mezi průměrnou tloušťkou RNFL a objemem lézí na T1 vážených i T2 vážených zobrazeních. V případech RS bez optické neuritidy byla tloušťka RNFL spojena také s úbytkem složky mozkového parenchymu a se snížením procentuálního zastoupení šedé hmoty [13 ]. U pacientů s RS s optickou neuritidou [13 ] stejné souvislosti nalezeny nebyly. Autoři zdůraznili, že k úbytku axonů po optické neuritidě dochází nezávisle na atrofii mozku, avšak v případech bez optické neuritidy degenerace RNFL souvisí s degenerativními procesy v mozku [13 ]. Gordon Lipkin a spol. [18] vazbu mezi tloušťkou RNFL a celkovou atrofií mozku dokázali. Použili při tom složku mozkového parenchymu a objem mozkomíšního moku při anatomickém MR zobrazení s vysokým rozlišením [18]. Složka mozkového parenchymu je definována jako poměr součtu objemu šedé hmoty + objemu bílé hmoty ku součtu objemu šedé hmoty + objemu bílé hmoty + objemu mozkomíšního moku. U pacientů s RS měla tloušťka RNFL podstatný vztah k hodnotě složky mozkového parenchymu, k objemu mozkomíšního moku a ke skóre EDSS [18], ale nesouvisela s objemem bílé ani šedé hmoty [18]. Autoři se domnívají, že výsledky byly částečně ovlivněny tím, že postižení se v mozku vymezuje nejprve na bílou hmotu. K definitivnímu odstranění vlivu stárnutí na výsledky by měla být provedena longitudinální studie [18]. Při analýze podskupin byla zjištěna významná souvislost u pacientů s relabující remitující RS, ovšem nikoli u nemocných se sekundárně progresivní RS, což může být způsobeno tím, že většina pacientů se sekundárně progresivní RS má více lézí míšních než mozkových [18]. Nálezy u roztroušené sklerózy tloušťka vláknité vrstvy sítnicového nervu u jednotlivých podtypů roztroušené sklerózy Costello a spol. [27] měřili pomocí OCT tloušťku RNFL u pacientů s optickou neuritidou při klinicky izolovaném syndromu, při relabující remitující RS a při sekundárně progresivní RS. Při RS bez optické neuritidy byly mezi jednotlivými podtypy zjištěny větší rozdíly než při RS s optickou neuritidou. Celkově byla tloušťka RNFL u pacientů s RS bez optické neuritidy i s optickou neuritidou při sekundárně progresivní RS významně nižší než u pacientů s klinicky izolovanými syndromy a s relabující remitující RS. Degenerace temporálního kvadrantu byla u pacientů s relabující remitující RS větší než u nemocných s kli- 6 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. nicky izolovanými syndromy. Hodnoty tloušťky RNFL se v průběhu dvouleté studie u žádného z podtypů RS významně nezměnily [27]. Pulicken a spol. [17] ukázali, že u pacientů s primárně progresivní RS, sekundárně progresivní RS a relabující remitující RS je tloušťka RNFL v porovnání s kontrolními osobami (po korekci na věk pacienta a délku trvání nemoci) menší. U pacientů s primárně progresivní RS a sekundárně progresivní RS byla tloušťka RNFL menší než u nemocných s relabující remitující RS, rozdíl však nedosahoval statistické významnosti. Skupiny pacientů s primárně progresivní RS a relabující remitující RS rovněž nevykazovaly znatelný pokles makulárního objemu. U pacientů se sekundárně progresivní RS byl makulární objem menší než u kontrolních osob, tito pacienti však byli nejdéle nemocní. Makulární objem souvisel s tloušťkou RNFL u kontrolních osob a u všech podskupin pacientů s RS. Uvedení autoři došli k závěru, že poškození axonů sítnice může probíhat jako součást rozvoje RS bez klinické optické neuritidy a OCT lze u pacientů s RS používat jako možný biologický ukazatel [17]. Naproti tomu Henderson a spol. [16 ] prokázali zmenšení průměrné tloušťky RNFL a úbytek makulárního objemu v porovnání s kontrolní skupinou při sekundárně progresivní RS, avšak nikoli při primárně progresivní RS [16 ]. Nálezy u roztroušené sklerózy zrakově evokované potenciály oproti tloušťce vláknité vrstvy sítnicového nervu Naismith a spol. [29] ukázali, že k průkazu poškození optického nervu je latence zrakově evokovaného potenciálu citlivější než RNFL. Klistorner a spol. [30] porovnávali tloušťku RNFL u postakutní optické neuritidy měřenou pomocí OCT a multifokálního zrakově evokovaného potenciálu (multifocal visually evoked potential, mfvep). Na oku postiženém optickou neuritidou prokázali významné ztenčení RNFL, avšak větší pokles vykázala amplituda mfvep. Na tomto oku byla také znatelně prodloužena latence mfvep. Na druhém oku byla významně snížena amplituda a prodloužena latence mfvep; tloušťka RNFL zůstala nezměněna. Tloušťka RNFL silně korelovala s amplitudou mfvep. Silný vztah byl také mezi úbytkem axonů měřeným pomocí OCT a latencí mfvep. To je v protikladu s výsledky práce Tripa a spol. [21], kteří prokázali vzájemnou vazbu mezi tloušťkou RNFL a amplitudou zrakově evokovaného potenciálu, nikoli však jeho latencí. Nálezy u dětí Studie prováděné u dětí přinesly víceméně podobné výsledky jako studie sledující dospělé pacienty. Byly hodnoceny čtyři skupiny: kontrolní osoby, nemocní s RS s optickou neuritidou, pacienti s akutní diseminovanou encefalomyelitidou/transverzální myelitidou, nemocní s klinicky izolovanými syndromy/optickou neuritidou a pacienti s chronickou relabující zánětlivou optickou neuritidou. Ve všech skupinách s anamnézou optické neuritidy byla průměrná tloušťka RNFL menší než u kontrolních osob. U pacientů s RS s optickou neuritidou i bez optické neuritidy byla průměrná tloušťka RNFL oproti kontrolním osobám významně menší. Se vzrůstajícím počtem epizod optické neuritidy průměrná tloušťka RNFL klesala. U pacientů s akutní diseminovanou encefalomyelitidou/transverzální myelitidou byla tloušťka RNFL menší než u kontrolních osob, avšak rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Spojitost průměrné tloušťky RNFL na obou očích se skóre EDSS [25] nebyla zjištěna. U pacientů s akutní diseminovanou encefalomyelitidou/transverzální myelitidou a s chronickou relabující zánětlivou optickou neuritidou došlo k většímu úbytku makulárního objemu než u ostatních skupin, což pravděpodobně ukazuje na rozsáhlejší postižení, které zřejmě zasáhlo i sítnici. Uvedené výsledky naznačují, že úbytek axonů vláken sítnicového nervu měřený pomocí OCT může odrážet degenerativní změny mozku a může nastupovat již v časné fázi RS. Mezi tloušťkou RNFL a ostatními parametry zraku existuje silná souvislost, a proto lze u pacientů s RS použít její měření jako biologický ukazatel rozvoje onemocnění, dokonce i v případech bez ataky optické neuritidy. Toto vyšetření může být užitečné také v případě akutní optické neuritidy, a to s ohledem na její prognózu a léčbu. Optická neuromyelitida V jedné studii byla průměrná tloušťka RNFL měřená pomocí OCT na postižených očích (v remisi) pacientů s optickou neuromyelitidou menší než u nemocných s RS s optickou neuritidou [31]. Ve všech kvadrantech došlo ke ztenčení stejnou měrou, ale v horních a nazálních kvadrantech nebyl rozdíl významný. Ve skupině s optickou neuromyelitidou bylo následné postižení zraku výraznější. RNFL na nepostižených očích se oproti kontrolním osobám ztenčila jak u pacientů s optickou neuromyelitidou, tak u nemocných s RS [31]. Celková tloušťka 52 μ měla spojitost se zrakovou ostrostí menší než 20/200. Na základě tloušťky pod 52 μ může být stanovena diagnóza optické neuromyelitidy se senzitivitou 50 % a specificitou 94 %. Diagnózu optické neuromyelitidy lze stanovit také na základě zrakové ostrosti menší než 20/200, a to se senzitivitou 53 % a specificitou 79 %. Průměrná tloušťka peripapilární RNFL souvisela se zrakovou ostrostí, s průběžným stavem citlivosti na kontrast a s počtem relapsů vztaženým na jednoho pacienta. V jiné zveřejněné práci byla průměrná tloušťka RNFL u pacientů s optickou neuromyelitidou významně menší než u kontrolních osob. Ztenčení bylo zjištěno ve všech čtyřech kvadrantech. V předchozích studiích byla degenerace RNFL u pacientů s optickou neuromyelitidou závažnější než u nemocných s RS. V případech izolované myelitidy (s průměrnou délkou trvání 1,7 roku; směrodatná odchylka: 0,7) nebylo ztenčení RNFL zjištěno vůbec. Výsledky měření pomocí OCT vykázaly vztah k Humphreyově perimetrii, ke zrakové ostrosti, ke zrakově evokovanému potenciálu a ke skóre EDSS (bez údajů o zraku) [32]. Výsledky dalších zveřejněných studií naznačují, že OCT by mohla napomáhat při odlišování RS od optické neuro- Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10 7

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. myelitidy [31,33,34,35 ]. Ratchford a spol. [33] sledovali čtyři skupiny: pacienty s optickou neuromyelitidou a optickou neuritidou, nemocné s optickou neuromyelitidou a izolovanou longitudinální extenzivní transverzální myelitidou, pacienty s relabující remitující RS a kontrolní osoby. Oči postižené optickou neuromyelitidou při optické neuritidě měly tenčí RNFL a nižší makulární objem než oči kontrolních osob a pacientů s optickou neuritidou při RS. Je třeba poznamenat, že tento rozdíl může být způsoben buď větší závažností, nebo větším počtem epizod optické neuritidy u pacientů s optickou neuromyelitidou v porovnání s pacienty s relabující remitující RS. Optická neuritida byla také spojena s větším zrakovým poškozením u pacientů s optickou neuromyelitidou v porovnání s nemocnými s relabující remitující RS. S použitím mnohorozměrné lineární regresní analýzy pro korekci na věk pacientů a délku trvání onemocnění bylo vypočítáno, že jedna epizoda optické neuritidy způsobuje u optické neuromyelitidy o 24 μ větší ztenčení RNFL než u relabující remitující RS. Také rozdíl v tloušťce RNFL mezi okem postiženým optickou neuritidou a druhým okem bez ní je u pacientů s optickou neuromyelitidou mnohem větší než u nemocných s relabující remitující RS. Na očích bez optické neuritidy v anamnéze byla RNFL ve všech skupinách o něco tenčí než u kontrolních osob. Tento rozdíl byl významný pouze u relabující remitující RS. Oči pacientů s longitudinální transverzální myelitidou (skupina s longitudinální extenzivní transverzální myelitidou) a nezasažené oči nemocných s optickou neuromyelitidou se od kontrolních osob významně nelišily [33]. U očí při optické neuritidě a optické neuromyelitidě byla zjištěna prahová hodnota tloušťky RNFL kolem 60 μ; při hodnotě pod touto hranicí vykazoval test zrakové ostrosti používaný ve studii časné léčby diabetické neuropatie (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, EDTRS) špatné výsledky [33]. Tyto údaje nasvědčují tomu, že optická neuritida je více destruktivní a představuje větší riziko postižení zraku při optické neuromyelitidě než při RS. Uvedení autoři zjistili, že pravděpodobnost výskytu rozdílu v tloušťce RNFL mezi oběma očima o více než 15 μ je u pacientů s předcházející jednostrannou optickou neuritidou při optické neuromyelitidě vyšší (75 %) než při RS [33]. Při porovnání pacientů s podobnou zrakovou ostrostí a citlivostí na kontrast a dávno prodělanou epizodou optické neuritidy v anamnéze byla při optické neuromyelitidě zjištěna tenčí RNFL než při RS. To ukazuje, že úbytek axonů po optické neuritidě je při optické neuromyelitidě větší než při RS. Horní a dolní kvadranty byly při optické neuromyelitidě postiženy výrazněji než při RS, zatímco v oblasti temporálních kvadrantů nebyl prokazatelný rozdíl [35 ]. V souladu s předchozí publikací se projevila malá tloušťka RNFL při RS bez optické neuritidy. Průměrná tloušťka RNFL na nepostiženém oku byla při optické neuromyelitidě větší než při RS. V obou skupinách jak u pacientů s RS, tak u nemocných s optickou neuromyelitidou byla tloušťka RNFL pod 50 μ spojena s 50% rizikem snížení zrakové ostrosti na 20/100 či méně [35 ]. Těžká optická neuritida u pacientů s optickou neuromyelitidou (zraková ostrost menší než 20/100) byla oproti nemocným s RS spojena s cévními změnami a s větším úbytkem axonů [34]. V případech optické neuritidy při optické neuromyelitidě mělo ztenčení RNFL difuzní charakter, zatímco při RS s optickou neuritidou převládalo postižení temporálního kvadrantu [34]. Došlo ke ztenčení peripapilárního cévního větvení a k ložiskovému zúžení arteriol s občasnými obstrukcemi průsvitu [34]. Je třeba, aby byly provedeny další studie. Zdá se, že optická neuritida je více destruktivní a má horší dopad na zrak v případech optické neuromyelitidy než při RS s optickou neuritidou. OCT nepostižených očí vykazuje u pacientů s optickou neuromyelitidou tenčí RNFL než u nemocných s RS. Je patrné, že OCT může hrát úlohu v odlišení optické neuritidy při optické neuromyelitidě od RS s optickou neuritidou. Nicméně k vysvětlení tohoto tvrzení je třeba uskutečnit další studie, například longitudinální studie sledující případy optické neuritidy při optické neuromyelitidě, které by měly objasnit charakter onemocnění v průběhu času a to, zda může být OCT použita k předvídání dalšího relapsu a nápomocna při rozhodování o zahájení léčby imunosupresivy. Přínosem by se mohly stát studie vztahu mezi tloušťkou RNFL a titry protilátek proti akvaporinu 4, mezi RNFL a charakterem zvýraznění optického nervu na MR zobrazeních či mezi RNFL a nálezy v mozkomíšním moku. Výraznější postižení optického nervu u pacientů s optickou neuromyelitidou vyvolává další otázky. Týká se celé sítnice? Bylo by zajímavé provést studie celkové tloušťky sítnice ve vztahu k elektrofyziologickým vyšetřením? Co se děje na molekulární úrovni (např. koncentrace laktátu a kyslíku) při akutních a chronických epizodách? Jsou molekulární změny při optické neuromyelitidě odlišné od změn při otoku papily optického nervu z jiných příčin? Mají molekulární změny vztah k tloušťce RNFL? Jelikož kanály pro akvaporin 4 jsou přítomny v ledvinách (sběrací kanálky ve vnitřní dřeni ledvin potkanů [36]) a zároveň v mozku, bylo by zajímavé doplnit vyšetření moči. Během akutních epizod optické neuritidy by bylo možné prokazovat v moči protilátky a další ukazatele, například elektrolyty, specifickou hmotnost, bílkoviny, cukr, leukocyty, erytrocyty atd., a současně měřit tloušťku RNFL. Podle naší hypotézy by specifická hmotnost moči během akutní optické neuritidy byla abnormální. K její úpravě by mohlo dojít při poklesu aktivity onemocnění, ale RNFL by zůstala tenčí. Alzheimerova nemoc Patologické a klinické studie u pacientů s Alzheimerovou nemocí ukazují v porovnání s kontrolními osobami úbytek gangliových buněk sítnice [37 40]. Nicméně nálezy jsou stále rozporuplné [41]. Ztenčení RNFL bylo rovněž pozorováno ve studiích používajících scanovací laserovou oftalmoskopii [42]. Znatelné ztenčení peripapilární RNFL u pacientů s Alzheimerovou nemocí [42 47] a s mírným kognitivním deficitem [44] v porovnání s kontrolními osobami potvrdi- 8 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. lo i několik studií založených na OCT. Jiná práce prokázala zmenšení celkového makulárního objemu, a to v závislosti na závažnosti kognitivního deficitu posuzovaného pomocí MMSE (Mini Mental State Examination Krátká stupnice mentálního stavu) [45]. Byla zjištěna souvislost mezi ztenčením RNFL a charakterem retinogramu [46,47]. V další studii pacienti s Alzheimerovou nemocí v časné fázi vykazovali při porovnání se zdravými jedinci odpovídajícího věku významné zmenšení průměru krevního sloupce v žílách, snížený žilní průtok a ztenčení horní peripapilární RNFL [48]. Parkinsonova nemoc Jsou k dispozici důkazy o přítomnosti zrakového poškození u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Posmrtné nálezy učiněné u těchto pacientů vykázaly v sítnici nižší obsah nezbytného neurotransmiteru dopaminu [50]. Nedávno byla hodnocena tloušťka peripapilární RNFL. Inzelberg [51] jako první prokázal ztenčení RNFL v dolní temporální oblasti; kromě toho byla také snížena citlivost zrakového pole [51]. Víceméně stejné výsledky snížení průměrných hodnot papilární RNFL a celkového makulárního objemu u pacientů s Parkinsonovou nemocí [52] přineslo i několik dalších studií. Jiná studie u pacientů s Parkinsonovou nemocí prokázala ztenčení vnitřní vrstvy sítnice v porovnání s kontrolními osobami [53]. Závěr Tloušťka RNFL je u Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci zmenšena a její měření pomocí OCT může být využito ke sledování progrese těchto onemocnění, stejně jako v případě RS a optické neuromyelitidy. Možnosti OCT lze využít také k jejich brzkému odhalení a k zahájení včasné léčby. Prohlášení Při přípravě tohoto přehledového článku nedošlo ke střetu zájmů a nebyly na ni poskytnuty externí finanční prostředky. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: významné, mimořádně významné. 1. Huang D, Swanson EA, Lin CP, et al. Optical coherence tomography. Science 1991; 254:1178 1181. Autoři byli průkopníky ve vývoji OCT, jejíž mechanismus je zde velmi podrobně popsán. 2. Fujimoto JG, Brezinski ME, Tearney GJ, et al. Optical biopsy and imaging using optical coherence tomography. Nat Med 1995; 1:970 972. 3. Costa RA, Mirian S, Luiz RAS, et al. Retinal assessment using optical coherence tomography. Prog Retin Eye Res 2006; 25:325 353. 4. van Velthoven ME, Faber DJ, Verbraak FD, et al. Recent developments in optical coherence tomography for imaging the retina. Prog Retin Eye Res 2007; 26:57 77. 5. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372:1502 1517. 6. McDonald WI. Multiple sclerosis: epidemiology and HLA associations. Ann N Y Acad Sci 1984; 436:109 117. 7. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338:278 285. 8. Zaveri MS, Conger A, Salter A, et al. Retinal imaging by laser polarimetry and optical coherence tomography evidence of axonal degeneration in multiple sclerosis. Arch Neurol 2008; 65:924 928. 9. Pueyo V, Ara JR, Almarcegui C, et al. Sub clinical atrophy of the retinal nerve fibre layer in multiple sclerosis. Acta Ophthalmol 2009; 87:1 5. 10. Frohman EM, Dwyer MG, Frohman T, et al. Relationship of optic nerve and brain conventional and nonconventional MRI measures and retinal nerve fiber layer thickness, as assessed by OCT and GDx: a pilot study. J Neurol Sci 2009; 282(1 2):96 105. 11. Kolappan M, Henderson AP, Jenkins TM, et al. Assessing structure and function of the afferent visual pathway in multiple sclerosis and associated optic neuritis. J Neurol 2009; 256:305 319. 12. Iester M, Cioli F, Uccelli A, et al. Retinal nerve fibre layer measurements and optic nerve head analysis in multiple sclerosis patients. Eye 2009; 23:407 412. 13. Siger M, Dziegielewski K, Jasek L, et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: thickness of the retinal nerve fiber layer as a potential measure of axonal loss and brain atrophy. J Neurol 2008; 255:1555 1560. Práce porovnává degeneraci axonů gangliových buněk sítnice a mozku u pacientů s RS. Studie byla provedena u případů s optickou neuritidou a bez ní. 14. Costello F, Hodge W, Pan YI, et al. Tracking retinal nerve fiber layer loss after optic neuritis: a prospective study using optical coherence tomography. Mult Scler 2008; 14:893 905. 15. Plant GT. Optic neuritis and multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2008; 21:16 21. 16. Henderson AP, Trip SA, Schlottmann PG, et al. An investigation of the retinal nerve fibre layer in progressive multiple sclerosis using optical coherence tomography. Brain 2008; 131 (Pt 1):277 287. Zhodnocení atrofie axonů u podtypů RS. 17. Pulicken M, Gordon Lipkin E, Balcer LJ, et al. Optical coherence tomography and disease subtype in multiple sclerosis. Neurology 2007; 69: 2085 2092. 18. Gordon Lipkin E, Chodkowski B, Reich DS, et al. Retinal nerve fiber layer is associated with brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology 2007; 69:1603 1609. 19. Sepulcre J, Murie Fernandez M, Salinas Alaman A, et al. Diagnostic accuracy of retinal abnormalities in predicting disease activity in MS. Neurology 2007; 68:1488 1494. 20. Fisher JB, Jacobs DA, Markowitz CE, et al. Relation of visual function to retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis. Ophthalmology 2006; 113:324 332. 21. Trip SA, Schlottmann PG, Jones SJ, et al. Retinal nerve fiber layer axonal loss and visual dysfunction in optic neuritis. Ann Neurol 2005; 58:383 391. 22. Parisi V, Manni G, Spadaro M, et al. Correlation between morphological and functional retinal impairment in multiple sclerosis patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40:2520 2527. První práce, která použila kvantitativní měření tloušťky RNFL u pacientů s RS. 23. Pueyo V, Martin J, Fernandez J, et al. Axonal loss in the retinal nerve fiber layer in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14:609 614. 24. Knighton RW, Huang XR, Greenfield DS. Analytical model of scanning laser polarimetry for retinal nerve fiber layer assessment. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43:383 392. 25. Yeh E, Weinstock Guttman B, Lincoff N, et al. Retinal nerve fiber thickness in inflammatory demyelinating diseases of childhood onset. Mult Scler 2009; 15:802 810. 26. Toledo J, Sepulcre J, Salinas Alaman A, et al. Retinal nerve fiber layer atrophy is associated with physical and cognitive disability in multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14:906 912. 27. Costello F, Hodge W, Pan YI, et al. Differences in retinal nerve fiber layer atrophy between multiple sclerosis subtypes. J Neurol Sci 2009; 281 (1 2):74 79. 28. Grazioli E, Zivadinov R, Weinstock Guttman B, et al. Retinal nerve fiber layer thickness is associated with brain MRI outcomes in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008; 268(1 2):12 17. 29. Naismith RT, Tutlam NT, Xu J, et al. Optical coherence tomography is less sensitive than visual evoked potentials in optic neuritis. Neurology 2009; 73:46 52. 30. Klistorner A, Arvind H, Nguyen T, et al. Axonal loss and myelin in early ON loss in postacute optic neuritis. Ann Neurol 2008; 64:325 331. 31. Merle H, Olindo S, Donnio A, et al. Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness in neuromyelitis optica. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 4412 4417. 32. de Seze J, Blanc F, Jeanjean L, et al. Optical coherence tomography in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2008; 65:920 923. 33. Ratchford JN, Quigg ME, Conger A, et al. Optical coherence tomography helps differentiate neuromyelitis optica and MS optic neuropathies. Neurology 2009; 73:302 308. 34. Green AJ, Cree BA. Distinctive retinal nerve fiber layer and vascular changes in neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1002 1005. 35. Naismith RT, Tutlam NT, Xu J, et al. Optical coherence tomography differs in neuromyelitis optica compared with multiple sclerosis. Neurology 2009; 72:1077 1082. Porovnání tloušťky RNFL u optické neuromyelitidy a RS při sledování zrakových funkcí. 36. Terris J, Ecelbarger CA, Marples D, et al. Distribution of aquaporin 4 water channel expression within rat kidney. Am J Physiol 1995; 269(6 Pt 2): F775 F785. 37. Hinton DR, Sadun AA, Blanks JC, Miller CA. Optic nerve degeneration in Alzheimer s disease. N Engl J Med 1986; 315:485 487. 38. Blanks JC, Hinton DR, Sadun AA, Miller CA. Retinal ganglion cell degeneration in Alzheimer s disease. Brain Res 1989; 501:364 372. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10 9

Optická koherentní tomografie sítnice Jindahra a spol. 39. Blanks JC, Schmidt SY, Torigoe Y, et al. Retinal pathology in Alzheimer s disease. II. Regional neuron loss and glial changes in GCL. Neurobiol Aging 1996; 17:385 395. 40. Tsai CS, Ritch R, Schwartz B, et al. Optic nerve head and nerve fiber layer in Alzheimer s disease. Arch Ophthalmol 1991; 109:199 204. 41. Curcio CA, Drucker DN. Retinal ganglion cells in Alzheimer s disease and aging. Ann Neurol 1993; 33:248 257. 42. Danesh Meyer HV, Birch H, Ku JY, et al. Reduction of optic nerve fibers in patients with Alzheimer disease identified by laser imaging. Neurology 2006; 67:1852 1854. 43. Valenti DA. Neuroimaging of retinal nerve fiber layer in AD using optical coherence tomography. Neurology 2007; 69:1060. 44. Paquet C, Boissonnot M, Roger F, et al. Abnormal retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer s disease. Neurosci Lett 2007; 420:97 99. 45. Iseri PK, Altinas O, Tokay T, Yuksel N. Relationship between cognitive impairment and retinal morphological and visual functional abnormalities in Alzheimer disease. J Neuroophthalmol 2006; 26:18 24. 46. Parisi V. Correlation between morphological and functional retinal impairment in patients affected by ocular hypertension, glaucoma, demyelinating optic neuritis and Alzheimer s disease. Semin Ophthalmol 2003; 18:50 57. 47. Parisi V, Restuccia R, Fattapposta F, et al. Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer s disease patients. Clin Neurophysiol 2001; 112:1860 1867. 48. Berisha F, Feke GT, Trempe CL, et al. Retinal abnormalities in early Alzheimer s disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48:2285 2289. 49. Djamgoz MB, Hankins MW, Hirano J, Archer SN. Neurobiology of retinal dopamine in relation to degenerative states of the tissue. Vision Res 1997; 37:3509 3529. 50. Harnois C, Di PT. Decreased dopamine in the retinas of patients with Parkinson s disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31:2473 2475. 51. Inzelberg R, Ramirez JA, Nisipeanu P, Ophir A. Retinal nerve fiber layer thinning in Parkinson disease. Vision Res 2004; 44:2793 2797. 52. Altintas O, Iseri P, Ozkan B, Caglar Y. Correlation between retinal morphological and functional findings and clinical severity in Parkinson s disease. Doc Ophthalmol 2008; 116:137 146. 53. Hajee ME, March WF, Lazzaro DR, et al. Inner retinal layer thinning in Parkinson disease. Arch Ophthalmol 2009; 127:737 741. 10 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:3 10

Virus Epsteina Barrové a roztroušená skleróza Salvetti a spol. Virus Epsteina Barrové a roztroušená skleróza Marco Salvetti a, Gavin Giovannoni b a Francesca Aloisi c a Neurologia e Centro Neurologico Terapie Sperimentali, Ospedale S. Andrea, Università degli Studi di Roma La Sapienza, Řím, Itálie; b Institute of Cell and Molecular Science, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londýn, Velká Británie; c Dipartmento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità, Řím, Itálie Adresa pro korespondenci: Francesca Aloisi, PhD, Dipartmento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità, Viale Regina Elena 299, 00161 Roma, Italia E mail: fos4@iss.it Epstein Barr virus and multiple sclerosis Curr Opin Neurol 2009; 22:201 206 2009Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu Nedávno provedené studie oživily zájem o již dlouho zkoumanou spojitost mezi virem Epsteina Barrové (EBV) a roztroušenou sklerózou (RS). Podáváme přehled důkazů o tomto vztahu a diskusi v souvislosti s patologickými a klinickými charakteristikami RS a s odpovědí pacientů na imunosupresivní léčbu. Nové poznatky Sérologický průkaz předchozí expozice EBV u dětí s RS podporuje úlohu infekce EBV v časné patogenezi RS, jak již bylo dříve prokázáno v prospektivních studiích u dospělých. Vyšší titry protilátek a odpověď T buněk na EBV u nemocných v porovnání se zdravými nositeli EBV ukazuje na možnou kontinuální reaktivaci viru, přičemž existují důkazy o tom, že EBV může molekulárními mimikry narušit toleranci imunitního systému vůči myelinovým antigenům. Z detekce B buněk nakažených EBV v mozku pacientů vyplývá možnost, že intrathekální abnormality B buněk a patologie imunity zprostředkovaná T buňkami při RS jsou důsledkem přetrvávající nekontrolované infekce EBV. V souladu s tím zmírňuje RS cílená léčba monoklonálními protilátkami proti T buňkám nebo B buňkám. To, zda je úloha EBV u RS kauzální, nebo patogenní, může být nyní zkoumáno ve vztahu ke genetickým, hormonálním a ostatním zevním faktorům, které mohou působit na interakci mezi EBV a hostitelem. Souhrn Uvedená zjištění mohou osvětlením úlohy EBV u RS položit základy k prevenci tohoto onemocnění a zvýšit terapeutický index budoucích léčiv. Klíčová slova B buňky, roztroušená skleróza, virus Epsteina Barrové Úvod Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), charakterizované intrathekální tvorbou protilátek s velmi neznámou specificitou a zánětlivým poškozením myelinu a neuronů. Kauzální úlohu u RS hrají jak genetické, tak zevní faktory, avšak dosud není známo, jak tyto faktory spolupůsobí při vzniku onemocnění [1]. Již před několika desetiletími byla vyslovena domněnka, že RS je velmi pravděpodobně vzácným důsledkem běžného infektu, a to převážně na základě jejího geografického rozšíření a změn rizika u migrujících obyvatel. Na základě epidemiologických a sérologických údajů vykazuje z infekčních agens silnou spojitost s RS a s ostatními běžnými autoimunitními onemocněními virus Epsteina Barrové (Epstein Barr virus, EBV) [2]. EBV je B lymfotropní herpetický virus, jímž je promořeno 90 95 % světové populace a který může způsobit infekční mononukleózu. Po primární EBV infekci většinou působí doživotní asymptomatickou infekci B buněk, která je udržována expresí omezené sady latentních virových genů a nízkou úrovní tvorby viru v lymfatické tkáni [3]. Za normálních okolností je EBV infekce držena pod kontrolou imunitního systému, avšak u osob s vrozeným nebo získaným deficitem imunity nebo v průběhu imunosuprese může dojít k její reaktivaci. Podáváme zde přehled nejnovějších prací o úloze EBV infekce u RS a kriticky diskutujeme prvky společné pro biologické vlastnosti EBV a patologické a klinické charakteristiky RS. Imunitní odpověď na virus Epsteina Barrové Panuje shoda v tom, že všichni dospělí pacienti s RS mají séropozitivitu na EBV a mají vyšší titry protilátek proti EBV než zdraví přenašeči EBV [2,4]. Infekční mononukleóza v anamnéze a zvýšení titru protilátek proti antigenům EBV [především proti EBV nukleárnímu antigenu 1 (EBV nuclear antigen 1, EBNA 1)] jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku RS, což podporuje domněnku o úloze EBV v časné patogenezi RS [4]. Přibývá důkazů o tom, že séroprevalence EBV a sérové titry anti EBV jsou vyšší také u dětí s RS v porovnání s věkově odpovídajícími kontrolními osobami, přičemž takový rozdíl nebyl zjištěn u žád- Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:11 16 11

Virus Epsteina Barrové a roztroušená skleróza Salvetti a spol. ného z běžných dětských virů [5 7]. Ačkoli studie u kohort dětí potvrdily přítomnost časné nekontrolované EBV infekce při rozvoji RS, pozorování, že výskyt séroprevalence EBV při RS u dětí je kolem 90 % [5 7], by svědčilo proti kauzální spojitosti mezi EBV a RS. Na druhé straně je diagnostika RS u dětí obtížnější, a proto je třeba dětské pacienty se séronegativitou EBV sledovat déle, zda se u nich RS opravdu vyvine či nevyvine. V souladu s pokračující reaktivací EBV jsou u RS stále přesvědčivější důkazy o porušené reaktivitě T buněk na EBV. U pacientů s RS je v porovnání s kontrolními osobami zvýšená odpověď CD4+ a CD8+ T buněk na EBV antigeny, především na EBNA 1 [8,9,10 ]. Specifické CD4+ T buňky u pacientů s RS částečně zkříženě reagují s myelinovými antigeny [11 ], což podporuje předchozí zjištění spočívající ve vysoké specificitě klonů T buněk [12] a možnost, že EBV infekce spouští cestou molekulárních mimikry autoimunitní reakci v CNS. Jilek a spol. [10] zjistili vyšší odpověď CD8+ T buněk na lyzáty EBV nebo virových peptidů u pacientů s klinicky izolovaným syndromem v porovnání s nemocnými s relabující remitující RS či s progresivní RS. V jasném protikladu k nálezům z těchto studií zjistili Pender a spol. [13 ] u pacientů s RS s průměrnou délkou trvání nemoci 10,1 ± 7,6 roku v porovnání s kontrolními osobami sníženou odpověď CD8+ T buněk na buněčné linie lymfoblastů infikovaných EBV, a proto se domnívali, že porucha imunitní kontroly EBV může hrát úlohu při RS. K tomu, abychom se dozvěděli více o četnosti a funkčním stavu EBV specifických T buněk ve vztahu k trvání a stadiu nemoci a k aktivitě mozkových lézí, je třeba provést dlouhodobé studie. Taková analýza by nám umožnila porozumět tomu, zda znovu aktivovaná EBV infekce při RS vede k vyčerpání specifické imunitní odpovědi zacílené na virus s dopadem na klinické výsledky. Pro chronické infekce je charakteristická dysfunkce T buněk s nedostatečnou kontrolou viru, která má být pravděpodobně prevencí projevů imunopatologie, ale zřejmě narušuje optimální proti virovou imunitu [14]. Neuropatologické nálezy Při RS existuje sklon k hromadění multifokálních demyelinizačních lézí v periventrikulární bílé hmotě a na povrchu mozku a míchy. V perivaskulárním prostoru bílé hmoty a mozkových plen dochází k infiltraci mozkové tkáně zánětlivými buňkami (především T buňkami, B buňkami, plazmatickými buňkami a makrofágy). V oblasti mozkových plen se mohou tvořit velké shluky B buněk, připomínající lymfatické folikuly se zárodečnými centry [15]. Při nedávné analýze mozkové tkáně zemřelých pacientů s RS se ukázalo, že velké množství z B buněk infiltrujících CNS exprimuje markery latentní EBV infekce a že se EBV reaktivuje v plazmatických buňkách akutních lézí RS a v ektopických folikulech B buněk [16]. Ačkoli nebyly tyto nálezy dosud nezávisle zopakovány, potvrzují přímou spojitost mezi poškozenou imunitní odpovědí na EBV a zánětlivým poškozením mozku při RS. Zvýšené množství EBV v CNS [16], nikoli však v krvi [9,17], zvyšuje u pacientů s RS pravděpodobnost, že nedostatečná lokální kontrola virové infekce může spouštět imunopatologickou odpověď, jejímž důsledkem je poškození mozkové tkáně. Pro probíhající protivirovou imunitní odpověď v mozku při RS svědčí to, že CD8+ T buňky hrají klíčovou úlohu při kontrole EBV infekce [18], že v lézích RS dochází k přednostnímu hromadění a množení klonů CD8+ T buněk [19,20], a dále prokázaná cytotoxicita proti intracerebrálním plazmatickým buňkám infikovaným EBV [16] a zvýšená cytotoxická aktivita v mozkomíšním moku během relapsů RS [21]. Ačkoli povaha imunitní infiltrace mozku při RS odpovídá imunopatologické odpovědi způsobené nedostatečně kontrolovanou EBV infekcí, stále ještě zůstává otázkou, jaké časné pochody umožňují migraci a přežívání infikovaných B buněk v mozku a zda se autoimunitní složka podílí na zánětlivém poškození mozku. Elegantní studie na zvířecích modelech ukázaly, že u onemocnění způsobených viry s tendencí k chronicitě oddaluje hyperreaktivita T buněk tvorbu neutra lizačních protilátek proti viru a umožňuje tak vznik extralymfatických virových útočišť, která mají podobné charakteristiky jako autoimunitní reakce [22]. Lze předpokládat, že jakákoli přetrvávající i přechodná událost postihující imunitu proti EBV, včetně infektu virem jedinečného genotypu, může zvýšit pravděpodobnost, že se z mozku stane zmíněné útočiště EBV, v němž není imunitní systém schopen jasně odhalit virus a v němž snadno dojde ke ztrátě imunitní tolerance vůči vlastním antigenům. Intrathekální syntéza imunoglobulinů a oligoklonální imunoglobuliny G U více než 90 % pacientů s RS jsou v mozkomíšním moku a v mozkové tkáni zvýšeny koncentrace imunoglobulinů (Ig), především oligoklonálních IgG, a jejich intrathekální tvorba přetrvává. Nález oligoklonálních IgG v mozkomíšním moku je typický pro infekce CNS, přičemž je spojen s vysokou afinitou k jejímu původci a po vyléčení infekce může vymizet. Naproti tomu u RS jsou oligoklonální pásy přetrvávajícím jevem a jejich specificita stále není známá [15]. Podobně jako u infekcí CNS by úlohu EBV jakožto příčiny RS mohla podpořit přítomnost oligoklonálních IgG, které se váží na EBV antigeny, v mozkomíšním moku některých pacientů s RS [8,16]. U většiny pacientů s RS se v CNS tvoří také polyspecifické imunoglobuliny proti několika běžným patogenům, což se vykládá jako vedlejší reakce při probíhající imunitní odpovědi [15]. Vlastnosti B buněk izolovaných z mozkových lézí a z mozkomíšního moku při RS poukazují na proces spuštěný antigeny, který by mohl být podporován činností ektopických folikulů B buněk při zánětu CNS [15]. Nicméně průkaz B buněk infikovaných EBV v mozku postiženém RS předkládá možnost, že intrathekální aktivace B buněk je přímým důsledkem spíše polyklonální a oligoklonální 12 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:11 16

Virus Epsteina Barrové a roztroušená skleróza Salvetti a spol. aktivace vyvolané EBV než chronické antigenní stimulace. EBV napodobuje pomocí latentních bílkovin signály, které za normálních okolností vydávají antigeny a T buňky, aby vyvolaly množení B buněk, jejich přežívání a dozrávání [3]. Při RS jsou tyto latentní bílkoviny EBV tvořeny v mozku ve velkém množství [16] a mohou umožňovat přežívání paměťových B buněk napadených EBV, které sem doputovaly z krevního oběhu a které intrathekálně tvoří protilátky s různou specificitou [15]. Skutečnost, že oligoklonální IgG v mozkomíšním moku nevymizí ani po imunoablaci [23], naznačuje, že v CNS se usídlují mimořádně odolné populace aktivovaných B buněk, jejichž přežívání může být v souladu jak s lokální virovou infekcí, tak se schopností EBV aktivovat B buňky. Průběh onemocnění a zánětlivá aktivita v mozku U 80 85 % pacientů začíná RS jako relabující epizodické onemocnění (relabující remitující RS), které později přechází do progresivního stadia, charakterizovaného zvětšením neurologického postižení (sekundárně progresivní RS). Méně často se progrese postižení projevuje již na začátku onemocnění (primárně progresivní RS). Jak ukazuje vyšetření magnetickou rezonancí s použitím gadolinia, ložisková zánětlivá aktivita v mozku převažuje v časných stadiích onemocnění a během progrese se snižuje. Pro herpetické viry, které způsobují latentní infekce, je charakteristická periodická reaktivace, pravděpodobně vyvolaná stresovými událostmi, jako je expozice jiným infekčním agens. To by svádělo k porovnávání relabujícího remitujícího průběhu RS s rekurentními EBV infekcemi, které spouštějí patologickou imunitní odpověď, avšak těžko můžeme rozlišit exacerbaci zánětu při RS vyvolanou reaktivací EBV od nějakého jiného probíhajícího zánětlivého procesu, který vede jak ke vzplanutí RS, tak k reaktivaci EBV. Důkazy o spojitosti mezi reaktivací EBV a aktivitou v mozkových lézích či klinickou atakou stále nejsou dostačující a jednoznačné [17,24 26]. Nicméně na vztah mezi reaktivací EBV a mozkovým zánětem ukazují bílkoviny cyklu virové lýzy detekované v akutních lézích RS [16]. K objasnění těchto nálezů by bylo třeba provést dlouhodobé studie se zobrazením magnetickou rezonancí souběžně s analýzou humorální a buněčné imunitní odpovědi specificky zamířené proti EBV. V souladu s reaktivací EBV pře trvávajícího v mozkových útočištích je také pozorování, že většina klinických atak RS má tendenci se opakovat v místech, kde již v minulosti došlo k zánětu [27]. Snížená četnost relapsů v těhotenství U žen s RS se četnost relapsů v těhotenství snižuje a v prvních třech měsících po porodu se zvyšuje. Za pozornost stojí, že u zdravých těhotných žen dochází v porovnání se zdravými kontrolními osobami častěji k reaktivaci EBV, nikoli však jiných běžných latentních virů, jak dokazují zvýšené titry protilátek proti časnému antigenu EBV a proti anti genu virové kapsidy (viral capsid antigen, VCA) [28]. Snížená četnost relapsů RS v těhotenství, kdy má EBV infekce tendenci k reaktivaci, může být vysvětlena částečnou imuno supresí, která je pro těhotenství charakteristická [29]. Následkem toho by při intarcerebrální reaktivaci EBV infekce v tomto období nedošlo k aktivaci cytotoxických lymfo cytů v CNS s následným zánětem. Když se však během šestinedělí imunitní systém vrací na úroveň před těhotenstvím, může to vyvolat zánětlivou odpověď v CNS ve snaze o vyčištění ložisek reaktivace EBV. Takový scénář by byl v souladu se zvýšeným rizikem relapsů RS v šestinedělí. Genetické rizikové faktory Hlavní doposud poznané genetické spojitosti bez ohledu na svou váhu podporují přítomnost poruchy regulace imunity u RS. Nejsilnější genetická spojitost byla potvrzena pro alely lidského leukocytárního antigenu (human leukocyte antigen, HLA) II. třídy, ale vliv na riziko RS je stále více rozpoznáván také u určitých alel HLA I. třídy [30]. Ze skutečnosti, že molekuly HLA I. a II. třídy určují účinnost prezentace virových peptidů CD8+ a CD4+ T buňkám, vyplývá, že alelické varianty genů, které je kódují, mohou vyvolat imunitní odpověď na EBV, která vede k neúplné kontrole virové infekce. Ačkoli je latentní i lytická infekce kontrolována CD8+ cytotoxickými T buňkami, svou úlohu při kontrole EBV infekce hraje také odpověď CD4+ T buněk [18]. V nedávno provedených studiích byla prokázána spojitost mezi určitými alelami HLA I. třídy a rizikem vzniku infekční mononukleózy [31]. Stejné alely HLA I. třídy jsou spojeny s EBV pozitivitou Hodgkinova lymfomu. Zajímavá je publikace Habeka a spol. [32], popisující případ muže, u nějž se postupně vyvinuly Hodgkinova nemoc a RS. Vzhledem k tomu, že infekční mononukleóza v anamnéze dvakrát až třikrát zvyšuje riziko rozvoje RS, bude důležité zjistit, zda infekční mononukleóza a RS sdílejí společné geny pro náchylnost k nim či ochranu proti nim. Nedávno byly odhaleny geny pro alelické varianty receptoru α pro interleukin (IL) 2 [33] a receptoru α pro IL 7 [33 35], které vysvětlují jen malou část rizika vzniku RS, ale mohly by hrát úlohu při regulaci imunitní odpovědi na EBV. Nová asociace, která může představovat přímější spojitost mezi RS a EBV, se týká genetické varianty perforinu genu, jež způsobuje familiární hemofagocytární lymfohistiocytózu onemocnění spojené s EBV [36 ]. Již bylo zahájeno několik studií na téma interakcí mezi EBV, náchylností k RS a ostatními rizikovými faktory pro vznik RS. U zdravých osob bylo zjištěno, že koncentrace anti VCA IgG koreluje s ženským pohlavím, s HLA DR2 a s kouřením tabáku [37], z čehož by vyplývalo, že tyto hlavní predisponující faktory mohou být s RS spojeny přes špatnou regulaci odpovědi na EBV. Jiné studie nedávno odhalily, že titry protilátek proti EBNA 1 jsou rizikovým faktorem nezávislým na alele DRB1 1501 [38,39] a že riziko RS nese- Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:11 16 13

Virus Epsteina Barrové a roztroušená skleróza Salvetti a spol. né HLA DRB1 15 je při přítomnosti infekční mononukleózy vyšší než při její absenci [40]. Prospěšnost imunosupresivní léčby Část účinnosti imunomodulačních a protivirových léčiv, jako je interferon β, je v souladu se zapojením EBV do patogeneze RS. S příchodem nové biologické léčby je stále zřejmější, že čím silnější je imunosuprese, tím větší je klinická účinnost (především co se týče četnosti relapsů u relabující remitující RS). Na první pohled by tento důkaz byl proti zapojení infekčního agens do tohoto onemocnění. Nicméně u onemocnění způsobených viry, které mají sklon k vyvolávání přetrvávajících infekcí, včetně EBV, je rizikovým faktorem pro přetrvávání viru a závažnost onemocnění přemrštěná a špatně kontrolovaná imunitní odpověď [14,18,22]. Bez ohledu na mechanismus, který je základem účinnosti biologických léčiv schválených nebo testovaných u RS {blokáda vstupu lymfocytů do CNS (natalizumab, registrovaný lék) [41], snížení počtu lymfocytů a monocytů (alemtuzumab, studie II. fáze) [42] nebo inhibice uvolňování lymfocytů ze sekundárních lymfatických orgánů (fingolimod, studie II. fáze) [43]}, lze předpokládat, že jakákoli léčba snižující množství cytotoxických lymfocytů v CNS by mohla předcházet zhoubnému účinku imunitní odpovědi proti viru na úrovni mozkové tkáně. To, že Tabulka 1 Je virus Epsteina Barrové slučitelný s roztroušenou sklerózou? Pozorování u pacientů s RS Slučitelnost s EBV Odkazy epidemiologické vlastnosti: socioekonomické vlivy, podobnost v epidemiologii infekční mononukleózy a RS [2,4] závislost na zeměpisné šířce, časnější vznik u žen, vyšší riziko vzniku RS po pozdní EBV infekci sérologický průkaz prodělané EBV infekce u 100 % dospělých pacientů s RS a zhruba u 90 % dětí s RS; zvýšené riziko vzniku RS u osob se zvýšenou koncentrací protilátek proti EBNA 1 a po prodělané infekční mononukleóze k rozvoji RS je potřebná předchozí expozice EBV, avšak samotná nepostačuje [2,4 7] zvýšená imunitní reaktivita na EBV u pacientů s RS v porovnání s kontrolními osobami: vyšší sérové koncentrace protilátek proti EBNA 1 a u části pacientů proti časným antigenům; přítomnost oligoklonálních protilátek vázajících se na EBV antigeny v CSF; zesílená odpověď CD4+ nebo CD8+ T buněk proti EBV; oslabená odpověď CD8+ T buněk proti EBV neuropatologická charakteristika: přítomnost ložiskových lézí v bílé hmotě mozku a míchy a převaha subpiálních lézí v šedé hmotě; převaha CD8+ T buněk a jejich klonální expanze v mozkových lézích a v CSF abnormální aktivace B buněk v CNS; intrathekální syntéza protilátek; přítomnost oligoklonálních IgG; hromadění expandovaných klonů B buněk, které se již setkaly s antigenem, a plazmatických buněk; tvorba ektopických folikulů B buněk; proliferace B buněk v ektopických folikulech a v akutních lézích při RS RS probíhá v relapsech a přechází do sekundárně progresivního stadia snížená aktivita onemocnění v těhotenství přetrvávající reaktivace viru jak latentní, tak lytické antigeny vyvolávají silnou a potenciálně škodlivou cytotoxickou odpověď CD8+ T buněk; usazování a expanze B buněk infikovaných EBV v perivaskulárním prostoru krevních cév bílé hmoty a subarachnoidálně může způsobovat aktivaci cytotoxických lymfocytů provázenou poškozením mozkové tkáně aktivace, expanze a dozrávání B buněk infikovaných EBV je stimulována virovými latentními bílkovinami; EBNA 2 vyvolává proliferaci naivních B buněk; latentní membránový protein (LMP) 1 a LMP 2A spouštějí proliferaci B buněk, jejich přežívání a dozrávání tím, že napodobují nezávisle na ligandu receptor CD40 a receptor B buněk; tyto signály vyvolané EBV mohou spouštět aktivaci B buněk bez přítomnosti antigenních stimulů a bez pomoci T buněk přetrvávající reaktivace EBV vede k vyčerpání imunitní odpovědi proti viru snížená imunitní odpověď na EBV zapříčiněná stavem relativní imunosuprese, jak odvozujeme ze zvýšené reaktivace EBV v těhotenství zvýšená aktivita onemocnění v šestinedělí zotavení optimálního imunitního dohledu nad EBV [28] zvýšené riziko rozvoje RS přenášené alelami HLA DR a v menší míře alelami HLA I. třídy a variantami receptoru α pro IL 2, receptoru α pro IL 7 a genů pro perforin příznivý účinek interferonu 1. typu na aktivitu onemocnění příznivý účinek imunosuprese (např. kortikosteroidy, chemoterapeutika) na aktivitu onemocnění příznivý účinek léčby monoklonálními protilátkami na aktivitu onemocnění dysregulace EBV infekce následkem suboptimální imunitní kontroly posílení protivirové imunity inhibice imunitní odpovědi zamířené proti EBV a z toho plynoucí zmírnění imunopatologického poškození mozkové tkáně eliminace/úbytek EBV specifických T buněk v krevním oběhu (alemtuzumab, fingolimod) nebo inhibice migrace lymfocytů do CNS (natalizumab); eliminace/úbytek B buněk infikovaných EBV (rituximab) [4,8,9,10, 11,13, 16, 24] [16,18 20] [3,15,16] [14] [28,29] [30,33 35, 36 ] [41 43,44 ] CNS centrální nervový systém; CSF (cerebrospinal fluid) mozkomíšní mok; EBNA 1 (EBV nuclear antigen 1) EBV nukleární antigen 1; EBV (Epstein Barr virus) virus Epsteina Barrové; HLA (human leukocyte antigen) lidský leukocytární antigen; RS roztroušená skleróza 14 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:11 16

Virus Epsteina Barrové a roztroušená skleróza Salvetti a spol. B buňky hrají u RS klíčovou úlohu, bylo definitivně potvrzeno použitím léčiv zacílených na B buňky. Podávání rituximabu monoklonální protilátky proti CD 20 způsobující úbytek B buněk prokázalo snížení aktivity RS při zobrazení magnetickou rezonancí i klinicky [44 ]. Skutečnost, že rituximab je účinný v léčbě lymfoproliferativních onemocnění vyvolaných EBV[45], naznačuje, že toto léčivo by mohlo při RS působit cestou eliminace B buněk infikovaných EBV. Závěr Stále více důkazů podporuje úlohu EBV při rozvoji RS, avšak musí být ještě rozhodnuto, zda je tato úloha kauzální. Na biologické úrovni jsou slučitelné tyto situace: schopnost EBV ovlivňovat diferenciaci B buněk a odpověď cytotoxických T buněk, hlavní charakteristiky RS (intrathekální abnormality B buněk a aktivace CD8+ T buněk), mechanismus imunosupresiv zacílených na všechny lymfocyty a také na samotné B buňky a genetické varianty přesvědčivě související s RS. Spojitost mezi EBV a RS však překračuje biologickou úroveň a zahrnuje známé epidemiologické a klinické vlastnosti tohoto onemocnění. Z jakéhokoli pohledu biologického, epidemiologického i klinického je podíl EBV na patogenezi RS komplexní a kauzální úloha EBV se jeví jako pravděpodobná (tab. 1). Abychom lépe porozuměli úloze EBV u RS, je potřeba vystihnout povahu interakcí mezi genetickými determinantami rizika RS, dalšími infekčními a neinfekčními faktory prostředí a možnými stochastickými příhodami, které mohou svědčit pro dysregulaci při EBV. Osvětlení těchto aspektů bude mít význam pro chápání, diagnostiku i léčbu RS. Poděkování Tato práce byla částečně podpořena grantem italské Nadace pro roztroušenou sklerózu (F. Aloisi, M. Salvetti), Šestým rámcovým programem Evropské unie NeuroproMiSe LSHM CT 2005 01863 (F. Aloisi), Národní společností pro roztroušenou sklerózu, Společností pro roztroušenou sklerózu Velké Británie a Severního Irska a AIMS2CURE (G. Giovannoni). Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: významné, mimořádně významné. 1. Ebers GC. Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7:268 277. 2. Haahr S, Höllsberg P. Multiple sclerosis is linked to Epstein Barr virus infection. Rev Med Virol 2006; 16:297 310. 3. Thorley Lawson DA. Epstein Barr virus: exploiting the immune system. Nat Rev Immunol 2001; 1:75 82. 4. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol 2007; 61:288 299. 5. Pohl D, Krone B, Rostasy K, et al. High seroprevalence of Epstein Barr virus in children with multiple sclerosis. Neurology 2006; 67:2063 2065. 6. Banwell B, Krupp L, Kennedy J, et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurol 2007; 6:773 781. 7. Lünemann JD, Huppke P, Roberts S, et al. Broadened and elevated humoral immune response to EBNA1 in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2008; 71:1033 1035. 8. Cepok S, Zhou D, Srivastava R, et al. Identification of Epstein Barr virus proteins as putative targets of the immune response in multiple sclerosis. J Clin Invest 2005; 115:1352 1360. 9. Lünemann JD, Edwards N, Muraro PA, et al. Increased frequency and broadened specificity of latent EBV nuclear antigen 1 specific T cells in multiple sclerosis. Brain 2006; 129:1493 1506. 10. Jilek S, Schluep M, Meylan P, et al. Strong EBV specific CD8+ T cell response in patients with early multiple sclerosis. Brain 2008; 131:1712 1721. Studie zdůrazňuje význam analýzy buněčné imunitní odpovědi na EBV v různých časových intervalech po klinickém vzniku RS. 11. Lünemann JD, Jelcić I, Roberts S, et al. EBNA1 specific T cells from patients with multiple sclerosis cross react with myelin antigens and co produce IFN gamma and IL 2. J Exp Med 2008; 205:1763 1773. Studie přispívá k objasnění mechanismu, jakým může EBV infekce narušit imunitní toleranci vůči vlastním antigenům a spustit autoimunitu v CNS. 12. Wucherpfennig KW, Strominger JL. Molecular mimicry in T cell mediated autoimmunity: viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein. Cell 1995; 80:695 705. 13. Pender MP, Csurhes PA, Lenarczyk A, et al. Decreased T cell reactivity to Epstein Barr virus infected lymphoblastoid cell lines in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80:498 505. Studie je zaměřena na porušenou buněčnou imunitu vůči EBV u pacientů s potvrzenou RS jakožto možný mechanismus dysregulace EBV infekce při RS. 14. Klenerman P, Hill A. T cells and viral persistence: lessons from diverse infections. Nat Immunol 2005; 6:873 879. 15. Franciotta D, Salvetti M, Lolli F, et al. B cells and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7:852 858. 16. Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, et al. Dysregulated Epstein Barr virus infection in the multiple sclerosis brain. J Exp Med 2007; 204: 2899 2912. 17. Lindsey JW, Hatfield LM, Crawford MP, Patel S. Quantitative PCR for Epstein Barr virus DNA and RNA in multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15:153 158. 18. Hislop AD, Taylor GS, Sauce D, Rickinson AB. Cellular responses to viral infection in humans: lessons from Epstein Barr virus. Annu Rev Immunol 2007; 25:587 617. 19. Babbe H, Roers A, Waisman A, et al. Clonal expansions of CD8+ T cells dominate the T cell infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J Exp Med 2000; 192:393 404. 20. Junker A, Ivanidze J, Malotka J, et al. Multiple sclerosis: T cell receptor expression in distinct brain regions. Brain 2007; 130:2789 2799. 21. Malmeström C, Lycke J, Haghighi S, et al. Relapses in multiple sclerosis are associated with increased CD8+ T cell mediated cytotoxicity in CSF. J Neuroimmunol 2008; 196:159 165. 22. Recher M, Lang KS, Navarini A, et al. Extralymphatic virus sanctuaries as a consequence of potent T cell activation. Nat Med 2007; 13:1316 1323. 23. Mondria T, Lamers CH, te Boekhorst PA, et al. Bone marrow transplantation fails to halt intrathecal lymphocyte activation in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:1013 1015. 24. Buljevac D, van Doornum GJ, Flach HZ, et al. Epstein Barr virus and disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:1377 1381. 25. Wandinger K, Jabs W, Siekhaus A, et al. Association between clinical disease activity and Epstein Barr virus reactivation in MS. Neurology 2000; 55:164 165. 26. Torkildsen Ø, Nyland H, Myrmel H, Myhr KM. Epstein Barr virus reactivation and multiple sclerosis. Eur J Neurol 2008; 15:106 108. 27. Mowry EM, Deen S, Malikova I, et al. The onset location of multiple sclerosis predicts the location of subsequent relapses. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80:400 403. 28. Sakamoto K, Greally J, Gilfillan RF, et al. Epstein Barr virus in normal pregnant women. Am J Reprod Immunol 1982; 2:217 221. 29. Airas L, Saraste M, Rinta S, et al. Immunoregulatory factors in multiple sclerosis patients during and after pregnancy: relevance of natural killer cells. Clin Exp Immunol 2008; 151:235 243. 30. Oksenberg JR, Baranzini SE, Sawcer S, Hauser SL. The genetics of multi ple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis. Nat Rev Genet 2008; 9:516 526. 31. McAulay KA, Higgins CD, Macsween KF, et al. HLA class I polymorphisms are associated with development of infectious mononucleosis upon primary EBV infection. J Clin Invest 2007; 117:2756 2758. 32. Habek M, Brinar VV, Hajnsek S. The association of multiple sclerosis and Hodgkin s disease: the role of Epstein Barr virus infection. Mult Scler 2008; 14:284 287. 33. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med 2007; 357:851 862. 34. Gregory SG, Schmidt S, Seth P, et al. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis. Nat Genet 2007; 39:1083 1091. 35. Lundmark F, Duvefelt K, Iacobaeus E, et al. Variation in interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) influences risk of multiple sclerosis. Nat Genet 2007; 39:1108 1113. 36. Cappellano G, Orilieri E, Comi C, et al. Variations of the perforin gene in patients with multiple sclerosis. Genes Immun 2008; 9:438 444. Studie vyvozuje vliv poruchy lytické schopnosti cytotoxických lymfocytů v riziku rozvoje RS a předpokládá spojení mezi RS a onemocněními spojenými s EBV. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:11 16 15

Virus Epsteina Barrové a roztroušená skleróza Salvetti a spol. 37. Nielsen TR, Pedersen M, Rostgaard K, et al. Correlations between Epstein Barr virus antibody levels and risk factors for multiple sclerosis in healthy individuals. Mult Scler 2007; 13:420 423. 38. Sundström P, Nyström L, Jidell E, Hallmans G. EBNA 1 reactivity and HLA DRB1*1501 as statistically independent risk factors for multiple sclerosis: a case control study. Mult Scler 2008; 14:1120 1122. 39. De Jager PL, Simon KC, Munger KL, et al. Integrating risk factors: HLA DRB1*1501 and Epstein Barr virus in multiple sclerosis. Neurology 2008; 70:1113 1118. 40. Nielsen T, Rostgaard K, Askling J, et al. Effects of infectious mononucleosis and HLA DRB1*15 in multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15:431 436. 41. Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:899 910. 42. CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta 1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 359:1786 1801. 43. O Connor P, Comi G, Montalban X, et al. Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: two year results of a phase II extension study. Neurology 2009; 72:73 79. 44. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B cell depletion with rituximab in relapsing remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 358:676 688. Příznivý účinek monoklonální protilátky proti CD20 spočívající ve snižování počtu B buněk u pacientů s relabující remitující RS poskytuje první přímý důkaz klíčové úlohy B buněk v patogenezi RS. 45. Frey NV, Tsai DE. The management of posttransplant lymphoproliferative disorder. Med Oncol 2007; 24:125 136. 16 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:11 16

Zánětlivá demyelinizační onemocnění CNS u dětí Dale a spol. Zánětlivá demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému u dětí: akutní diseminovaná encefalomyelitida, klinicky izolované syndromy, optická neuromyelitida a roztroušená skleróza Russell C. Dale a, Fabienne Brilot a a Brenda Banwell b a Neuroinflammation group, Institute of Neuroscience and Muscle Research, Children s Hospital at Westmead, University of Sydney, Sydney, Austrálie, a b Division of Neurology, Department of Paediatrics, Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, Kanada Adresa pro korespondenci: Dr. Russell C. Dale, Clinical School, Children s Hospital at Westmead, Locked bag 4001, Sydney, NSW 2145, Australia E mail: russelld@chw.edu.au Pediatric central nervous system inflammatory demyelination: acute disseminated encephalomyelitis, clinically isolated syndromes, neuromyelitis optica, and multiple sclerosis Curr Opin Neurol 2009; 22:233 240 2009 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Účel přehledu Přinášíme přehled nedávných konsensuálních definic akutní diseminované encefalomyelitidy, klinicky izolovaných syndromů, optické neuromyelitidy a roztroušené sklerózy u dětí. Diskutujeme též o významu klinicky definované konzistence, o potřebě klasifikace onemocnění na základě biomarkerů, o pravděpodobnosti následného stanovení diagnózy roztroušené sklerózy po akutní epizodě demyelinizace a o současných léčebných možnostech. Nové poznatky Jak ukázaly studie zahrnující děti po první epizodě demyelinizace, vznik onemocnění v adolescenci, přítomnost intrathekálních oligoklonálních pásů a optická neuritida jsou spojeny s vyšším rizikem roztroušené sklerózy, zatímco vznik onemocnění před pubertou, přítomnost víceložiskového nálezu s encefalopatií a transverzální myelitida byly uvedeny do souvislosti s nižším rizikem následné roztroušené sklerózy. Relabující remitující forma roztroušené sklerózy zodpovídá za více než 96 % všech případů roztroušené sklerózy u dětí. Optická neuromyelitida se jeví jako svébytná klinická a biologická jednotka, pro kterou je vysoce specifický průkaz IgG protilátek proti optické neuromyelitidě. Klíčovou úlohu v diagnostice akutní demyelinizace hrají zobrazovací vyšetření nervového systému, přičemž opakovaná vyšetření mohou poskytnout důkazy o diseminaci lézí v čase a potvrdit diagnózu roztroušené sklerózy i tehdy, nedojde li ke klinickému relapsu. Souhrn Ačkoli klinické definice, zvýšené povědomí o těchto onemocněních a magnetická rezonance přispěly ke stále častějšímu rozpoznávání akutní demyelinizace a roztroušené sklerózy u dětí, výzvou zůstává předpovídání rizika roztroušené sklerózy. Díky určení spolehlivých biomarkerů nebo uplatňování pokročilejších metod zobrazení centrálního nervového systému bychom mohli získat nedocenitelné nástroje umožňující odlišovat monofázickou demyelinizaci od první ataky roztroušené sklerózy. Klíčová slova akutní diseminovaná encefalomyelitida, autoprotilátky, děti, roztroušená skleróza, zobrazení centrálního nervového systému pomocí magnetické rezonance Úvod Popis zánětlivých demyelinizačních onemocnění centrálního nervového systému (CNS) u dětí byl až do nedávné doby omezeny na kohorty z jednotlivých pracovišť, přičemž pro různé klinické projevy těchto onemocnění se používaly definice stanovené jednotlivými výzkumníky [1,2]. V posledních pěti letech jsme svědky významného nárůstu povědomí o výskytu roztroušené sklerózy (RS) u dětí a o vytváření konsensuálních definic akutní demyelinizace a RS u dětí a souvisejících poruch [3 ]. RS je multifaktoriální onemocnění přisuzované genetické vulnerabilitě a vlivu faktorů vnějšího prostředí. Epidemiologické údaje a zejména migrační studie naznačují, že k předpokládané rozhodující expozici vlivu faktorů vnějšího prostředí dochází v dětství. Výzkum akutní diseminované encefalomyelitidy, klinicky izolovaného syndromu a RS u dětí by nám z tohoto důvodu mohl poskytnout jedinečný vhled do nejranějších aspektů demyelinizace CNS. Klinické definice První ataka demyelinizace je charakterizována současným výskytem různých neurologických deficitů, někdy též s rysy systémového onemocnění, přičemž jde o akutní nebo sub- Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:17 24 17

Zánětlivá demyelinizační onemocnění CNS u dětí Dale a spol. Tabulka 1 Souhrn konsensuálních definic zánětlivých demyelinizačních onemocnění centrálního nervového systému v dětském věku Monofázická zánětlivá demyelinizace CNS Akutní diseminovaná encefalomyelitida Klinicky izolovaný syndrom Optická neuromyelitida Relabující zánětlivá demyelinizace CNS Rekurentní akutní diseminovaná encefalomyelitida Multifázická akutní diseminovaná encefalomyelitida Relabující optická neuromyelitida RS u dětí Klinická epizoda musí zahrnovat encefalopatii (změnu chování a/nebo stavu vědomí). Nové příznaky či projevy vzniklé během tří měsíců se považují za součást téže epizody akutní diseminované encefalomyelitidy. Klinická epizoda může být buď jednoložisková (např. izolovaná optická neuritida), nebo víceložisková, ovšem nesmí zahrnovat encefalopatii. Musejí být splněna hlavní kritéria přítomnost optické neuritidy a transverzální myelitidy. Nutný je také průkaz léze na MR zobrazení páteřní míchy postihující nejméně tři míšní segmenty nebo průkaz pozitivity NMO IgG. Nová epizoda akutní diseminované encefalomyelitidy (jejíž součástí musí být encefalopatie) s rekurencí původních příznaků a projevů akutní diseminované encefalomyelitidy s odstupem tří nebo více měsíců po iniciální epizodě a bez souvislosti s vysazením kortikosteroidů. Akutní diseminovaná encefalomyelitida následovaná další klinickou epizodou rovněž splňující kritéria akutní diseminované encefalomyelitidy, která však zahrnuje nové léze CNS (klinicky a rentgenologicky). Relaps optické neuromyelitidy popsané výše. Další klinické a rentgenologické nálezy mimo zrakový nerv a páteřní míchu jsou jasně popsatelné a slučitelné s tímto onemocněním. Nejméně dvě epizody oddělené v čase (čtyřmi či více týdny) a v prostoru. První epizodou nesmí být akutní diseminovaná encefalomyelitida. Je li první epizodou akutní diseminovaná encefalomyelitida, pak je ke stanovení diagnózy RS zapotřebí nejméně dvou epizod jiného typu než akutní diseminovaná encefalomyelitida. Kritéria diseminace v čase mohou být splněna přítomností nových lézí na MR zobrazení s odstupem alespoň tří měsíců po iniciální klinické epizodě. Všechny epizody musejí zahrnovat MR nálezy kompatibilní se zánětlivou demyelinizací CNS a vylučující jiné možné příčiny onemocnění. CNS centrální nervový systém; MR magnetická rezonance; NMO IgG IgG protilátky proti optické neuromyelitidě; RS roztroušená skleróza Převzato z [3 ]. akutní rozvoj příznaků u dosud zdravého dítěte. V roce 2007 navrhla Mezinárodní komise diagnostická kritéria demyelinizace CNS u dětí (tab. 1) [3 ]. Tato kritéria vycházela z konsensu založeného na klinických zkušenostech a časem bude zřejmě nutno je doplňovat. V následujícím textu rozebíráme klinická diagnostická kritéria a diskutujeme o pravděpodobnosti následného stanovení diagnózy RS v závislosti na prvních projevech onemocnění. První epizoda demyelinizace centrálního nervového systému a riziko relapsu Jedinou epizodu demyelinizace CNS můžeme označit jako akutní diseminovanou encefalomyelitidu, klinicky izolovaný syndrom nebo optickou neuromyelitidu (viz tab. 1 a text níže). V rozsáhlé prospektivní observační studii zahrnující 296 francouzských dětí s první epizodou demyelinizace CNS, jež byly sledovány v průměru po dobu 2,9 roku, bylo zjištěno, že u 57 % těchto dětí se vyskytly další demyelinizační projevy (relapsy) [4]. Optická neuritida a věk nad 10 let byly spojeny se zvýšeným rizikem relapsu, zatímco myelitida a psychické změny předpovídaly nízké riziko další demyelinizace. Uvedená studie byla publikována dříve než mezinárodní konsensuální definice, nicméně její autoři definovali akutní diseminovanou encefalomyelitidu podobně jako nová konsensuální kritéria. U všech dětí s relapsy byla diagnostikována RS. U žádného z dětí ve francouzské studii nebyla diagnostikována rekurentní nebo multifázická akutní diseminovaná encefalomyelitida ani relabující optická neuromyelitida; příčinou je buď vzácnost těchto onemocnění, nebo rozdíly v názvosloví. Mezinárodní konsensuální kritéria byla uplatněna ve třech nedávno provedených menších studiích z různých částí světa (tab. 2) [5 7]. Tabulka 3 shrnuje klinické rysy, jež byly uvedeny do souvislosti se zvýšeným či sníženým rizikem relapsu, avšak žád- Tabulka 2 Přehled studií týkajících se první epizody zánětlivé demyelinizace centrálního nervového systému zkoumané s využitím konsensuálních definic Odkaz Místo provedení studie Počet pacientů (průměrná délka sledování) Poměr ADEM : CIS První epizoda RS během sledování (%) ADEM RS během sledování (%) CIS RS během sledování (%) [5] Londýn, Velká Británie n = 40 (2,2 roku) 12 : 28 35 8 46 [6] a Nizozemsko n = 117 (4,5 roku) 36 : 81 32 17 38 [7] Pittsburgh, USA n = 52 (7,6 roku) 10 : 42 50 0 62 V tabulce jsou uvedeny poměry výskytu ADEM a CIS během první epizody demyelinizace CNS a četnosti následného stanovení diagnózy RS. ADEM akutní diseminovaná encefalomyelitida; CIS (clinically isolated syndrome) klinicky izolovaný syndrom; RS roztroušená skleróza a Nebyla uplatněna mezinárodní kritéria. Podle údajů uváděných ve studii mezinárodní kritéria uplatněna byla. Převzato z [3 ]. 18 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:17 24

Zánětlivá demyelinizační onemocnění CNS u dětí Dale a spol. Tabulka 3 Konzistentně uváděné rysy první demyelinizační epizody v dětství, jež jsou spojeny se zvýšeným nebo sníženým rizikem relapsu Zvýšené riziko relapsu věk > 10 let klinicky izolovaný syndrom (mezinárodní kritéria) optická neuritida bez encefalopatie bez předchozí infekce MR kritéria RS (KIDMUS, Barkhof, Callen) intrathekální oligoklonální pásy Snížené riziko relapsu věk < 10 let akutní diseminovaná encefalomyelitida (mezinárodní kritéria) izolovaná transverzální myelitida encefalopatie rozvoj po infekci s meningismem, horečkou nebo záchvaty ný z těchto rysů bychom neměli v daném smyslu považovat za určující. Akutní diseminovaná encefalomyelitida Akutní diseminovaná encefalomyelitida je definována jako první epizoda zánětlivé demyelinizace s víceložiskovými neurologickými deficity, které svědčí o postižení více oblastí CNS a jsou provázeny encefalopatií (definovanou změnami chování nebo stavu vědomí) [3,5,7]. Nález difuzních bilaterálních lézí na zobrazení mozku pomocí magnetické rezonance (MR) diagnózu akutní diseminované encefalomyelitidy podporuje, ale není pro ni patognomický. Uvedené definiční požadavky byly formulovány proto, aby pojem akutní diseminovaná encefalomyelitida nebyl paušálně používán u každého dítěte s akutní demyelinizací provázenou víceložiskovými lézemi na MR. Akutní diseminovaná encefalomyelitida postihuje častěji malé děti ve věku do 10 let [8 ]. Rozvoji akutní diseminované encefalomyelitidy mohou předcházet příznaky infekce, ovšem málokdy je do souvislosti s ní uváděn specifický patogen. S meningismem, horečkou a záchvaty se u akutní diseminované encefalomyelitidy setkáváme častěji než u klinicky izolovaného syndromu [5,6,9]. Prognóza akutní diseminované encefalomyelitidy je příznivá úplné uzdravení lze očekávat asi u 70 % pacientů [1,2]. Akutní diseminovaná encefalomyelitida je klasicky považována za akutní monofázické onemocnění, přestože ne všechny příznaky a deficity se při ní vyskytují souběžně. Nové deficity vzniklé během tří měsíců od počátku onemocnění jsou považovány za součást téže akutní epizody. Další epizody akutní diseminované encefalomyelitidy se vyskytují vzácně, a to ve dvou hlavních kontextech: v rámci rekurentní akutní diseminované encefalomyelitidy a multifázické akutní diseminované encefalomyelitidy (definovány v tab. 1) [3 ]. V nedávno provedené nizozemské studii, v níž bylo sledováno 117 dětí po první demyelinizační epizodě [6], se nevyskytl žádný případ rekurentní akutní diseminované encefalomyelitidy a byly zaznamenány pouze dva případy multifázické akutní diseminované encefalomyelitidy. Rekurentní a multifázická akutní diseminovaná encefalomyelitida se tedy jeví jako vzácné onemocnění. K další demyelinizační atace nepřipomínající akutní diseminovanou encefalomyelitidu (bez encefalopatie) dochází přibližně u 0 18 % pacientů s akutní diseminovanou encefalomyelitidou [5 7,10,11] (viz tab. 1). První demyelinizační epizoda připomínající akutní diseminovanou encefalomyelitidu může být první atakou RS [5,7,11]. Podle mezinárodních konsensuálních definic je ovšem u dětí, které na počátku prodělaly akutní diseminovanou encefalomyelitidu, zapotřebí výskyt dvou dalších demyelinizačních epizod jiného typu než akutní diseminovaná encefalomyelitida, má li u nich být diagnostikována RS [3 ]. Neexistují žádné klinické rysy, rentgenologické biomarkery ani biomarkery v séru či v mozkomíšním moku, které by s absolutní jistotou odlišily akutní diseminovanou encefalomyelitidu od RS. Další výzkum této sporné problematiky probíhá. Klinicky izolovaný syndrom Klinicky izolované syndromy se u dětí vyskytují častěji než akutní diseminovaná encefalomyelitida (zejména ve věku do 10 let) (viz tab. 2). Klinicky izolovaný syndrom představuje klinicky heterogenní jednotku a vykazuje vyšší incidenci následného stanovení diagnózy RS než akutní diseminovaná encefalomyelitida (viz tab. 2). Klinicky izolovaný syndrom může být buď jednoložiskový, tj. může postihovat lokalizovanou oblast CNS (optická neuritida, transverzální myelitida, kmenový syndrom, hemisférický syndrom), nebo víceložiskový (postihující více oblastí CNS) nesmí však zahrnovat encefalopatii. Jednou z nejčastějších epizod klinicky izolovaného syndromu u dětí je optická neuritida. Oboustranná optická neuritida je u dětí častější než u dospělých (přibližně polovina případů optické neuritidy u dětí je oboustranná) [1,12]. Navzdory závažné akutní poruše zraku dochází u více než 80 % dětí k obnově zrakové ostrosti (20/40 či lepší) [12]. Jak jednostranná, tak oboustranná optická neuritida může být prvním projevem RS [8,12]. V nedávno provedené studii zahrnující 36 kanadských dětí s optickou neuritidou [12] byly během 2,4 roku sledování u 36 % z nich zaznamenány další demyelinizační ataky vedoucí ke stanovení diagnózy RS. Přítomnost dalších neurologických nálezů a lézí mimo zrakové nervy na zobrazení mozku pomocí MR byla spojena se zvýšenou pravděpodobností RS [12]. V další nedávno provedené studii, do níž bylo zařazeno a v níž bylo po dobu 6,2 roku sledováno 26 dětí žijících v USA [13], se RS v návaznosti na optickou neuritidu vyvinula u 23 % z nich. Podobně jako v kanadské studii byly s rizikem RS spojeny abnormální nálezy na MR zobrazení mozku mimo zrakové nervy, vyšší věk a přítomnost intrathekálních oligoklonálních pásů. Transverzální myelitida má u dětí zřejmě odlišnou prognózu než jiné epizody klinicky izolovaného syndromu. Pidcock a spol. [14 ] nedávno popsali největší kohortu dětských pacientů s transverzální myelitidou (n = 47), v níž byl zahrnut i překvapivě vysoký počet malých dětí ve věku do tří let. Epizody transverzální myelitidy byly často povahy parainfekční (47 %) nebo postvakcinační (28 %). Postižení během epizody často dosáhlo vysoké závažnosti: 89 % pacien- Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:17 24 19

Zánětlivá demyelinizační onemocnění CNS u dětí Dale a spol. tů nebylo schopno chůze, u některých byla nutná asistovaná ventilace a 82 % nemocných vyžadovalo katetrizaci močového měchýře [14 ]. V této populaci je rovněž značně nízká pravděpodobnost uzdravení. V Pidcockově kohortě dva ze 47 nemocných zemřeli a úplné nezávislosti z hlediska ovládání svěračů bylo dosaženo u 46 %, úplné nezávislosti z hlediska pohybu pak u 67 % pacientů zařazených do kohorty. S horším výsledným stavem byly spojeny nízký věk, větší léze na MR zobrazení a krční léze [14 ]. Riziko rozvoje RS u dětí, které prodělaly akutní transverzální myelitidu jakožto první demyelinizační epizodu, se zdá být nízké: RS byla během sledování po průměrnou dobu osmi let diagnostikována pouze u jednoho ze 47 dětí, které prodělaly transverzální myelitidu [14 ]. Optická neuromyelitida Optická neuromyelitida je charakterizována postupným či souběžným výskytem optické neuritidy a transverzální myelitidy, ovšem spektrum tohoto onemocnění bylo podobně jako u dospělých rozšířeno, takže nyní zahrnuje i nemocné s encefalopatií, se záchvaty, s nezvládnutelným zvracením a se škytavkou na podkladě postižení mozkového kmene [15]. Pomocí MR nejčastěji prokazujeme léze ve zrakových nervech, v páteřní míše a v diencefalu [16]. Zdá se, že optická neuromyelitida častěji postihuje děti jiné než bílé rasy, a může se vyskytovat v kontextu systémových autoimunitních poruch typu systémového lupus erythematodes [15,16]. Přítomnost protilátek proti akvaporinu 4 (NMO IgG; bude probráno dále) se jeví jako středně senzitivní a vysoce specifická pro optickou neuromyelitidu u dětí, zejména pak pro relabující optickou neuromyelitidu [17 ]. Výsledný stav po optické neuromyelitidě může být různý, nicméně u dospělých s relabujícím onemocněním bývá velmi nepříznivý přes 60 % takto postižených osob dospěje do fáze těžké poruchy zraku a hybnosti. Třicet procent pacientů s relabujícím onemocněním během 10 let zemře [17,18]. Roztroušená skleróza u dětí Odhaduje se, že u 3 10 % všech pacientů s RS se první příznaky tohoto onemocnění objeví do 18 let věku [8 ]. Mnohé aspekty RS jsou u dětí podobné jako u dospělých, avšak vyskytují se zde i důležité rozdíly. Nápadná převaha žen mezi pacienty, s níž se setkáváme u RS u dospělých, je vyjádřena i u RS rozvíjející se v dospívání, nicméně poměr postižených dívek a chlapců u RS vznikající v časném dětství je téměř 1 : 1 [8 ]. S rodinnou anamnézou RS se setkáváme u 6 8 % dětí s RS, čemuž u RS rozvíjející se v dospělosti odpovídá podíl asi 20 % [8 ]. Důležitá je skutečnost, že rodiče a příbuzní dětských pacientů s RS stále spadají do věkového rozmezí, v němž jsou lidé rozvojem RS typicky ohroženi, a proto není vyloučeno, že četnost výskytu RS v těchto rodinách bude třeba ještě upřesnit. Nedávno byl zveřejněn systematický přehled 1 540 případů RS u dětí: 50 70 % jich od počátku vykazovalo víceložiskové postižení, u 30 50 % šlo iniciálně o postižení jednoložiskové [8 ]. Prvními klinickými projevy (od nejčastějších po nejméně časté) byly: motorická dysfunkce (30 %), senzorická dysfunkce (15 30 %), příznaky mozkového kmene (25 %), optická neuritida (10 22 %) a ataxie (5 15 %) [8 ]. Izolovaná transverzální myelitida jako první projev RS byla u dětí vzácná (< 10 %). Pouze v 17 % případů zahrnutých do daného přehledu vznikla RS ve věku do 10 let. První ataka u těchto mladých pacientů s RS měla častěji charakter víceložiskového nálezu s encefalopatií (připomínající akutní diseminovanou encefalomyelitidu). Stanovení diagnózy RS u dětí se zpravidla opírá o klinické příznaky druhé demyelinizační ataky postihující nové oblasti CNS [19]. U většiny dospívajících dojde k rozvoji druhé ataky během 12 měsíců po první atace, zatímco u menších dětí bývá interval mezi první a druhou atakou delší [8 ]. Z celkového počtu 1 540 dětských pacientů s RS zahrnutých do přehledu vykazovalo přes 96 % zpočátku relabující remitující průběh onemocnění a pouze u 3,7 % případů byl zaznamenán průběh primárně progresivní [8 ]. U mnohých pacientů s relabující remitující RS po různě dlouhé době nastoupí sekundárně progresivní fáze onemocnění. Průměrná doba trvání onemocnění spojená s 50% rizikem sekundárně progresivního průběhu má u RS rozvíjející se v dětství hodnotu 23 let (u RS vznikající v dospělosti 10 let) [20]. V nedávno provedené studii zaměřené na dlouhodobou prognózu byla porovnávána kohorta 394 pacientů, u kterých RS vznikla ve věku do 16 let, s kohortou 1 775 pacientů, u nichž se RS rozvinula v dospělosti [21 ]. U RS s rozvojem v dětství činil medián doby od vzniku onemocnění do sekundární progrese podle odhadu 28 let a medián věku v době přechodu do sekundární progrese měl hodnotu 41 let. Autoři zmíněné studie dospěli k závěru, že u nemocných s RS rozvinutou v dětství trvá déle (o 10 let), než se vyvine ireverzibilní funkční postižení, avšak že k právě uvedenému dochází v nižším věku (v průměru o 10 let dříve) než u osob, u nichž RS vznikla v dospělosti [21 ]. Ve většině studií jsou během prvního roku či prvních dvou let onemocnění konzistentně popisovány časté relapsy, krátký interval mezi první a druhou atakou a skutečnost, že progresivní průběh předpovídá zvýšenou pravděpodobnost funkčního tělesného postižení [8,22]. Významným zdrojem nedoceněné nemocnosti u dětských pacientů s RS mohou být kognitivní poruchy [23]. Vyšetření dětí s demyelinizací centrálního nervového systému Za klíčová vyšetření jsou u akutně vzniklých zánětů CNS považována vyšetření mozkomíšního moku a vyšetření pomocí MR. Mozkomíšní mok Vyšetření mozkomíšního moku je klíčovým diagnostickým krokem u jakéhokoli syndromu zahrnujícího postižení CNS, jež vzniklo náhle nebo v souvislosti s infekcí. Bě- 20 Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:17 24

Zánětlivá demyelinizační onemocnění CNS u dětí Dale a spol. Obrázek 1 Ukázky charakteristických rysů akutní demyelinizace a roztroušené sklerózy u dětí a c b d hem první epizody demyelinizace CNS se v mozkomíšním moku často setkáváme s pleiocytózou ta ovšem nedokáže odlišit akutní diseminovanou encefalomyelitidu od klinicky izolovaného syndromu nebo RS [7,9,10]. Převaha neutrofilů v mozkomíšním moku by měla zvýšit míru podezření na infekční proces. U více než 90 % dětí s RS zkoumaných v Německu byla zjištěna intrathekální syntéza oligoklonálních pásů [24]. U akutní diseminované encefalomyelitidy je intrathekální přítomnost oligoklonálních pásů naopak vzácná (0 10 %) [5,7,9 11]. Jak potvrdila řada studií z poslední doby [5 7,9,13], intrathekální přítomnost oligoklonálních pásů během první epizody demyelinizace je běžnější u nemocných, u nichž se vyvine RS. Navzdory svému pozitivnímu predikčnímu potenciálu mohou oligoklonální pásy zpočátku chybět a mohou být odhaleny až v pozdějším průběhu RS. e g i f h j Zobrazení centrálního nervového systému u dětí s demyelinizací Díky zavedení MR do klinické praxe se zvýšila senzitivita i specificita diagnostiky RS u dospělých i u dětí. MR je rovněž nedocenitelným pomocníkem při rozpoznávání poruch, jež mohou připomínat akutní demyelinizaci nebo RS [25]. Obrázek 1 znázorňuje typické MR nálezy při akutní demyelinizaci a při RS u dětí. Charakteristiky MR nálezu typické pro RS byly nedávno shrnuty [25] a v nedávno provedených studiích byla definována kritéria diseminace lézí v prostoru [26 ] a byly popsány rysy, jejichž přítomnost či absence může napomoci při rozlišování mezi první atakou RS a nově vzniklou akutní diseminovanou encefalomyelitidu (kritéria jsou shrnuta v tab. 4) [27 29]. Mikaeloff a spol. [29] zkoumali MR zobrazení mozku u 116 dětí pořízená během první epizody demyelinizace a zjistili, že nepřítomnost jiných než dobře definovaných lézí a přítomnost lézí kolmých na corpus callosum jsou 100% specifické pro RS. Navzdory takto vysoké specificitě mají kritéria databáze KIDMUS (francouzská databáze dětských pacientů s RS) nízkou senzitivitu 21 49 %. Již byly navrženy čtyři varianty MR kritérií RS u dětí, které bude třeba v průběhu času validovat a konsolidovat (viz tab. 4). K rozpoznání RS napomáhá kontrolní MR zobrazení po první demyelinizační atace. Kontrolní zobrazení mozku po akutní diseminované encefalomyelitidě se typicky vyznačuje úplným či téměř úplným vymizením lézí a absencí rozvoje lézí nových [1,2,11,27]. Naopak u pacienta s RS kontrolní MR zobrazení zpravidla odhalí nové, často asymptomatické léze (viz obr. 1). a: T2 vážené MR zobrazení mozku pětiletého chlapce s akutní diseminovanou encefalomyelitidou s velkými lézemi připomínajícími nádory. b: Kontrolní MR zobrazení mozku chlapce ze snímku a po pěti letech dokládá částečné vymizení lézí a absenci jakýchkoli nových lézí. c: T1 vážené MR zobrazení u akutní demyelinizace prokazující akutní hypointenzní černé díry. d: Kontrolní zobrazení mozku dítěte ze snímku c o čtyři roky později, které dokládá, že černé díry na T1 vážených obrazech již nejsou viditelné a jsou tedy reverzibilní. e: T2 vážené MR zobrazení mozku čtyřleté dívky s (poststreptokokovou) akutní diseminovanou encefalomyelitidou postihující bazální ganglia. f: T2 vážené MR zobrazení zachycující typické periventrikulární léze u adolescenta s roztroušenou sklerózou (RS). g: T2 vážené MR zobrazení mozku čtyřletého chlapce s klinicky izolovaným syndromem (postihujícím mozkový kmen) a jasně definovanou Obrázek 1 pokračování kmenovou lézí. U pacienta došlo během 18 měsíců ke dvěma dalším relapsům, na jejichž základě u něj byla diagnostikována RS. h: T2 vážené MR zobrazení mozku 11letého chlapce s akutní demyelinizací, která se projevila mozečkovou ataxií na snímku je patrná malá, dobře definovaná léze v bílé hmotě mozečku. U nemocného došlo během šesti měsíců k relapsu a byla u něj stanovena diagnóza relabující remitující RS. i: T2 vážené MR zobrazení mozku 11letého chlapce s optickou neuritidou a s asymptomatickými lézemi na MR zobrazení mozku. j: Kontrolní T2 vážené MR zobrazení mozku dítěte ze snímku i po 12 měsících odhalilo nové, klinicky asymptomatické léze (označené šipkami) odpovídající diagnóze RS. Curr Opin Neurol/CZ 2011; 2:17 24 21