MUKOSITIS KOMPLIKACE (CHEMO)-RADIOTERAPIE U NÁDORÙ KRKU A HLAVY

MUKOSITIS KOMPLIKACE (CHEMO)-RADIOTERAPIE U NÁDORÙ KRKU A HLAVY MUCOSITIS A COMPLICATION OF CHEMORADIOTHERAPY OF HEAD AND NECK CARCINOMA DANA VONDRÁÈKOVÁ 1, MILOSLAV PÁLA 2, LUBOMÍR PETRUŽELKA 2, PETRA HOLEÈKOVÁ 2 1 Klinické centrum léèby bolesti FN Na Bulovce a Subkatedra léèby bolesti IPVZ Praha 2 Ústav radiaèní onkologie FN Na Bulovce, 1. lékaøská fakulta UK Praha SOUHRN Mukositis je závažnou komplikací léèby nádorù hlavy a krku. Vzniká toxickým pùsobením chemoradioterapie na sliznici dutiny ústní, hltanu a hrtanu. Bývá provázena silnou bolestí, která brání polykání a pøispívá k váhovému úbytku nemocných. Nežádoucí úèinky terapie se projevují vedle poškození sliznice i na kùži. Mukositis se projevuje témìø u všech léèených nemocných, podle dávky ozáøení a chemoterapie. Kombinace chemoterapie a radioterapie sice zvyšuje toxický úèinek léèby, ale prodlužuje pìtileté pøežití o 8 % (Pignon et al., 2000). Léèení tìchto závažných komplikací je zamìøeno zejména na lokální pùsobení proti bolesti. Jednou z nových metod je výplach 0,2% roztokem morfinu, jak ji popsal Cerchietti et al. (2002). Orální mukositida je dávku omezující komplikace chemoradioterapie a brání v mnoha pøípadech použití optimální terapie. Vedle léèení bolesti je dùležité léèení sekundárních infekcí. V rámci komplexní terapie musí být zajištìny dýchací cesty a výživa. Systémová analgetická terapie je vedena podle doporuèení analgetického žebøíèku WHO. Mukositida je velmi èastou komplikací chemoradioterapie. Ve studii Ústavu radiaèní onkologie mìlo 42 % pacientù léèených konkomitantní chemoradioterapií mukositidu tøetího stupnì a 52 % druhého stupnì. V jiném sledování byl použit 0,2% roztok morfinu k výplachùm dutiny ústní pro tlumení sliznièní bolesti v èasném stadiu mukositidy (1. až 2. stupeò). Jenom jeden z tìchto pacientù potøeboval k tlumení bolesti silné opioidy. Neztišitelná bolest z mukositidy mùže limitovat primární terapii nádoru. Proto je toto léèení tak dùležité, navíc zlepšuje psychosociální stav pacientù. Klíèová slova: mukositida, lokální morfin, bolest, chemoradioterapie, nádory hlavy a krku SUMMARY Mucositis is a serious complication of head and neck cancer therapy. It is based on toxic effects of chemoradiotherapy of oral, pharyngeal and laryngeal mucosa. It results in strong pain, which restrains from swallowing and leads to weight loss. Mucositis will occur in almost all patients and depends on a dose of radiotherapy and/or chemotherapy administered. A combination of chemotherapy and radiotherapy will increase toxic effects while increasing overall survival rates by 8% (Pignon et al., 2000). Treatment of this serious complication is focused mainly on the local action against pain. One of the new procedures is the use of 0,2% morphine solution, as described by Cerchietti et al. (2002). Oral mucositis is the dose-limiting complication of chemoradiotherapy and prevents optimum treatment in many cases. Besides of suppressing pain it is also needed to treat secondary infection. The complex therapy must also secure breathing and nutrition. The systemic analgesic therapy is governed by recommendations of analgesic leader of WHO. Mucositis is very frequent complication of chemoradiotherapy. In a study of the Institute of Radiation Oncology 42 % of patients with concomitant chemoradiotherapy suffered by mucositis of the third grade, and 52 % patients showed mucositis of the second grade. In the other trial the 0,2% morphine solution was used as a mouthwash for mucosal pain relieve already at early stages of the oral mucositis (1. and 2. grades). Only one of those patients needed to be treated by strong opioids. Intractable mucosal pain may limit primary cancer therapy. Therefore, its treatment is important; moreover, it improves the psychosocial status of patients. Key words: mucositis, topical morphine, pain, chemoradiotherapy, head and neck carcinoma Úvod Nádory hlavy a krku vyvolávají zpravidla kruté bolesti. Nádor bývá èasto diagnostikován pozdì, protože pøíznaky spojené s jeho rùstem pøipomínají bìžná zánìtlivá onemocnìní (Sist a Wong, 2000). Léèení nemocné znaènì obtìžuje hlavnì bolestí, obtížným polykáním i mluvením. Nejvíce nežádou- cích úèinkù se objevuje pøi kombinované chemoradioterapii. Toxický úèinek léèby nádoru vyvolává zánìtlivé komplikace na sliznici ústní dutiny a krku oznaèované jako mukositis. Ta znaènì ovlivòuje kvalitu života nemocných s nádory hlavy nebo krku, lokalizovanými v laryngu, na jazyku, v tonsilách, slinných žlázách èi v paranasálních dutinách. Závažnost tìch- BOLEST 2/2005 79

to komplikujících vedlejších pøíznakù závisí na pokroèilosti nádoru a jeho lokalizaci, na radikalitì léèení, vìku a pohlaví (Wierzbicka et al., 2001). Prùbìh choroby znaènì zhoršuje požívání alkoholu a kouøení. Kvalita života je principiálnì ovlivnìna postižením základních funkcí, mezi nìž patøí dýchání, polykání, mluvení. Postižen mùže být sluch, chuś i èich. Neschopnost jíst a pít zpùsobuje úbytek hmotnosti. Zhoršení celkového stavu pacienta a pøípadná lokální èi celková infekce ovlivòuje nìkdy léèení natolik, že optimální radikální program nemùže být dodržen. Onemocnìní a následné léèení, jakož i dlouhodobá hospitalizace jsou velmi stresující. Tracheostomická kanyla, gastrická sonda a obtížné, nìkdy zcela nemožné mluvení zpùsobují depresi a spoleèenskou izolaci. I když jsou pacienti opakovanì seznamováni s úskalími léèby, nedovedou si všechny obtíže dosti realisticky pøedstavit, takže skuteènost dalekosáhle pøedèí jejich obavy. Patofyziologie Toxické úèinky záøení, chemoterapie nebo kombinace obou poškozují sliznici dutiny ústní a krku. Zpùsobují zduøení bazálního epitelu a mikrovaskulárních endoteliálních bunìk. Dùsledkem je multifázický obraz choroby, kde v popøedí klinického obrazu je zánìt (Peterson, 1999). Radio- a chemoterapie uvolòují v cílové i okolní tkáni cytokiny, zejména TNF (tumor necrosis factor) a jiné interleukiny, které lokálnì poškozují tkáò, vznikají vøedy a bolesti. Sliznice postižená mukositidou až xerostomií je dobrou živnou pùdou pro orální infekce, vyvolané vìtšinou pøíležitostnými patogeny. Zánìtlivé zmìny toxického pùvodu bývají komplikovány infekcí zpravidla buï mykotickou (soor, kandidóza) nebo virovou (herpes simplex virus). V poškozené tkáni se aktivují bìhem minut opioidní receptory, které nejsou v normální tkáni detekovatelné (Stein, 1995; Schafer et al., 1995; Antonievic et al., 1995). Analgetický efekt periferních opioidù tak roste lineárnì s trváním zánìtu (Zhou et al., 1998). Zánìt rozrušuje perineurium a v zánìtlivé tkáni probíhá sprouting, tvorba nových funkèních senzitivních nervových zakonèení (Antonievic, 1995). Kvalitativní i kvantitativní zmìny slin a ústní flóry po ozáøení snižují ph v ústech pod hodnotu 5,5. Nízké ph zlepšuje interakci opioidních receptorù s G proteinem v nervové membránì (Seley et Obr. 2: Kožní zmìny po ozáøení komplikované folikulitidou Obr. 1: Povlaky a zánìtlivé zmìny na sliznici dutiny ústní (vazké sliny) Obr. 3: Plaky na patøe al., 1993).Všechny tyto zmìny jsou dùležité pro terapeutické využití lokálního pùsobení opioidù, které mohou snadno pronikat k receptorùm a tak významnì pùsobit analgeticky právì v zánìtlivé tkáni, na rozdíl od tkánì zdravé. Klinický obraz Univerzální termín orální mukositis (obr. 1) zahrnuje soubor sliznièních a funkèních zmìn a je výsledkem kombinace rùzných faktorù. Závažnost klinického obrazu je ovlivnìna typem terapie nebo vnímavostí pacienta k bolesti (Sonis et al., 1997). Choroba brání nemocnému otvírat ústa, vyvolává sucho v ústech a bolest pøi každém polknutí. Lokalizace nìkterých nádorù a následné ozaøování s chemoterapií mohou ohrozit životní funkce, zpùsobit obstrukci dýchacích cest a znemožnit polykání. Pak nezbývá než pøekážku obejít chirurgickým výkonem (gastrostomií nebo žaludeèní sondou, tracheostomií). Následky ozáøení se mohou projevit i na kùži krku, jindy v záhybech boltcù, ve formì popálené kùže s bolestivou exkoriací, mokváním èi sekundární infekcí (viz obr. 2, 6). Bolesti pøedstavují dominantní, závažnou a invalidizující komplikaci. Komplikujícími pøíznaky je èasto nevolnost, zvracení, prùjem a hmotnostní úbytek. Pacienti trpí nechutenstvím nejenom pro oslabení organizmu chorobou a jejím léèením, ale také pro toxickou anorexii, disgeusii (kovová, 80 BOLEST 2/2005

Obr. 4. Dutina ústní, plaky exkoriace Obr. 5: Mykotické valy u zubù kyselá, slaná, mdlá èi hnilobná pachuś) èi anosmii. V prùbìhu léèení pøibývá bolesti a dušnosti. To vše snižuje komfort a pohodu a radikálnì zhoršuje kvalitu života vùbec. Poruchy spánku a rùznì hluboké deprese jsou dalšími doprovodnými pøíznaky. Známky mukositidy nalézáme asi u 12 % nemocných pacientù léèených adjuvantní chemoterapií a prakticky u všech léèených radioterapií dutiny ústní, jakmile dávka záøení dosáhne 50 Gy (Dreizen, 1990). Metaanalýza 63 randomizovaných studií z roku 1965 až 1993 (n = 10 471) prokázala u pacientù s karcinomem dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a laryngu, léèených konkomitantní chemoradioterapií, signifikantní prodloužení pøežití o 8 % (p 0,0001) (Pignon, 2000). Obdobnì pøíznivý vliv na pøežití ukazují i randomizované studie mladšího data. Tìžká mukositis mùže prodloužit dobu hospitalizace (Schubert, 1993) a vzít nemocnému touhu žít a s nemocí bojovat. Nemocným pomáhá snášet obtíže optimalizace léèby vèetnì volby rozsahu léèeného pole. Stav nemocného významnì ovlivòuje stadium nádoru, sociokulturní faktory (úroveò vzdìlání, zpùsob života, alkoholizmus, tabakizmus). Oèekávání, emoèní odpovìï a efekt léèby ovlivòují kvalitu života (Morton, 2003). Souèasné léèení nežádoucích úèinkù smìøuje k paliativnímu tlumení symptomù (zejména bolesti) a prevenci infekce. Léèení S cílem dosáhnout lepší a trvalejší léèebné odpovìdi jsou provádìny stále intenzivnìjší léèebné postupy, které èasto balancují až na hranici tolerance tkání (konkomitantní chemoradioterapie, radioterapie s alterovanými frakcionaèními režimy, eskalace radioterapie). Konkomitantní chemoradioterapie je metodou volby u nádorù, jež jsou pro svou velikost èi lokalizaci nevhodné k resekci a jejichž radikální odstranìní by bylo spojeno s výraznì sníženou kvalitou života. Otázky volby nejvhodnìjšího cytostatika, jeho optimálního dávkování, jakož i volby optimálního režimu a jeho kombinace s chemoterapií zatím nejsou zodpovìzeny s definitivní platností. Metaanalýza 18 randomizovaných studií z let 1970 až 2000 (n = 3192) prokázala statistické snížení mortality v dùsledku konkomitantní chemoradioterapie pøi užití platinových derivátù v mono èi polychromoterapií (p 0,0001) (Browman et al., 2001). Efektivita konkomitantní chemoradioterapie cisplatinou byla rovnìž prokázána v randomizované studii (Stripp, 2001) tam, kde se podaøilo funkci hrtanu u resekabilních nádorù zachovat. U konvenèní frakcionace (2Gy/den, 5 frakcí za týden), se objevuje mukositida s plaky (obr. 3, 4) až souvislá mukositis (Kaanders a Ang, 1994). Procento pacientù, kteøí vyžadují pøi konvenèním terapeutickém plánu pøerušení nebo úpravu léèby, se pohybuje mezi 4 43 %. Jsou doporuèovány rùzné zpùsoby, jak mukositis pøedcházet a jak ji léèit, ale objektivní studie, dostateènì prùkazné, dosud chybìjí. K základním doporuèením patøí hygiena ústní dutiny (výplachy povidon jodidem), pøed léèbou a bìhem ní, ošetøení zubù a periodontu, doporuèení vyvarovat se kouøení a alkoholu pøed zahájením protinádorové terapie, protože tato opatøení signifikantnì tlumí kolonizaci patogenními mikroby. K profylaxi infekèních komplikací pøispívá lokální aplikace antibiotik nebo antimykotik (bikarbonát, amfotericin B) v rozpustných pastilkách (Lapeyere et al., 2001). Aplikace lokálních anestetik a systémovì podávaná analgetika pøispívají rovnìž k tlumení bolesti. Bolest z postižení sliznice úst a krku je vyvolána zánìtem a postižením nervových zakonèení. Má proto èasto neuropatický charakter, leè užití tricyklických antidepresiv se ukázalo v této indikaci neúèinné (Ehrnrooth et al., 2001). K prevenci mukositidy vyvolané chemoterapií se úspìšnì zkouší terapie laserem. Nízkoenergetický He/Ne laser se zdá být bezpeèný a efektní k prevenci a léèbì mukositis i pøi konkomitantní radioterapii (Bensadoun et al., 1999). Z lokálních léèebných prostøedkù se užívá mikronizovaný sukralfát, který byl srovnáván ve studii s výplachy sodou se solí. Studie však prokázala vìtší efekt významnì levnìjší sody se solí (Dodd et al., 2003). Snaha ulevit nemocným umìlými slinami nebo pilokarpinem nebyla úspìšná. Léèba samotné xerostomie nemocným nedovedla zvýšit kvalitu života, pokud nebyla dostateènì utlumena bolest. Nedostatek slin však mùže zvýšit pøíjem tekutin i potravy, což nemocnému prospívá (Fisher et al., 2003). Dalším oblíbeným lokálním prostøedkem je Magic Mouthwash (MG), což je smìs lidokainu, diphenhydraminu a hydroxidu hlinito-hoøeènatého. Tento prostøedek byl použit ve srovnávací skupinì ve studii s lokální aplikací morfinu (Cerchietti et al., 2002). Autor studie L. Cerchietti sledoval efekt vyplachování úst 2 roztokem morfinu s ponecháním roztoku v ústech po dobu 2 minut. Lokální úèinnost je daná BOLEST 2/2005 81

Obr. 6: Zmìny na kùži oblièeje, krku a hrudníku vyvolané záøením patofyziologickými zmìnami v postižené tkáni, jak bylo popsáno výše. Morfin se pøi lokální aplikaci vstøebává jen minimálnì. Absorpce látky závisí na ph prostøedí, na liposolubilitì roztoku, na dobì lokálního pùsobení a na koncentraci látky ve výplachovém roztoku (Becket a Hossie, 1971). Morfin je málo liposolubilní a je ionizován nízkým ph v ústní dutinì pøi zánìtu sliznice. Pøi užití 0,5% roztoku (= 5mg/1ml) a pøi dobì pùsobení 10 minut, vykazuje morfin 9% biologickou dostupnost (Weinberg et al., 1998). Úèinek lokálnì podaného morfinu je po aplikaci na zánìtem poškozenou kùži a sliznici, významnì vìtší než na nedotèené tkánì. Pøi použití 0,2% roztoku a dvouminutové expozici v ústní dutinì nebyl žádný morfin v krevním obìhu nalezen, takže tento zpùsob aplikace je možno považovat za èistì lokální (Fisher et al., 2003). Navíc mukositis vyvolává zánìt charakterizovaný trvalou tupou bolestí, která lépe reaguje na opioidy než bolest ostrá (Likar et al., 2001). Pacientùm není nutné podávat vždy opioidy celkovì, ale i zde platí všeobecnì známé zásady žebøíèku WHO. Má-li být léèba alespoò trochu úèinná, musí být racionální a systematická. Systémovì je tøeba podat analgetika vèas, to znamená hned, jakmile bolesti trvají, tehdy, když dosavadní lokální terapie není dostateènì úèinná. Pokud pacient mùže polykat, jsou indikována perorální analgetika, nejspíše v kapkách, u pokroèilejších stavù, kdy je polykání obtížné, se mohou podávat žaludeèní sondou. Další možností je podávání opioidù transkutánnì (fentanyl, buprenorfin). U velmi závažných bolestivých stavù je na místì subkutánní kontinuální aplikace opioidù. Podávání opioidù bývá komplikováno nežádoucími úèinky, jako je zácpa, sedace, nauzea a zvracení, nìkdy pøi vyšších dávkách dechová deprese. Tyto vedlejší projevy je nutno tlumit úèinnì a vèas. Nelze zapomínat ani na koanalgetika. Pøi záchvatovité vystøelující bolesti mohou být úèinná antikonvulziva (karbamazepin, klonazepam), nespavost tlumí hypnotika, nebo antidepresiva. Regionální blokády hlavových nervù (nn. glossopharyngicus, trigeminus, ggl. pterygopalatinum) (Èerná a Michálek, 2003; obrázek 6) jsou indikovány u pacientù, kde se dosavadní terapie ukázala být neúèinnou nebo kde její nežádoucí úèinky významnì snižují kvalitu života. Praktické provádìní blokád v terénu zmìnìném nádorem, zánìtem nebo ozáøením mùže být mimoøádnì obtížné a vyžaduje zkušenost a dostateènou praxi. Podaøí-li se však blokádu realizovat, bývá její efekt velmi dobrý a její nìkolikeré opakování spolu s aplikací systémové farmakoterapie mùže pøinést dlouhodobou úlevu. Nervové blokády jsou indikovány hlavnì pro neuropatické a neuralgické bolesti a spíše tam, kde po skonèené terapii bolest pøetrvává. Nejèastìji jsou k blokádì užívána lokální anestetika. Delší úèinnost mají neurolytika (glycerol, fenol), jejich užití v této lokalizaci a indikaci je pro vysoké riziko velmi diskutabilní. Péèe o dýchací cesty a dostateènou výživu jsou samozøejmostí. Vlastní pozorování I. V období od 7/2002 do 11/2003 podstoupilo v Ústavu radiaèní onkologie (ÚRO) Fakultní nemocnice Bulovka konkomitantní chemoradioterapii 45 pacientù, z toho 6 žen ve vìku od 35 do 68 let. Pacienti byli ozaøováni do dávky 70 Gy normofrakcionovanì s týdenním podáním cytostatik, zpravidla cisplatiny 40mg/m 2. Témìø u všech pacientù bylo v prùbìhu léèby podáváno radioprotektivum amifostin a pøevážné vìtšinì pacientù byla profylakticky provedena perkutánní endoskopická gastrostomie (PEG). I pøes náležitou podpùrnou péèi byla lokální toxicita terapie vysoká. Stupeò 3 sliznièní toxicity (konfluentní mukositis) byl zaznamenán u 42 % pacientù, stupeò 2 (ložisková mukositis) u 53 % pacientù (obr. 4, 5). U 40 % pacientù sliznièní zmìny zcela znemožnily polykání a nemocní ztratili na váze více než 15 %. Silné bolesti bylo nutno tlumit u vìtšiny pacientù. 23 pacientùm byly podány slabé opioidy, 9 pacientùm silné opioidy, dokud sliznièní reakce neodeznìla. Tato léèba byla subjektivnì vysoce efektivní, neboś úplné remise bolestí bylo ve sledovaném souboru dosaženo v 78 % (Pála et al., 2004). Vlastní pozorování II. Na základì práce L. Cerchiettiho v ÚRO, ve spolupráci s Centrem léèby bolesti, byl podáván pacientùm s mukositidou 2 roztok morfinu k výplachùm ústní dutiny (6x dennì 15 ml). Roztok byl podáván pro akutní sliznièní zmìny pøi kurativní (chemo)radioterapii (n = 6), po dosažení dávky 10 36 Gy. Léèba lokální aplikací morfinu pokraèovala po celou dobu (chemo)radioterapie, tj. 24 47 dnù. Na poèátku tlumení bolesti výplachy morfinovým roztokem byly postiradiaèní zmìny klinicky hodnoceny stupnìm 1 až 2. U jednoho pacienta byl analgetický efekt léèby natolik výrazný, že pùvodnì obtížnì tolerovaná tekutá strava mohla být nahrazena bìžnou tuhou stravou. Jen jeden pacient musel dostávat silné opioidy. Lokální tlumení bolesti roztokem morfinu bylo, s jedinou výjimkou, plnì dostaèující k tlumení bolesti vyvolané mukositidou. Potvrzení efektu lokálnì podávaného morfinu však vyžaduje další validní studie. Závìr Mukositida, která provází léèení nádorù hlavy a krku, je limitující komplikací pro jinak velmi úèinnou léèbu. Nejvhodnìjší metodou je kombinace celkové a lokální terapie. Zde zmínìná lokální aplikace morfinu je zajímavou a pozoruhodnou možností léèení bolesti z mukositidy. Lékaø musí mít vždy 82 BOLEST 2/2005

na pamìti, že hrubé zhoršení kvality života v prùbìhu léèby nádoru musí být kompenzováno dobrým léèebným efektem (Sist, 2000). Žádná dostupná léèba není dostateènì úèinná, aby každého nemocného zbavila definitivnì zhoubné choroby, avšak obtíže vyvolané samotnou terapií, v tomto pøípadì mukositidou, lze významnì zmírnit. Jednou z podmínek, vedle osvìdèených analgetických postupù, je i citlivý psychologický pøístup. V této oblasti jsme nemocným ještì mnoho dlužni. Literatura Antonievic I, Mousa SA, Schafer M, Stein C. Perineurial defect and peripheral opioid analgesia in inflammation. J Neurosci. 1995; 15:165 172. Becket AH, Hossie RD. Buccal absorption of drugs. Handbook Exp Pharmacol. 1971;28:24 46. Pála M, Holeèková P, Vítek P. Konkomitantní chemoradioterapie s týdenním režimem podání cytostatik v léèbì pokroèilých nádorù ORL oblasti. V. Radiaèní onkologie 2004, 105 108. Peterson DE. Research advances in oral mucositis; Curr Opin Oncol 1999; 11: 262 266. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy on head and neck cancer. Lancet 2000, 18, 355, 949. Seley D, Breivogel CS, Childers SR. Modification of G-protein-coupled functions by low ph pretreatment of membranes from NG108-15 cells: increase in opioid agonist eficacy by decreased inactivation of G proteins. Mol Pharmacol. 1993;44:731 741. Schafer M, Imai Y, Uhl GR, et al. Inflammation enhances peripheral μ -opioid analgesia, but not μ-opioid transcription in dorsal root ganglia. Eur J Pharmacol 1995;279:165 169. Bensadoun RJ, Franguin JC, Ciais G, et al. Low energy HE/NE laser in the prevention of radiation of radiation-induced mucositis Support Care Cancer 1999;7:244 252. Browman GP, Hodson I, Mackenzie RJ. Choosing a Concomitant Chemotherapy and Radiotherapy Regimen for Squamous Cell Head and Neck Cancer: A Systematic Review of the Published Literature with Subgroup Analysis. Head and Neck; 2001: 579 589. Cerchiettti LCA, Navigante AH, Bonomi MR, et al. Effect of topical morphine for mucositis-associated pain following concomitant chemoradiotherapy for head and neck carcinoma. Cancer 2002;95:2230 2236. Èerná J, Michálek P. Úèinnost blokády nervus glossopharyngeus v léèbì chronické nádorové i nenádorové bolesti. Bolest 2003 2: 113 117. Dodd MJ, Miaskowski C, Greenspan D, et al. Radiation-induced mucositis: a randomized clinical trial of micronized sucralfate versus salt soda mouthwashes; Cancer Investigation. 2003; 21 (1): 21 33. Dreizen S. Description and incidence of oral complications; Natl Cancer Inst Monogr: 1990;9:11 15. Ehrnrooth E. Grau C. Zachariae R. et al. Randomized trial of opioids versus tricyclic antidepressants for radiation-induced mucositis pain in head and neck cancer. Acat oncol. 2001;40(6):745 750. Fisher J, Scott C, Scarantino CW, et al. Phase III quality-of-life study results: impact on patients quality of life to reducing xerostomia after radiotherapy for head-and-neck cancer RTOG 97-09; Int J Radation Oncology Biol. Phys. 2003;Vol 56,No. 3:823 836. Kaanders JH, Ang KK. Early reactions and dose-limiting factor in radiotherapy; Semin Radiat Oncol 1994;4:55 67. Lapeyere M, Charra-Brunaud C, Kaminsky MC, et al. Managemet of mucositis is common after radiotherapy for head and neck cancers; Cancer Radiotherapy 2001;Nov. 5(suppl 1):121 130. Likar R, Koppert W, Blatnig H, et al. Efficacy of peripheral morphine analgesia in inflamed, non-inflamed and perineural tissue of dental surgery patients. J Pain Symptom Manage; 2001;21:330 337. Morton RP. Studies in the quality of life of head and neck cancer patients: results of a two-year longitudinal study and comparative cross-sectional cross- -cultural survey; Laryngoscope; Jul 2003: 113(7): 1091 1103. Schubert MM. Mesurement of oral tissue damage and mucositis pain. In: Chapman CR, Foley KH Curent and emerging issues in cancer pain: research and practice, chap 15. Raven Press, New York 1993: 247 265. Sist T, Wong C. Difficult problems and their solutions in patients with cancer pain of the head and neck areas; Current Review of Pain 2000;4(3):206 214. Sonis ST, Van Vugt AG, Brien JPO et al. Transforming growth factor B3 mediated modulation of cell cycling and attenuation of 5-fluorouracil induced oral mucositis. Oral Oncol 1997;33:47 54. Stein C. Peripheral mechanism of opioid analgesia. Anesth Analg. 1993; 76:182 191. Stripp D. Phase III trial to preserve the larynx: Induction chemotherapy and radiotherapy versus concomitant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone. Intergroup Trial R91 11. ASCO 2001. Weinberg DS, Inturissi CE, Reidenberg B, et al. Sublingual absorption of selected opioid analgesics. Clin Pharmacol Ther. 1998;44:335 342. Wierzbicka M, Kusnierkiewicz M, Wojtowicz JG, et.al. The quality of life in head and neck cancer patients: description of randomized examination formula based on standardized questionnaires EORTC QLQ C-30 EORTC QTQ-H-N35 and Kiel Questionnaire otolaryngologia Polska 2001;55(3):287 292. Zhou L, Zhang Q, Stein C, et al. Contributionof opioid receptors on primary afferent versus sympathetic neurons to periferal opioid analgesia. J Pharmacol Exp Ther 1998; 286: 1000 1006. MUDr. Dana Vondráèková Centrum pro léèbu bolesti FN Bulovka Budínova 2 180 81 Praha 8 Do redakce došlo: 22. 11. 2004 Pøijato k publikaci: 25. 5. 2005 BOLEST 2/2005 83