Alternativní techniky v kolonoskopii

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA Alternativní techniky v kolonoskopii DIZERTAČNÍ PRÁCE MUDr. Přemysl Falt Obor: Vnitřní nemoci 5103V059 Školitel: prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. Adresa autora: Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice Zálužanského 1192/15, Ostrava 703 84 Brno, 2013

Obsah Prohlášení 6 Seznam spolupracujích autorů 6 Poděkování 6 Publikace a prezentace průběžných výsledků práce 7 Seznam použitých zkratek 9 1 Souhrn 11 2 Summary 13 3 Úvod 15 4 Tlusté střevo 18 4.1 Anatomie tlustého střeva 18 4.2 Histologie tlustého střeva 20 5 Kolorektální karcinom 21 5.1 Epidemiologie 21 5.2 Etiopatogeneze 21 5.3 Diagnostika 23 5.3.1 Klinické projevy 23 5.3.2 Zobrazovací metody 23 5.3.3 Laboratorní metody 24 5.3.4 Histopatologické vyšetření 24 5.3.5 Staging 25 5.4 Terapie 25 5.4.1 Endoskopická léčba 25 5.4.2 Chirugická léčba 26 5.4.3 Onkologická léčba 27 6 Kolonoskopie 28 6.1 Historie kolonoskopie 28 6.2 Indikace a kontraindikace kolonoskopie 29 6.2.1 Symptomatický pacient 29 6.2.2 Screeningová kolonoskopie 29 6.2.3 Dispenzární kolonoskopie 30 6.2.4 Kontraindikace kolonoskopie 31 6.3 Příprava ke kolonoskopii 31 6.4 Provedení kolonoskopie 32

6.4.1 Zavedení kolonoskopu do céka 32 6.4.2 Vytažení kolonoskopu 33 6.4.3 Sedace během kolonoskopie 33 6.5 Komplikace kolonoskopie 34 6.6 Alternativy kolonoskopie 35 6.6.1 Virtuální kolonoskopie 35 6.6.2 Irigografie 36 6.6.3 Kapslová kolonoskopie 36 6.6.4 Ostatní zobrazovací techniky 37 6.7 Kvalita kolonoskopie 37 7 Alternativní techniky v kolonoskopii 38 7.1 Úvod 38 7.1.1 Inkompletní a obtížné kolonoskopie 38 7.1.2 Dyskomfort spojený s kolonoskopií 39 7.1.3 Problematika sedace 40 7.1.4 Nedostatečný záchyt neoplastických lézí 40 7.2 Sledované parametry při srovnávání kolonoskopických technik 42 7.2.1 Úspěšnost dosažení céka 42 7.2.2 Dyskomfort pacientů 42 7.2.3 Úspěšnost dosažení céka při daném stupni sedace 43 7.2.4 Čas do intubace céka 43 7.2.5 Vytahovací čas 44 7.2.6 Detekce polypů a adenomů 44 7.2.7 Ostatní sledované parametry 45 7.3 Kolonoskopie při insuflaci vzduchu 45 7.4 Zavádění kolonoskopu při infúzi vody 46 7.4.1 Historie 46 7.4.2 Předpokládané mechanismy účinku vodních technik 47 7.4.3 Efektivita vodních technik 47 7.4.4 Detekce neoplastických lézí 50 7.4.5 Sporné otázky při užívání vodních technik při kolonoskopii 51 7.4.6 Závěr 52 7.5 Kolonoskopie s insuflací oxidu uhličitého 53 7.5.1 Historie 53 7.5.2 Mechanismus účinku insuflace oxidu uhličitého 53 7.5.3 Efektivita insuflace oxidu uhličitého při kolonoskopii 54 7.5.4 Použití oxidu uhličitého při horní endoskopii 56 7.5.5 Závěr 56 7.6 Kolonoskopie s použitím průhledného nástavce ( capu ) 57 7.6.1 Historie 57 7.6.2 Mechanismus účinku capu při kolonoskopii 57 7.6.3 Efektivitita použití capu při kolonoskopii 58

7.6.4 Detekce neoplastických lézí 60 7.6.5 Závěr 61 7.7 Kolonoskopie provedená alternativními přístroji 62 7.7.1 Kolonoskopie s použitím gastroskopu 62 7.7.2 Kolonoskopie s použitím enteroskopu 62 7.7.3 Použití pediatrického kolonoskopu u dospělých pacientů 63 7.7.4 Ultratenký kolonoskop 64 7.7.5 Kolonoskop s flexibilní tuhostí 65 7.7.6 Magnetické navigace při kolonoskopii 66 7.7.7 Další alternativní kolonoskopické platformy 66 7.8 Alternativní zobrazení při kolonoskopii 68 7.8.1 Chromokolonoskopie 68 7.8.2 Virtuální chromoendoskopie 68 7.8.3 Posouzení histologie in vivo 69 7.8.4 Změna zorného úhlu kolonoskopu 70 8 Alternativní techniky v kolonoskopii - vlastní práce 71 8.1 Cíle práce 71 8.2 Kombinace vodní imerze při zavádění kolonoskopu a insuflace oxidu uhličitého při jeho vytahování 72 8.2.1 Úvod 72 8.2.2 Metodika 73 8.2.3 Výsledky 76 8.2.4 Diskuze 78 8.2.5 Závěr 79 8.2.6 Tabulky 81 8.3 Efektivita kolonoskopie ve vodní imerzi s použitím vody pokojové teploty (20-24 C) ve srovnání s vodní imerzi s použitím teplé vody (37 C) 85 8.3.1 Úvod 85 8.3.2 Metodika 86 8.3.3 Výsledky 88 8.3.4 Diskuze 89 8.3.5 Závěr 91 8.3.6 Tabulky 92 8.4 Efektivita kolonoskopie ve vodní imerzi s použitím průhledného nástavce ve srovnání s kolonoskopií ve vodní imerzi 95 8.4.1 Úvod 95 8.4.2 Metodika 96 8.4.3 Výsledky 98 8.4.4 Diskuze 99 8.4.5 Závěr 100 8.4.6 Tabulky 102 9 Seznam literatury 105 10 Přílohy 134

Prohlášení: Prohlašuji, že prezentovaná práce je původní. Klinická část práce vznikla na pracovišti: Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, Ostrava Interní hepatogastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice Bohunice, Brno Na práci jsem spolupracoval s těmito autory: prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. Interní hepatogastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice Brno Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno - školitel postgraduálního studia, odborné vedení, kontrola rukopisu prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, Ostrava Katedra interních oborů, Lékařské fakulta, Ostravská univerzita, Ostrava - odborné vedení, podíl na koncepci studií, kontrola rukopisu MUDr. Petr Fojtík, Ph.D. Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, Ostrava - odborné vedení, podíl na koncepci studií, sběr dat MUDr. Vít Šmajstrla Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, Ostrava Gastroenterologická ambulance, Bormed, Ostrava - podíl na koncepci studií, sběr dat doc. Ing. Josef Tvrdík, CSc. Katedra informatiky a počítačů, Přírodovědecká fakulta, Ostravská univerzita, Ostrava - statistické zpracování dat RNDr. Zbyněk Falt Katedra softwarového inženýrství, Matematicko-fyzikální fakulta, Univerzita Karlova, Praha - statistické zpracování dat, textová a grafická úprava rukopisu Poděkování: Chtěl bych poděkovat všem spolupracujícím lékařům, endoskopickým sestrám a své rodině - manželce Haně, synovi Danielovi, rodičům, bratrovi a strýci. Bez jejich stálé podpory a tolerance by moje práce v této podobě nebyla možná. 6

Publikace a prezentace průběžných výsledků práce : Alternativní techniky v kolonoskopii 32. český a slovenský gastroenterologický kongres, 3-5/11/2011, Brno - přednáška Kolonoskopie s použitím vodní imerze a insuflace oxidu uhličitého 2. Pražský endoskopický den, 9/2/2012, IKEM, Praha - komentovaná demonstrace kolonoskopie ve vodní imerzi Ostrava Live Endoscopy 2012, 27/04/2012, Ostrava - přednáška Alternativní techniky v kolonoskopii zvyšující komfort pacienta - komentovaná demonstrace kolonoskopie ve vodní imerzi Digestive Disease Week 2012, 19-22/05/2012, San Diego, California, USA - přednáška Combination of Water Immersion and Carbon Dioxide Insufflation for Minimal Sedation Colonoscopy - a prospective, randomized, single-center trial XVII. Rožnovské gastroenterologické dny 25/05/2012, Rožnov pod Radhoštěm - přednáška Alternativní techniky v kolonoskopii Falt P, Liberda M, Šmajstrla V, Kliment M, Bártková A, Tvrdík J, Fojtík P, Urban O. Combination of water immersion and carbon dioxide insufflation for minimal sedation colonoscopy: a prospective, randomized, single-center trial. Gastrointestinal Endoscopy 2012; 75 No 4S AB168. 34. československé endoskopické dny, 14-15/06/2012, Hradec Králové - přednáška Alternativní kolonoskopické techniky zvyšující komfort pacienta - vlastní zkušenosti - cena prof. Evžena Kasafírka ČES ČGS 2012 za původní práci s endoskopickou tematikou Falt P, Liberda M, Šmajstrla V, Kliment M, Bártková A, Tvrdík J, Fojtík P, Urban O. Combination of water immersion and carbon dioxide insufflation for minimal sedation colonoscopy: a prospective, randomized, single-center trial. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2012 Aug; 24(8):971-7. 7

12. diskuzní a vzdělávací gastroenterologické dny, 22-24/11/2012, Karlovy Vary - přednáška Jak nejlépe dosáhnout céka? - přednáška Kolonoskopie ve vodní imerzi s použitím capu - prospektivní randomizovaná studie Falt P, Liberda M, Šmajstrla V, Kliment M, Bártková A, Tvrdík J, Fojtík P, Urban O. Snížení dyskomfortu spojeného s diagnostickou kolonoskopií použitím kombinace vodní imerze a insuflace oxidu uhličitého. Gastroenterologie a hepatologie 2012; 66(3):175-182. Falt P, Šmajstrla V, Fojtík P, Liberda M, Kliment M, Tvrdík J, Urban O. Cap-assisted water immersion colonoscopy for minimal sedation colonoscopy - a prospective, randomized, single.center trial. Digestive Endoscopy 2013 Jul; 25(4):434-9. [Epub 2012 Dec 5]. Falt P, Šmajstrla V, Fojtík P, Liberda M, Kliment M, Tvrdík J, Urban O. Kolonoskopie ve vodní imerzi s capem - prospektivní, randomizovaná studie. Gastroenterologie a hepatologie 2013; 67(2):118-123. Falt P, Šmajstrla V, Fojtík P, Tvrdík J, Urban O. Cool water versus warm water immersion for minimal sedation colonoscopy. Colorectal Disease 2013 Jul 2. [Epub ahead of print]. Digestive Disease Week 2013, 18-21/05/2013, Orlando, Florida, USA - přednáška Room Temperature Water versus Warm Water Immersion Colonoscopy - a double-blind, randomized trial Falt P, Šmajstrla V, Fojtík P, Tvrdík J, Urban O. Room temperature water versus warm water immersion colonoscopy - a double-blind, randomized trial. Gastrointestinal Endoscopy 2013; 77 No 5 AB 177. XVIII. Rožnovské gastroenterologické dny, 27/05/2013, Rožnov pod Radhoštěm - přednáška Optimalizace techniky vodní imerze při kolonoskopii Falt P, Šmajstrla V, Fojtík P, Tvrdík J, Urban O. Kolonoskopie ve vodní imerzi s použitím chladné vody - dvojitě zaslepená, randomizovaná studie. Gastroenterologie a hepatologie 2013 - v tisku 8

Seznam použitých zkratek: Alternativní techniky v kolonoskopii ADI Adenoma Detection Index ADR Adenoma Detection Rate AFI AutoFluorescence Imaging AMI Arteria Mesenterica Inferior AMR Adenoma Miss Rate AMS Arteria Mesenterica Superior APC Adenomatous Polyposis Coli ASA American Society of Anesthesiologists BMI Body Mass Index CEA karcinoembryonální antigen (CarcinoEmbryonic Antigen) CI interval spolehlivosti (Confidence Interval) CIMP CpG Island Methylator Phenotype CME kompletní excize mezokolon (Complete Mesocolic Excision) CO 2 oxid uhličitý CRC kolorektální karcinom (Colorectal Cancer) CT počítačová tomografie (Computed Tomography) DCBE irigografie dvojím kontrastem (Double Contrast Barium Enema) DCC Deleted in Colon Cancer DNA deoxyribonukleová kyselina (DeoxyriboNucleic Acid) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor EMR Endoskopická Mukózní (slizniční) Resekce EPE Endoskopická PolypEktomie ERAS Early Recovery After Surgery ERCP Endoskopická Retrográdní CholangioPankreatikografie ESD Endoskopická Submukózní Disekce ETCO 2 obsah CO 2 ve vzduchu na konci výdechu (End Tidal CO 2 ) ETMI Endoscopic TriModal Imaging FAP Familiární Adenomatózní Polypóza FICE Fujinon Intelligent ChromoEndoscopy HR relativní riziko (Hazard Ratio) IBD idiopatické střevní záněty (Inflammatory Bowel Diseases) l litr 9

MR Magnetická Rezonance mg miligram NBI Narrow Band Imaging nm nanometr O 2 OR OTSC PaCO 2 PDR PET PMR POEM PR kyslík poměr šancí (Odds Ratio) Over The Scope Clip parciální tlak CO 2 v arteriální krvi Polyp Detection Rate Pozitronová Emisní Tomografie Polyp Miss Rate PerOrální Endoskopická Myotomie Polypectomy Rate PtcCO 2 parciální transkutánní tlak CO 2 (Partial TransCutaneous CO 2 ) RCT randomizovaná kontrolovaná studie (Randomised Controlled Trial) RFA RadioFrekvenční Ablace RNA ribonukleová kyselina (RiboNucleic Acid) RR relativní riziko (Risk Ratio) SaO 2 saturace krve O 2 měřená v arteriální krvi SEMS SamoExpandibilní Metalický Stent sm submukóza SpO 2 saturace krve O 2 měřená pulsním oxymetrem TEM Transanální Endoskopická Mikrochirurgie TME totální excize mezorekta (Total Mesorectal Excision) VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VMI Vena Mesenterica Superior VMS Vena Mesenterica Inferior μm mikrometr 10

1 Souhrn Alternativní techniky v kolonoskopii Kolonoskopie je považována za zlatý standard zobrazení tlustého střeva a distální části ilea. Její role je nezastupitelná při screeningu, diagnostice a sledování pacientů s rizikem vzniku kolorektálního karcinomu. Miniinvazivní terapeutické intervence jako endoskopická polypektomie nebo endoskopická resekce prováděné při kolonoskopii jsou navíc metodou volby v léčbě časných stádií kolorektální neoplázie. Hlavními limity současné kolonoskopie je nemožnost vyšetření celého tlustého střeva u všech pacientů, významný dyskomfort pacientů spojený s kolonoskopií, riziko závažných komplikací při použití analgosedace a stále ne zcela uspokojivý záchyt neoplastických lézí a tím i ochrana před vznikem intervalového kolorektálního karcinomu. To je důvodem k intenzivnímu studii alternativních kolonoskopických metod, které by mohly tyto nedostatky eliminovat nebo alespoň redukovat. Nejvíce se rozvíjí techniky, které je možné provádět v běžné praxi s použitím standardního kolonoskopu bez náročného vybavení. Vodou asistované zavádění kolonoskopu významně snižuje dyskomfort a potřebu sedace během vyšetření a tím zřejmě i redukuje riziko asociovaných komplikací. Objevují se i zprávy o možném vlivu metody na zvýšení záchytu neoplastických lézí. Insuflace CO 2 místo insuflace vzduchu během kolonoskopie významně snižuje dyskomfort během a zejména po kolonoskopii. Kolonoskopie s použitím průhledného nástavce ( capu ) může snížit obtížnost zavádění kolonoskopu, zkrátit čas do dosažení céka a snížit dyskomfort při kolonoskopii. Data o možném navýšení detekce neoplastických lézí při použití capu nejsou v současné době jednoznačná. Technika vodní imerze je i dle našich několikaletých zkušeností elegantní metodou schopnou významně redukovat dyskomfort pacientů během vyšetření. Cílem naší práce byla snaha o maximální optimalizaci techniky vodní imerze a to ve smyslu snížení postprocedurálního dyskomfortu, zjednoduššení vyšetření použitím vody pokojové teploty a snížení obtížnosti zavádění kolonoskopu. V první randomizované studii bylo celkem 420 pacientů zařazeno do čtyř skupin - zavádění přístroje ve vodní imerzi a vytažení při insuflaci CO 2 (Voda/CO 2 ), zavádění přístroje ve vodní imerzi a vytažení při insuflaci vzduchu (Voda/Vzduch), zavádění i vytahování přístroje při insuflaci CO 2 (CO 2 /CO 2 ) a zavádění i vytahování přístroje při insuflaci vzduchu (Vzduch/Vzduch). Primárním sledovaným cílem byla úspěšnost kolonoskopie při minimální sedaci, která byla významně vyšší ve větvi se zaváděním ve vodní imerzi (Voda/CO 2 a Voda/Vzduch) než ve větvi se zaváděním při insuflaci plynu (CO 2 /CO 2 a Vzduch/Vzduch) (97 % versus 83,3 %, P < 0,0001). Bolest a nadýmání při výkonu byly signifikantně nejnižší ve skupině Voda/CO 2 než v ostatních skupinách. Dyskomfort během 24 hodin po výkonu byl srovnatelný ve skupinách Voda/CO 2 a CO 2 /CO 2 a signifikantně nižší než ve vzduchových skupinách (Voda/Vzduch a Vzduch/Vzduch). Během studie nebyly zaznamenány žádné komplikace. V další randomizované, dvojitě zaslepené 11

studii bylo celkem 212 pacientů náhodně zařazeno buď do skupiny kolonoskopie ve vodní imerzi s použitím vody pokojové teploty (20-24 C) (Chladná Voda) nebo do skupiny s použitím teplé vody (37 C) (Teplá Voda). Primárním cílem studie byl čas do intubace céka, který byl mezi větvemi srovnatelný (6,9 ± 3,5 minut versus 7,0 ± 3,4 minut, P = 0,64). Všechny ostatní parametry kromě častější potřeby zevní komprese břicha ve větvi s chladnou vodou (P = 0,04) nebyly rozdílné - úspěšnost kolonoskopie při minimální sedace, dyskomfort během kolonoskopie, celkový čas, úspěšnost intubace terminálního ilea, detekce adenomů, délka zavedeného přístroje, objem spotřebované vody, nutnost komprese břicha a nestandardní polohy pacienta, obtížnost vyšetření z pohledu endoskopisty a teplotní vjemy pacientů. Během studie nebyly zaznamenány žádné komplikace. V poslední randomizované studii bylo zařazeno celkem 208 subjektů buď do větve kolonoskopie ve vodní imerzi s capem (Cap Voda) nebo do větve kolonoskopie ve vodní imerzi bez použití capu (Voda). Čas do intubace céka jako primární endpoint studie nebyl významně odlišný (6,9 ± 2,9 minut versus 7,4 ± 4,2 minut, P = 0,73) stejně jako úspěšnost kolonoskopie při minimální sedaci (P = 1.00). Pozorovali jsme statisticky hraničně nesignifikantní trend směrem k nižšímu dyskomfortu (P = 0,06), nižší potřebě ke kompresi břicha (P = 0,06) a menší obtížnosti kolonoskopie z pohledu endoskopisty (P = 0,05) během kolonoskopie s capem. Během studie nebyly zaznamenány žádné komplikace. Vodní imerze je bezpečná, efektivní a komfortní alternativní kolonoskopická technika. Kombinace vodní imerze a insuflace CO 2 se zdá být velmi efektivní metodou kolonoskopie při minimální sedaci. Celkový dyskomfort pacientů během a 24 hodin po vyšetření byl významně nižší než při použití jiných kombinací technik bez relevantního vlivu na jiné charakteristiky kolonoskopie. Kolonoskopie ve vodní imerzi s použitím chladné vody se jeví jako srovnatelná a technicky méně náročná a levnější alternativa vodní imerze s teplou vodou. Kolonoskopie ve vodní imerzi s použitím průhledného nástavce ( capem ) vykazuje stejnou efektivitu jako kolonoskopie ve vodní imerzi bez capu a má určité předpoklady k dalšímu snížení dyskomfortu pacienta a technické obtížnosti zavádění kolonoskopu. 12

2 Summary Alternativní techniky v kolonoskopii Colonoscopy is considered to be a gold standard of colorectal imaging. At this time, it plays an irreplaceable role in screening, diagnostics and surveillance of the patients at risk of colorectal cancer. Moreover, mini-invasive therapeutic modalities as endoscopic polypectomy and endoscopic resection performed during colonoscopy represent method of choice for treatment of early colorectal neoplasia. Main issues of current colonoscopy remain impossibility of total colonoscopy in all patients, significant discomfort associated with colonoscopy, certain risk of serious adverse events related to sedation medication and insufficient detection of neoplastic lesions and therefore still suboptimal protection against interval colorectal cancer. Recently, novel alternative colonoscopy techniques addressing these issues have been intensively studied. The most evolving are those that are feasible in common endoscopic practice and without demanding and costly equipment. Water-aided colonoscope insertion has been repeatedly proven to significantly and safely reduce discomfort and sedation requirement during the procedure. Recently, several trials suggesting higher adenoma detection while using water-aided colonoscopy have been published. Carbon dioxide (CO 2 ) instead of air insufflation during colonoscopy significantly and safely reduces discomfort during and particularly after the procedure. Cap-assisted colonoscopy may safely improve insertion, shorten intubation time and decrease intraprocedural discomfort. Hypothesis of higher adenoma detection while using cap during colonoscopy has not been definitely proven. Also according to our long-lasting experience, water-aided colonoscopy represents a feasible alternative technique relevantly reducing patient discomfort and need for sedation during colonoscopy. The aim of our trials was to maximally optimise technique of water-aided colonoscopy in terms of reduction of postprocedural discomfort, simplification by using room temperature water and reduction of colonoscope insertion difficulty. In a randomized study, a total of 420 patients were randomized to either water immersion insertion and CO 2 insufflation during withdrawal (Water/CO 2 ), water insertion and air insufflation during withdrawal (Water/Air), CO 2 insufflation during both insertion and withdrawal (CO 2 /CO 2 ), or air insufflation during both insertion and withdrawal (Air/Air). The main outcome was success of minimal sedation colonoscopy which was significantly higher in the water insertion arm (Water/CO 2 and Water/Air) compared with the gas insertion arm (CO 2 /CO 2 and Air/Air) (97 versus 83.3 %, P < 0.0001). Intraprocedural pain and bloating were significantly lower in Water/CO 2 group than in all other groups. Patient discomfort in Water/CO 2 group during 24 hours after the procedure was comparable with CO 2 /CO 2 and significantly lower than in air groups (Water/Air and Air/Air). There were no complications recorded in the study. In a double-blind, randomized study, a total of 201 patients 13

were randomized to either room temperature water (20-24 C) (Cool Water) or warm water (37 C) (Warm Water) immersion insertion. The main outcome was a cecal intubation time which was not different between arms (6.9 ± 3.5 versus 7.0 ± 3.4 minutes, P = 0.64). All other outcomes except higher need for abdominal compression in Cool Water arm (P = 0.04) were comparable - success rate of minimal sedation colonoscopy, discomfort during colonoscopy, total procedure time, terminal ileum intubation rate, adenoma detection, length of the inserted scope, water volume, nonstandard patient position rate, difficulty of the procedure and patients temperature sensation. There were no complications observed in the trial. In a randomised study, a total of 208 consecutive outpatients were randomized to either cap-assisted water immersion (Cap Water) or water immersion colonoscopy (Water). Cecal intubation time as primary endpoint was not significantly different (6.9 ± 2.9 versus 7.4 ± 4.2 minutes, P = 0.73) as well as success rate of minimal sedation colonoscopy (both 92.9 %, P = 1.00). There were non-significant trends toward lower discomfort (P = 0.06), less need for abdominal compression (P = 0.06) and lower difficulty score from endoscopist s point of view (P = 0.05) during Cap Water colonoscopy. There were no complications recorded in the study. Water immersion is a safe, effective and well-tolerated alternative colonoscopy technique. Combination of water immersion and CO 2 insufflation appears to be an effective method for minimal sedation colonoscopy. Overall patient discomfort was significantly reduced compared with other techniques without significant impact on other procedural characteristics. In comparison with warm water immersion, the use of cool water did not modify the caecal intubation time. Other characteristics with the exception of abdominal compression rate were not different. Cool water immersion seems to be a comparably efficient alternative to a more demanding and costly warm water infusion colonoscopy. Cap-assisted water immersion colonoscopy demonstrates comparable efficacy as water immersion colonoscopy without cap and it has a certain possibility to additionally reduce the patient discomfort and difficulty of colonoscope insertion. 14

3 Úvod Alternativní techniky v kolonoskopii Kolonoskopie je zlatým standardem zobrazení dolní části gastrointestinálního traktu. V dnešní době již nikdo nepochybuje o její klíčové a nezastupitelné roli v diagnostice, terapii a dispenzarizaci nemocných s kolorektální neoplázií. Dalším přínosem kolonoskopie je její významná role v diagnostice a sledování jiných kolorektálních chorob. Ilustrativním příkladem jsou idiopatické střevní záněty se současným konceptem monitorace slizničního hojení. Kolonoskopie je bezpochyby dobře zavedená a propracovaná diagnosticko-terapeutická metoda, která ale stejně jako většina metod v medicíně má určité neduhy. Klinicky nejvýznamnější je nemožnost provedení totální kolonoskopie u všech pacientů, nezanedbatelný dyskomfort spojený s vyšetřením, riziko komplikací spojené s použitím sedace a stále ne zcela dostatečný záchyt neoplastických lézí a tím i uspokojivá ochrana před kolorektálním karcinomem. V průběhu roku 2007 jsem se pod dohledem starších kolegů začal učit provádět diagnostické kolonoskopie. V té době jsem již běžně prováděl gastroskopie a mé první pokusy o zahlédnutí Bauhinské chlopně výrazně snížily mé tehdejší sebevědomí. Zjistil jsem, že bezpečná, efektivní a pro pacienta komfortní kolonoskopie se zdá být snadná pouze ve chvíli, když pozorujete její provedení zkušeným endoskopistou. Kolonoskopie si mě ale postupně získala a každé vyšetření se pro mě stalo výzvou. Nejprve jsem se radoval při každém dosažení céka bez přivolání zkušenějšího kolegy. Dalším a již mnohem obtížnějším cílem se stal maximální komfort a spokojenost pacienta. Vzhledem k tomu, že část vyšetřovaných pacientů současně docházela do mé ambulance, měl jsem příležitost je nejen poučit před kolonoskopií, ale také získat zpětnou vazbu s odstupem po jejím provedení. Většina pacientů sice vnímá kolonoskopii jako důležité a přínosné vyšetření, ale zároveň je pro ně příprava, vlastní vyšetření a určitá doba po něm nepříjemným až traumatizujícím zážitkem, což se může negativně projevit na adherenci pacienta k dalšímu sledování. Další výzvou se pro mě staly terapeutické kolonoskopie, které máme jako referenční centrum příležitost v hojném počtu provádět. V roce 2009 jsem se seznámil s prvními pracemi týmu kolem profesora Leunga z Kalifornie, který systematicky studoval tzv. vodní kolonoskopické techniky, při kterých je insuflace vzduchu při zavádění kolonoskopu v různé podobě nahrazena instilací teplé vody. Vzhledem k inspirujícím výsledkům těchto prací jsem začal s touto technikou experimentovat. Bylo to přibližně v době, kdy jsem relativně dobře zvládl techniku klasické kolonoskopie s insuflací vzduchu. Změna techniky zavádění byla pro mě zpočátku demotivující pro obtížnost, menší přehlednost a výrazné prodloužení intubačního času. Ale po několika týdnech, během kterých jsem utekl zpět k pro mě v té době pohodlnější insuflaci vzduchu, jsem se k vodní technice začal opět vracet. Během času a po provedení mnoha vyšetření ve vodní imerzi jsem začal stále silněji pociťovat výhody této 15

metody a to zejména ve formě vyššího komfortu pacientů během vyšetření, nižší potřeby analgosedace a nižší technické náročnosti zavádění kolonoskopu u potenciálně obtížných kolonoskopií. Povzbuzen výsledky vodní imerze jsem se v praxi snažil vyzkoušet i další alternativní techniky, o kterých jsem v literatuře nacházel množství publikací podporujících jejich použití. Jednalo se zejména o insuflaci oxidu uhličitého (CO 2 ) místo vzduchu během kolonoskopie a použití různých typů průhledných nástavců ( cap ) připojených na konec endoskopu. Obě metody jsme do té doby používali pouze u některých terapeutických výkonů. V roce 2010 jsem se rozhodl na vývoji alternativních technik v kolonoskopii podílet aktivně a provést spolu se svými kolegy randomizovanou studii, jejímž cílem bylo posouzení komfortu při zavedení kolonoskopu ve vodní imerzi a vytažení kolonoskopu při insuflaci CO 2 (tzv. Water / CO 2 kolonoskopie) v porovnání s ostatními kombinacemi technik (Water / Air, CO 2 / CO 2, Air / Air). Tato logisticky náročná studie byla provedena v první polovině roku 2011 a bylo do ní zařazeno více než 400 pacientů. Jako prvním se nám podařilo prokázat, že při Water / CO 2 kolonoskopii lze dosáhnout významně vyššího komfortu během a až 24 hodin po kolonoskopii ve srovnání s ostatními studovanými technikami. V průběhu roku 2012 jsme provedli další dvě randomizované studie. V první z nich jsme jako první studovali efektivitu vodní imerze s použitím průhledného nástavce capu ve srovnání s vodní imerzí bez capu. Výsledkem naší práce byl trend k vyššímu komfortu pacientů a nižší technické náročnosti zavádění kolonoskopu. Dalším počinem našeho týmu byla dvojitě zaslepená randomizovaná studie srovnávající efektivitu kolonoskopie ve vodní imerzi o pokojové teplotě s vodní imerzi o teplotě 37 C. Výsledky v obou větvích byla prakticky identické. Vzhledem k obtížnosti a nákladnosti ohřívání používané vody na 37 C by tyto výsledky mohly spolu s podobnou studií ze Spojených států podpořit užívání vodních technik v běžné praxi. Provedení kolonoskopie s použitím alternativních technik je perspektivní platformou schopnou zvýšit kvalitu kolonoskopie a to zejména ve smyslu komfortu pacienta a nižší potřeby sedace. Množí se i data naznačující zvýšení diagnostické výtěžnosti. Pomocí kvalitních multicentrických studií je třeba získat data, o která bychom mohli opřít doporučení k rutinnímu užívání některých alternativních technik. V květnu tohoto roku jsem se v americkém Orlandu osobně seznámil s profesorem Leungem, jehož práce mě v roce 2009 inspirovaly k výzkumu alternativních technik. Pod jeho vedením nyní chystáme dvě multicentrické randomizované italsko-česko-americké studie, které by měly být zahájeny koncem tohoto roku. První z nich je zaměřená na posouzení komfortu symptomatických pacientů při použití kombinace vodní výměny a insuflace CO 2. Studie by mohla potvrdit aditivní efekt obou technik patrný z naší pilotní studie a navíc ukázat možnou superioritu vodní výměny nad vodní imerzí. Primárním cílem další studie je srovnání detekce adenomů při použití vodní výměny, vodní imerze a insuflace vzduchu u pacientů indikovaných ze 16

screeningových důvodů. Studie by mohla potvrdit předpoklad, že technika vodní výměny významně zvyšuje záchyt adenomů během kolonoskopie. Na základě takových dat by se kombinace vodní výměny a insuflace CO 2 časem mohla stát metodou volby při provádění screeningových kolonoskopií u nesedovaných a minimálně sedovaných pacientů. Kvalitní kolonoskopie je každodenní výzvou pro každého endoskopistu. Je třeba si uvědomit, že přes současný přístup medicíny založené na důkazech je nejdůležitější a zatím nenahraditelnou alternativní kolonoskopickou technikou cit a umění zkušeného kolonoskopisty. Jsem přesvědčen, že při současné implementaci doporučení vyplývajících z exaktních klinických dat lze v naší praxi dosahovat efektivních, komfortních a bezpečných kolonoskopií a významně tak zlepšovat prognózu nemocných se závažnými chorobami tlustého střeva. V Ostravě dne 1.8.2013 MUDr. Přemysl Falt 17

4 Tlusté střevo Alternativní techniky v kolonoskopii 4.1 Anatomie tlustého střeva Tlusté střevo (tračník, intestinum crassum) je poslední částí trávicí trubice délky 1,3-1,7 metrů a anatomicky je rozděleno na šest částí. Šíře tračníku je největší v céku (7,5 cm) a nejužší v oblasti sigmatu (2,5 cm). Ve stěně tlustého střeva jsou po celé jeho délce tři bělavé pruhy zesílené podélné hladké svaloviny (taeniae coli), které se sbíhají na apendix a ve stěně rekta se rozšiřují, aby vytvořili souvislý plášť. Tahem ténií dochází k nakrčení střeva a tvorbě navenek vyklenutých hauster (haustra coli), jejichž místo i velikost se vlivem pohybů svaloviny neustále mění (tzv. haustrace). Příčné řasy sliznice prominující do střeva a odpovídající zářezům, jež zevně oddělují haustra se nazývají plicae semilunares. Konečník (rectum) je poslední úsek střeva dlouhý 12-16 cm, je umístěn subperitoneálně a při naplnění je v sagitální i frontální rovině zakřivený. V sagitální rovině jde o dorzálně konvexní flexura sacralis, která kopíruje konkávní kost křížovou, a ventrálně konvexní flexura anorectalis, která ohýbá anorektum směrem dozadu k análnímu otvoru tahem musculus puborectalis (tzv. puborektální smyčka). Ve frontální rovině je zakřivení dáno přítomností tzv. Kohlrauschovy řasy na pravé straně rekta. Konečník anatomicky rozdělujeme na dvě části. Ampula (ampulla recti) délky 10-12 cm má 3 nápadné příčné slizniční řasy (Houstonovy řasy, plicae transversae recti), největší z nich je uprostřed vpravo a nazývá se Kohlrauschova řasa. Ampula přechází anorektální flexurou do análního kanálu (canalis analis) délky 2,5-3,8 cm s podélnými řasami (columnae anales), na které v dolní části navazují anální sinusy (sinus anales) kaudálně ukončené drobnými slizničními řasami (valvulae anales). Ve výši columnae et sinus anales je pás sliznice nazývaný zona haemorrhoidalis, v jehož úrovni je v submukóze cévní pleteň (plexus venosus rectalis) a cirkulární svalovina zesílená do podoby musculus sphincter ani internus, který je ještě zvenku obemknut svěračem z příčně pruhované svaloviny (musculus sphincter ani externus). Anální kanál je zakončen řitním otvorem (anus), který je lemován kůží. Esovitá klička (sigmoideum, colon sigmoideum) začíná v úrovni obratlů S2-3 přechodem z rekta, jeho délka je 30-40 cm a končí na úrovni crista iliaca kosti kyčelní přechodem do descendens. Sigma má dobře vytvořený peritoneální závěs (mesocolon sigmoideum) a v typickém případě má sigma díky dvěma ohbím tvar řeckého písmena ζ (sigma) nebo názorněji písmene N. Sestupný tračník (descendens, colon descendens) sestupuje od slezinného ohbí (lineální flexura, flexura coli sinistra, flexura lienalis) kaudálně při levém okraji dutiny břišní a má délku 22-30 cm. Je užší než orální části tračníku a aborálním směrem se ještě zužuje. Descendens ve většině případů nemá peritoneální závěs a je široce přirostlé se zadní stěnou břišní. Slezinné ohbí je ostřejší a 18

kraniálněji uložené než jaterní ohbí, je v kontaktu se slezinou a levou ledvinou a fixováno k bránici pomocí ligamentum phrenicolicum. Příčný tračník (transversum, colon transversum) se v délce asi 50-60 cm táhne od jaterního ohbí (hepatální flexura, flexura coli dextra, flexura hepatica) po slezinné ohbí v podobě různě kaudálně prověšené girlandy. Mesocolon transversum je dobře vytvořený závěs, který se rozšiřuje od hepatální flexury (2-3 cm) směrem doleva (10-16 cm), proto je levá část transversa pohyblivější než pravá. Transversum je dále fixováno pomocí ligamentum gastrocolicum, což je část velké předstěry (omentum majus) rozepjatá mezi velkou kurvaturou žaludku a transversum. Jaterní ohbí je kaudálněji uloženo a má méně ostrý průběh než ohbí slezinné, je v kontaktu s játry, pravou ledvinou, duodenem a žlučníkem. Vzestupný tračník (ascendens, colon ascendens) běží od Bauhinské chlopně k jaternímu ohbí po pravé straně dutiny břišní v délce 12-16 cm. Stejně jako descendens nemá ascendens spolu s jaterním ohbím peritoneální závěs a je plošně přirostlé se zadní stěnou dutiny břišní. Slepé střevo (cékum, intestinum caecum) je uložené v pravé jámě kyčelní, kaudálně od vyústění terminálního ilea v délce 6-8 cm. Cékum není svým slepým koncem dozadu přirostlé ani nemá typický peritoneální závěs, čímž se za cékem vytváří hluboká peritoneální kapsa zvaná recessus retrocaecalis. Cékum na své bázi vybíhá ve slepý výběžek appendix vermiformis délky 5-10 cm (někdy i více), jehož ústí (ostium appendicis vermiformis) je endoskopicky patrné na dně céka, má kruhový tvar s nekonstantní slizniční řasou a v některých případech jsou patrné k ústí se sbíhající ténie (tzv. trojnožka ). Appendix zaujímá vůči céku individuálně různé polohy (positio pelvina, retrocaecalis, ileocaecalis, laterocaecalis, subcaecalis et precaecalis). Terminální ileum (ileum terminale) přebíhá přes pravý musculus psoas major laterálně do pravé jámy kyčelní, kde z mediální strany ústí do céka (ostium ileocaecale). Na slizniční straně je ústí upraveno jako ileocékální chlopeň (Bauhinská chlopeň, valva ileocaecalis), která je lemována dvěma řasami (labium superius et inferius). Endoskopický vzhled Bauhinské chlopně je velmi variabilní - od papily vystouplé do lumen céka přes štěrbinovité vyústění vzhledu silnější a nažloutlé semilunární řasy po mohutnou lipomatózní chlopeň. Tepny tlustého střeva jsou větvemi arteria (a.) mesenterica superior (AMS), inferior (AMI) a arteria iliaca interna. Cékum, ascendens a pravá část transversa je zásobeno z větví odstupujících z pravého boku AMS (a. ileocolica, a. colica dextra, a. colica media). K levé části transversa, descendens, sigmatu a horní části rekta vystupuje z AMI a. colica sinistra, jejíž vzestupná větev se spojuje s a. colica media tzv. Hallerovou anastomózou (anastomosis magna) a sestupná větev tvořící 2-3 aa. sigmoideae a a. rectalis superior. Dolní část rekta je zásobena párovou a. rectalis media a a. rectalis inferior pocházející z a. iliaca interna. Žilní systém tlustého střeva doprovází stejnojmenné tepny. Vena mesenterica superior (VMS) 19

přímo a vena mesenterica inferior (VMI) přes vena lienalis ústí do vena portae. Klinicky významné jsou spojky mezi v. rectalis superior (ústící do VMI a tedy do vena portae) a vv. rectales mediae (ústící do v. iliaca interna a tedy do v. cava inferior), které představují jedny z portokaválních anastomóz a při portální hypertenzi mohou vést ke vzniku rektálních varixů. Lymfatická drenáž tlustého střeva doprovází tepenné zásobení. Terminální ileum, appendix, cékum a oblast cékoascendentního přechodu je drénován do nodi ileocolici, zbytek ascendens do nodi colici dextrii, pravé dvě třetiny transversa do nodi colici medii a zbytek transversa, descendens a sigma do nodi colici sinistri. Z rekta odchází mízní cévy více směry - podél a. rectalis superior do nodi mesenterici inferiores a z dolní části rekta do nodi iliaci interni. Nervové zásobení tlustého střeva je cestou parasympatických a sympatických vláken. Parasympatická inervace pochází od céka po hranici střední a levé třetiny transversa (tzv. Canon- Böhmův bod) z nervus vagus a dále amorálně ze sakrálního parasympatiku (nn. splanchnici pelvici). Sympatická vlákna přichází v pleteních podél větví tepen (ganglia coeliaca, ganglion mesenterium superius et inferius). Oba typy vláken vytváří komplexní plexus entericus, který je lokalizován zejména mezi vrstvami podélné a příčné svaloviny (plexus myentericus Auerbachi) a v submukóze (plexus submucosus Meissneri). 1,2 4.2 Histologie tlustého střeva Stěna tlustého střeva má typické rozvrstvení charakteristické pro celou trávicí trubici. Luminální povrch je kryt sliznicí (tunica mucosa) složenou z jednovrstevného cylindrického epitelu s vysokým obsahem pohárkových buněk a lamina propria mucosae, ve které jsou vytvořeny tzv. Lieberkühnovy krypty vystlané cylindrickým epitelem a pohárkovými buňkami. Báze krypt obsahují kmenové buňky, které generují epiteliální buňky, které migrují směrem k luminálnímu povrchu, kde nahrazují starší epitelie. Vyústění krypt na slizniční povrch ( pits ) vytváří typický vzhled sliznice tlustého střeva v endoskopickém obraze ( pit pattern ). Tenkou vrstvou hladké svaloviny (lamina muscularis mucosae) je sliznice oddělena od další vrstvy, kterou je submukóza (tela submucosa) složená z řídkého vaziva bohatého na lymfatika a nervové pleteně. Tunica muscularis je složena z vnitřní cirkulárně a zevní longitudinálně uspořádané hladké svaloviny. Povrch střeva a jeho závěsy jsou kryty viscerálním peritoneem (tunica serosa) mimo míst, kde je stěna střeva fixována vazivovou adventicií ke stěnám dutiny břišní (rektum, descendens, hepatální flexura a ascendens). Seróza (typicky v místě ténií) vybíhá v mnohočetné stopkaté výběžky vyplněné tukovou tkání (appendices epiploicae). 1,3 20

5 Kolorektální karcinom Alternativní techniky v kolonoskopii 5.1 Epidemiologie Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově třetím nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů a druhým u žen 4 a představuje závažný celospolečenský problém. Navíc se zdá, že se jeho výskyt kontinuálně zvyšuje - ve Spojených státech se očekává nárůst incidence o 62 % do roku 2030. 5 Česká republika se v mezinárodním srovnání drží na předních místech žebříčku výskytu CRC. Populace českých mužů je s roční incidencí 93,1 / 100.000 na 3. místě v Evropě za Slovenskem a Maďarskem a populace českých žen s roční incidencí 61,1 / 100.000 na 9. místě v Evropě. Roční mortalita na CRC je přibližně poloviční - 45,8 / 100.000 u mužů a 31 / 100.000 u žen. Kumulativní riziko vzniku CRC je u mužů ve věku 0-74 let 6,6 % a u žen ve věku 0-79 let 4,5 %. Incidence CRC je u mužů na 2. místě za nádory prostaty (104,7 / 100.000) a u žen na 2. místě za nádory prsu (115,8 / 100.000), v mortalitě je u mužů na 2. místě za nádory dýchacích cest a plic (79,4 / 100.000) a u žen na 2. místě opět za nádory prsu (33.1 / 100,000). Ročně je tak v České republice nově diagnostikováno 7.800-8.100 pacientů s CRC a 3.800-4.200 jich ročně zemře. Medicínské a socioekonomické důsledky těchto počtů jsou zřejmé. Dalším závažným aspektem je také časté postižení pacientů v produktivním věku. Typické věk českého pacienta s CRC je v intervalu 61-77 let, ale 21 % nemocných je mladší než 60 let. Nelichotivým zjištěním je i fakt, že více než 50 % pacientů s CRC je diagnostikováno v klinickém stádiu III nebo vyšším. 6,7 5.2 Etiopatogeneze 5.2.1 Etiologie Z epidemiologických charakteristik CRC je zřejmé, že v jeho etiopatogenezi hrají roli jak genetické predispozice, tak vlivy zevního prostředí. CRC lze proto rozdělit na několik typů. Nejčastější je sporadický CRC (asi 85 %), který se vyskytuje u jedince bez pozitivní rodinné anamnézy nebo výskyt u dalšího člena rodiny odpovídá obvyklému výskytu v populaci. Dalším typem je familiární CRC (asi 10 %), který je projevem polygenní predispozice a v rodině se vyskytuje zřetelně častěji než by odpovídalo četnosti výskytu v dané populaci, ale rodina nesplňuje kritéria hereditárního kolorektálního karcinomu. Hereditární CRC (asi 5 %) se objevuje v rámci geneticky definovaných syndromů, které lze jednoduše rozdělit na nepolypózní a polypózní. Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův syndrom) je autozomálně dominantní syndrom způsobený vrozenou mutací některého z mismatch repair genů, které zodpovídají za reparaci chyb vzniklých při replikaci DNA. 21

Kancerogeneze probíhá v drobných plochých adenomech lokalizovaných zejména v pravé části tračníku, typicky v mladším věku (věkový průměr 44 let) a podstatně rychleji (2-3 roky) než u sporadického typu. Celoživotní riziko výskytu CRC je u takto predisponovaného jedince 70-80 %. S Lynchovým syndromem je asociován zvýšený výskyt některých extrakolonických malignit - karcinomu endometria, ovaria, žaludku, tenkého střeva a některých nádorů mozku. K identifikaci rodin indikovaných ke genetickému testování je klíčový rozbor rodokmenu a posouzení přítomnosti tzv. Amsterdamských nebo Bethesda kritérií. U pacientů s Lynchovým syndromem je indikována důsledná dispenzarizace od 20-25 let věku nebo o 10 let dříve než byl nejčasnější výskyt CRC v rodině. 8 Mezi polypózní syndromy patří zejména autozomálně dominantní familiární adenomatózní polypóza (FAP) způsobená vrozenou mutací genu APC. V tračníku postiženého jedince vznikají stovky a tisíce polypů. Pravděpodobnost vzniku CRC v jednom z nich se blíží 100 % a to obvykle před 40. rokem věku. Jediným možným řešením je pečlivé endoskopické sledování pacientů od 10-12 roku věku a totální kolektomie po dosažení pohlavní zralosti. Syndrom je také provázen zvýšeným rizikem jiných malignit, z nichž nejčastější je karcinom duodena, desmoidní tumory, karcinom žaludku, pankreatu a štítné žlázy. Dalšími polypózními syndromy se zvýšeným rizikem vzniku CRC jsou MUTYH polypóza, Peutz-Jeghersův syndrom a juvenilní polypóza. 9 Posledním specifickým typem je CRC asociovaný s chronickým zánětem tlustého střeva v rámci ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Rizikovými faktory jsou trvání choroby, rozsah postižení, perzistující zánětlivá aktivita, konkomitantní primární sklerózující cholangoitida, přítomnost zánětlivých pseudopolypů a rodinný výskyt CRC. U těchto pacientů je proto doporučena pravidelná dispenzarizace po 6-8 letech trvání choroby. 10 Je studována řada negenetických faktorů, které by mohly mít vliv na výskyt CRC. Za rizikové faktory se považuje dieta o vysokém obsahu tuku a s nízkým obsahem vlákniny a konzumace červeného masa. Také konzumace piva, kouření cigaret, diabetes mellitus, heterocyklické aminy a nízký příjem selenu mohou zvyšovat pravděpodobnost vzniku CRC. Slibné jsou výsledky některých chemopreventivních studií. Nejlepších výsledků dosahují inhibitory cyklooxygenázy-2. 11 5.2.2 Patogeneze Ve většině případů dochází ke vzniku CRC sekvencí adenom - karcinom (Fearon-Vogelsteinův model). 12 Jedná se o sekvenci genetických alterací iniciovanou mutací APC genu a provázenou fenotypickou změnou neoplastické tkáně od benigního adenomu až po metastatický CRC. Geny podílející se na kancerogenezi řadíme mezi protoonkogeny (K-ras), tumor-supresorové geny (APC, DCC, TP53) a mismatch repair geny (hmsh2, hmlh1,hmsh6). Tento proces trvá velmi dlouho (8-10 let) a poskytuje tak možnost časná stádia této sekvence detekovat, odstranit a zabránit tak vzniku invazivního karcinomu. 11 22

U familiární adenomatózní polypózy (FAP) dochází díky vrozené mutaci APC genu k tvorbě mnohočetných adenomů, ve kterých probíhají následné genetické změny podobně jako u sporadického karcinomu. Vzhledem k počtu adenomů je riziko vzniku karcinomu v některém z nich velmi vysoké. 9 U Lynchova syndromu vede dysfunkce mismatch repair genů, které mají za úkol opravovat chyby vzniklé při replikaci DNA, ke kumulaci mutací a urychlení sekvence adenom - karcinom. 8 Asi 35 % CRC vzniká alternativní pilovitou cestou (serrated pathway) z tzv. sesilních pilovitých adenomů (Sessile Serrated Adenoma). Charakteristickým znakem těchto neoplázií je extenzivní metylace (CIMP, CpG Island Methylator Phenotype). 13,14 Sesilní pilovité adenomy se vyskytují převážně v pravém tračníku, jsou většinou diskrétní a endoskopicky obtížně detekovatelné. Zdá se, že právě přehlednuté pilovité léze jsou příčinou významné části intervalových karcinomů po screeningové kolonoskopii. 15 5.3 Diagnostika 5.3.1 Klinické projevy Kolorektální neoplázie zůstávají dlouhou dobu asymptomatické. Tumory lokalizované v pravé části tračníku rostu více exofyticky a dosahují větších rozměrů. Typickým projevem je sideropenická anémie způsobená chronickými krevními ztrátami z křehké a často exulcerované tumorózní tkáně. Při pokračujícím růstu může tumor způsobit abdominální dyskomfort nebo i hmatnou masu. Vzhledem k širokému lumen nejsou pasážové obtíže obvyklé, může k nim ale dojít při lokalizaci v oblasti Bauhinské chlopně. V relativně užším levém tračníku dochází typicky k cirkulárnímu růstu nádoru, což vede k časnějším obstrukčním symptomům jako jsou křečovité bolesti nebo změna defekačního stereotypu. Častěji také dochází k viditelné hematochézii. Nádory rekta obvykle vedou ke rektálnímu syndromu s tenezmy a krvácením. V pozdním stádiu mohou vyvolat perineální nebo sakrální bolesti při invazi do okolních nervových plexů. 11 5.3.2 Zobrazovací metody Kolonoskopie ke pro svou vysokou senzitivitu, možnost odběru biopsie a provedení terapeutické intervence zlatým standardem v diagnostice kolorektální neoplázie. 16 V případě odmítnutí nebo nemožnosti provedení kolonoskopie lze zvolit alternativní metodu (virtuální kolonoskopie, kapslová kolonoskopie), jejichž hlavní nevýhodou je nemožnost histologické verifikace (viz kapitola 6.6 Alternativy kolonoskopie). Prakticky nenahraditelné postavení si kolonoskopie zajistila díky rozvoji endoskopické terapie časných neoplázií jako je endoskopická polypektomie, slizniční resekce a submukózní disekce nebo některé ablační techniky. 17 23

Radiologické metody (USG, CT, MR) mají své místo spíše ve stagingu již diagnostikovaného kolorektálního karcinomu. Mohou však být užitečné při akutním managementu symptomatického pacienta nebo mohou vést k podezření na kolorektální karcinom při vyšetřování z jiných příčin. 5.3.3 Laboratorní metody Klinicky nejvýznamnější laboratorní metodou je detekce okultního krvácení ve stolici, ke kterému z pokročilejších neoplázií dochází. Tyto testy nejsou vhodné k přímé diagnostice, ale jejich neinvazivita a nízké náklady umožňují jejich použití v populačním screeningu. Na základě pozitivity testů se poté indikuje kolonoskopie. 18,19 Starší guajakové testy detekují ve vzorku stolice hem uvolněný z hemoglobinu pomocí peroxidázové reakce. Stabilita hemu způsobuje nežádoucí záchyt krvácení i z horních partíí gastrointestinálního traktu, naopak při krvácení z distálních partií je hem ještě uzavřen v erytrocytech a reakce tak může být falešně negativní. Peroxidázová reakce navíc není specifická pro lidský hem a proto falešnou pozitivitu mohou způsobit rostlinné peroxidázy nebo myoglobin z masa. Z těchto důvodů je vhodná specifická dieta tři dny před vyšetřením. 18 Nevýhodou testu je nízká senzitivita - i u karcinomů nepřesahuje 50 % při 95-98% specificitě. 20 Nové semikvantitativní nebo kvantitativní imunochemické testy specificky identifikují hemoglobin pomocí reakce s monoklonální protilátkou. 19 Odpadá tak možnost falešné pozitivity při reakci s rostlinnými peroxidázami nebo myoglobinem. Hemoglobin je navíc labilní a proto se snižuje riziko falešné pozitivity při krvácení z horní části traktu. Česká pilotní studie udává 90% senzitivitu pro karcinomy a 73% senzitivitu pro detekci pokročilé neoplázie. 21 Další perspektivou je stanovení specifických genetických a proteinových markerů ve stolici - DNA (K-ras, APC, p53, BAT26, test integrity DNA), RNA (MMP-7, COX-2, mirna-144) a dimerické formy enzymu M2-PK. Velmi lákavá je i možnost stanovení markerů z krve - metylovaná DNA (Septin 9) nebo enzymy M2-PK, MMP-2 nebo TIMP-2. Zdrojem markerů může být i moč. 18 Z mnoha studovaných sérových tumorózních markerů je nejvíce užíván CEA (CarcinoEmbryonic Antigen). CEA není vhodný k primární diagnostice CRC pro nízkou prediktivní hodnotu. V praxi se však běžně používá v rámci stagingu a při postoperativní dispenzarizaci rizikových pacientů. Vyšší hodnoty se považují za prognosticky nepříznivé. 11 5.3.4 Histopatologické vyšetření Adenokarcinomy tvoří asi 95 % maligních nádorů kolorekta. Histologické vyšetření se provádí z tkáně získané klešťovou biopsií, endoskopickou nebo chirurgickou resekcí. Klešťové biopsie se odebírají z endoskopicky suspektní léze k histologické verifikaci karcinomu, ke snížení rizika falešné negativity se doporučují vícečetné odběry z více míst. V případě endoskopického nebo chirugického resekátu je histologické vyšetření zlatým standardem v posouzení kurativnosti resekce 24

a hloubky invaze do stěny tlustého střeva (staging). Dalšími posuzovanými a současně prognosticky významnými faktory je stupeň diferenciace neoplastické tkáně (grading), angioinvaze a tzv. pučení tumoru (tumor budding). 11,22 V případě generalizovaného CRC se primární nádor vyšetřuje také na přítomnost mutace K-ras nebo Braf, které predikují špatnou odpověď na anti-egfr léčbu cetuximabem a panitumumabem. 16 5.3.5 Staging Cílem stagingu je zjistit pokročilost nádorového onemocnění, stratifikovat tak prognózu nemocných a zajistit optimální léčebný postup. Základním stagingovým schématem je tzv. TNM klasifikace, jejž součástí je posouzení hloubky invaze tumoru přes stěnu střeva (T = Tumor), lymfatické (N = Nodus) a systémové diseminace (M = Metastasis). Na základě TNM klasifikace lze pacienta zařadit do tzv. klinická stádia onemocnění (0-IV). 23 Zejména v anglosaské literauře je také používána modifikovaná Dukesova klasifikace. 11 Doporučenými vyšetřeními při stagingu jsou totální kolonoskopie, kontrastní CT hrudníku a břicha, v případě karcinomu rekta i MR malé pánve nebo rektální endosonografie. V případě potenciálně kurabilních jaterních metastáz nebo individuálně v rámci dispenzarizace se doplňuje i PET/CT. Dále se doplňuje základní laboratorní vyšetření včetně tumorózního markeru CEA. 16,24 5.4 Terapie 5.4.1 Endoskopická léčba Endoskopická léčba v podobě endoskopické polypektomie (EPE), endoskopické mukózní resekce (EMR) nebo endoskopické submukózní disekce (ESD) hraje klíčovou roli v léčbě časných stádií CRC. Hlavním rizikem endoskopické léčby je neúplné odstranění nádorové tkáně a to buď v podobě lokálního reziduální neoplázie nebo v podobě endoskopicky nepostižitelné lymfatické případně systémové diseminace. Klíčovou znalostí je, že pravděpodobnost metastatického postižení lymfatických uzlin koreluje s hloubkou invaze. Toto riziko je zanedbatelné při postižení v úrovni epitelu (intraepiteliální neoplázie nízkého a vysokého stupně) a sliznice (intramukózní adenokarcinom). Při invazi do horní třetiny submukózy (< 1000 μm, sm1) je riziko metastatického postižení nižší než 1 % 25, při postižení do střední třetiny (sm2) 8 % a při postižení do dolní třetiny submukózy (sm3) vzrůstá až na 23 %. 26,27 Pokus o kurativní endoskopickou léčbu má tedy smysl v případě, že riziko lymfatického postižení nepřevyšuje riziko chirurgické resekce. Z tohoto důvodu je nutno přihlédnout k celkovému stavu nemocného a jeho komorbiditám. Resekce kolorektálního karcinomu je Evropskou kardiologickou společností řazena mezi operace se středním kardiovaskulárním rizikem s 30-denní mortalitou 1-5 % 28 a mortalita resekce u 50-letého 25