Somatuline bulletin. číslo 2

Somatuline bulletin číslo 2 Květen 2010

Somatuline bulletin Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU Brno Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN Praha 2 MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN Praha 2 MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol Praha 5 as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN Praha 2 Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN Praha 2 Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN Praha 2 MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN Praha 2 MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny Brno MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU Brno Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol Praha 5 Periodicita: 3x ročně Vychází: 24. 5. 2010 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. 2

Slovo úvodem Vážení přátelé, uběhly čtyři měsíce a znovu se setkáváme nad stránkami již druhého čísla časopisu Somatuline Bulletin. Na základě Vašich velmi pozitivních ohlasů na první číslo časopisu víme, že se Vám líbí a že se stal pro Vás užitečným pomocníkem. Jsme tomu velmi rádi. Zároveň nás to zavazuje k tomu, abychom svou práci dál dělali na nejvyšší možné úrovni a naplnili tak Vaše očekávání. léčba ve 21. století. Účast na tomto sympoziu přijali přední odborníci z České i Slovenské republiky a mezi přednášejícími bylo mnoho zvučných jmen. Ze zahraničí přijeli Profesor Philippe Chanson z Paříže a Profesor Jochen Schopohl z Mnichova. Českou republiku zastoupili svými přednáškami Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc., MUDr. Vladimír Weiss a MUDr. Václav Masopust. Podrobné shrnutí tohoto sympozia Vám přináší Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. z Prahy. Vážení přátelé, ještě jednou Vám děkujeme za přízeň, kterou Somatuline Bulletinu projevujete, a těšíme se na další setkávání s Vámi. V druhém čísle si můžete přečíst několik příspěvků týkajících se problematiky neuroendokrinních nádorů a zprávu ze sympozia o akromegalii. MUDr. Milana Šachlová, CSc. et Ph.D. z Brna přispěla informací o činnosti Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory. Společnost Ipsen stála již v roce 1998 při zrodu Karcinoidové skupiny, která umožnila mezioborové setkávání odborníků zabývajících se problematikou neuroendokrinních nádorů. Tato neformální skupina se v roce 2008 přetransformovala do občanského sdružení s názvem Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory. Je nám proto velkou ctí, že již 12 let můžeme podporovat tento bezesporu užitečný projekt. Jedním z cílů činnosti Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory bylo i vytvoření registru pacientů. Registr rozběhl svou činnost na podzim loňského roku. MUDr. Jaroslava Barkmanová z Prahy přináší novinky ze III. Zasedání pracovní skupiny pro Evropský registr neuroendokrinních nádorů, které proběhlo dne 11. 3. 2010 v rámci výroční konference ENETS. Výroční konference ENETS je největším evropským setkáním odborníků specializujících se na problematiku neuroendokrinních nádorů. Letošní konference proběhla ve dnech 11. 12. 3. 2010 v Berlíně. Již výše zmíněná podpora projektům spojených s problematikou neuroendokrinních nádorů neprobíhá pouze na lokální úrovni, ale samozřejmě i globálně. Společnost Ipsen proto také dlouhodobě podporuje činnost a projekty společnosti ENETS. Například ENETS travel grants nebo ENE- TS Translational Research Fellowship. Zprávu z této výroční konference si pro Vás připravila MUDr. Hana Honová z Prahy. Na závěr bloku neuroendokrinních nádorů vypracoval pro čtenáře Somatuline Bulletinu MUDr. Zdeněk Linke z pražské Motolské nemocnice velmi zajímavou kazuistiku pacienta s metastatickým karcinoidem. S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Naše podpora se však neomezuje na projekty spojené s neuroednokrinními nádory, ale také s akromegalií. Bylo nám proto velkým potěšením uspořádat na konci loňského roku odborné sympozium s mezinárodní účastí Akromegalie kam kráčí 3

Somatuline bulletin Zpráva o 7. výroční konferenci ENETS MUDr. Hana Honová Onkologická klinika VFN, Praha 2 Ve dnech 11. 12. 3. 2010 se v Berlíně konala 7. výroční konference ENETS. Ve dvou dnech byly prezentovány nejnovější poznatky o molekulární biologii a o léčebných a diagnostických postupech u neuroendokrinních nádorů. Z výzkumných prací byla zajímavá přednáška V. Giacomenica o protilátce proti paraneoplastickému antigenu Ma2 (PNMA2), která je exprimována jak primárním tumorem tak i metastázami. Vysoké koncentrace této protilátky jsou spojeny s kratším přežitím i zkráceným bezpříznakovým obdobím. PNMA2 je citlivější než chromogranin A a v budoucnu by mohla být používána k detekci časného relapsu. Ze sdělení, která byla věnována výzkumu cirkulujících nádorových buněk (CTC), je pozoruhodné, že jejich hladina koreluje s hodnotou HIAA, ale nikoli s hladinou CgA (chromogranin A) a celkovou masou nádoru. Jejich přítomnost je vždy spojena s horší prognózou. Průkaz CTC by mohl sloužit k detekci recidiv, monitorování efektu léčby, ale zejména k indikaci adjuvantní terapie. Satelitní sympózium společnosti Ipsen se věnovalo angiogenezi. Jsou tři typy vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF 1, 2, 3), které se podílejí na angiogenezi. VEGF 3 má klíčovou úlohu při tvorbě lymfatických cév a fyziologicky se uplatňuje v embryonálním období. I když není přítomen u dospělých jedinců, lze jeho receptor různými podněty aktivovat, což se děje zejména v tumorozní tkáni. Kombinace blokády všech typů VEGF vede k aditivnímu efektu blokády vaskularizace i růstu nádoru. Znalosti VEGF 3 ale najdou i uplatnění v terapii obstrukce lymfatických cest u lymfedémů apod. V přednáškách zaměřených na klinické aspekty bylo opakovaně zdůrazněno, že incidence NET všech lokalizací stoupá a u slinivky a žaludku je dokonce vyšší než incidence adenokarcinomů. Podle nejnovějších výzkumů lze říci, že neuroendokrinní nádory se vyvíjejí z adenokarcinomů, velkou úlohu zde mají mutace PTEN, PROX 1, beta katenin a další. Identifi kace genových mutací bude postupně klíčová pro defi nici prognostických skupin i pro stanovení individuálního léčebného plánu (léčba na míru). V systémové léčbě mají své nezastupitelné místo analoga somatostatinu, zejména u nádorů vycházejících z midgut. Stále více se ale uplatňují cytostatika (Temodal, Xeloda) často v kombinaci s inhibitory tyrosinkináz (sunitinib, sorafenib), inhibitory mtor (everolimus) a VEGF (thalidomid, bevacizumab). V současné době jsou plánované studie s těmito látkami, jejich výsledky jistě ovlivní další léčebné postupy. Závěrem lze konstatovat, že pokročilé neuroendokrinní nádory nelze vyléčit, ale máme řadu možností, jak významně zlepšit kvalitu života našich pacientů a prodloužit jejich celkové přežití. K dosažení tohoto cíle bude nutná defi nice standardizovaných léčebných postupů 1. a 2. linie léčby, které by měly vycházet z poznatků molekulární biologie, závěrů proběhlých studií a nejnovějších diagnosticko-léčebných možností nukleární medicíny. V diagnostice a léčbě neuroendokrinních nádorů se začínají kromě klasického oktreoscanu uplatňovat i další sloučeniny především 68 Galium s různými nosiči (DOTANOC, DOTATYR, DOTABOC). Indikací pro cílené ozáření peptidových receptorů (PPRT) jsou nádory nízké proliferační aktivity (Ki67 < 10%), neresekabilní, diseminované a metabolicky aktivní NET. Velmi dobrých výsledků je dosahováno 177 Luteciem. Tuto metodu lze kombinovat s cytostatiky (Xeloda, Temodal) nebo inhibitory mtor (everolimus). Výsledkem je stabilizace růstu (v 94%), ústup klinických obtíží i zlepšení kvality života. 4

Proč vznikla Kooperativní skupina pro neuroendokrinní tumory? MUDr. Milana Šachlová, CSc. et Ph.D. Masarykův onkologický ústav, Brno První popisy pozorování méně obvyklých epitelových nádorů střeva, které se vyznačovaly uspořádáním buněk do solidních formací, infi ltrativním růstem a neagresivním chováním, byly publikovány v druhé polovině 19.století. Autorem první souborné práce byl mnichovský patolog Siegfried Oberndorfer v roce 1907. Protože popsané nádory některými rysy připomínaly obvyklé karcinomy, označil je Oberndorfer termínem karzinoide, tedy karcinomu podobné. Označení karcinoid se udrželo po dlouhá léta. Skutečnost, že endokrinní buňky mají schopnost dekarboxylovat 5- hydroxytryptofan na 5-hydroxytryptamin (serotonin), ovlivnilo jejich název jako APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). Teorie APUD systému se udržela řadu let a až v poslední době je prosazován termín difúzní neuroendokrinní systém. Neuroendokrinní nádory (NET) tvoří mimořádně pestrou skupinu. Vzácný výskyt těchto nádorů, nejisté biologické chování a rozdílná endokrinní aktivita způsobuje nejednotnost v léčebném postupu. Incidence karcinoidu je asi 150 až 200 případů za rok. Některé jsou zjištěny jako náhodný nález při apendektomii a mají dobrou prognózu, jiné neuroendokrinní nádory jsou značně agresivní malignity se špatnou prognózou. Zkušenosti každého jednotlivého lékaře jsou spíše ojedinělé, kazuistické. Nádory jsou sice poměrně vzácné, ale o to důležitější v diferenciální diagnostice, neboť vyžadují jiný způsob léčby. Jejich pozdní rozpoznání pak připravuje pacienty o možnosti včasné a účinné léčby. Problematika NET je poznamenaná ještě dalšími zvláštními aspekty. Jedním z nich je problém terminologický, protože klasifi kace WHO nebyla dosud plně akceptována na všech pracovištích. Dalším problémem je nedostatek velkých prospektivních studií, s ohledem na vzácnost jejich výskytu. Výsledky získané v rámci medicíny založené na důkazech se sbírají velmi pomalu a vítaným prostředkem je na tomto poli mezinárodní spolupráce. Nejednotný přístup k tomuto onemocnění a snaha společně využít všech léčebných možností vedly v březnu 1998 k myšlence shromáždit zájemce z odborné společnosti do kooperativní skupiny. Již 22. 6. 1998 se konstituovala kooperativní skupina pro diagnostiku a léčbu karcinoidu. Od začátku byla tato skupina otevřená pro všechny další zájemce s cílem vytvořit diagnostická a léčebná doporučení pro tyto tumory a sporné otázky řešit v klinických studiích. Dalším cílem bylo vytvořit konzultační centra a prosadit II.čtení histopatologických nálezů na těch pracovištích, která se problematikou zabývají. Při zrodu skupiny bylo 20 lékařů ze všech oborů: endokrinologie, onkologie, gastroenterologie, pneumologie, radiologie, chirurgie a nukleární medicína. Velký dík patří společnosti Ipsen Pharma resp. tehdy ještě Beaufour Ipsen International, která nám pro setkání vytvářela nezbytné zázemí a pomáhala nám 10 let. Tato skupina se přetransformovala do tzv. Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní tumory. Dne 22.4.2008 bylo založeno občanské sdružení s tímto názvem, byly přijaty stanovy a sdružení se zaregistrovalo na MV ČR. Skupina je tedy samostatný právní subjekt. Členy se mohou stát lékaři nebo jiní pracovníci ve zdravotnictví, kteří se zabývají diagnostikou, terapií nebo výzkumem neuroendokrinních nádorů. Hlavními cíli sdružení je: spolupráce s českými a mezinárodními odbornými společnostmi, které působí v oblasti NET (ENETS- European Neuroendocrine Tumours Society se sídlem v Berlíně, UK NET, Nordic Group, Česká onkologická společnost), informace pro laickou veřejnost, osvětová a vzdělávací činnost, vedení registru NET podle dohodnuté metodiky společná analýza a prezentace výsledků při diagnostice a léčbě NET, tvorba společných diagnostických a léčebných protokolů a standardů. Dnes máme 46 členů a jsou mezi nimi osobnosti jako např. endokrinologové prof. MUDr.Václav Zamrazil, DrSc. a prof. MUDr. Josef Marek, DrSc, patologové prof. MUDr. Václav Mandys, CSc a prof. MUDr Jiří Mačák, CSc, onkologové prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc a as. MUDr. Oldřich Louthan, dále prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc, prof. MUDr. Ondřej Topolčan, CSc. a další. Skupina spolupracuje se společnostmi Ipsen i Novartis. Jednou z našich prvních aktivit bylo vytvoření webových stránek www.neuroendokrinni-nadory.cz s informacemi pro nemocné i odborníky. Najdete zde informace o sdružení, naše stanovy, složení výboru, seznam členů. Máte možnost si stáhnout přihlášku. Můžete si přečíst zápisy ze schůzí. 5

Somatuline bulletin Lékaři, ale i další odborníci ve zdravotnictví, se mohou seznámit s defi nicí, histologickou klasifi kaci NET a hormonální produkcí. Najdete zde informace o diagnostice a léčbě. Laická veřejnost si najde informace o diagnostice, léčbě, kde se nacházejí centra léčby neuroendokrinních nádorů. Jsou k dispozici ke stažení brožury pro pacienty, v orientaci pomůže i malý slovníček pojmů. Pacienti nám mohou posílat své dotazy a příběhy. Pokud Vás problematika neuroendokrinních nádorů zaujala, ať už z pohledu diagnostiky, léčby nebo výzkumu, podívejte se na naše webové stránky, vyplňte přihlášku a dejte o sobě vědět. Budeme jen rádi, když nás bude víc. MUDr. Milana Šachlová, CSc et Ph.D. místopředsedkyně Kooperativní skupiny pro NET Děkuji EMC Public Relations a studiu Refresh, kteří se starají o webové stránky, za poskytnutí obrázku k článku. 6

Novinky ze III. zasedání pracovní skupiny pro Evropský registr neuroendokrinních nádorů MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2 V rámci kongresu Evropské společnosti pro neuroendokrinní nádory (ENETS) se dne 11. 3. 2010 konalo v Berlíně III. zasedání pracovní skupiny pro Evropský registr neuroendokrinních nádorů (European Neuroendocrine Tumor Registry). Sešli se zde zástupci zemí, které buď již svůj národní registr neuroendokrinních nádorů (NET) mají nebo ho budují, příp. se chtějí k Evropskému registru připojit. V současné době projevuje zájem o spolupráci celkem 17 zemí, z nichž 3 (Kanada, Izrael a Švýcarsko) nejsou členy Evropské unie. V 9 evropských zemích (Belgie, Česká republika, Chorvatsko, Litva, Německo, Polsko, Rakousko, Španělsko, Švédsko) již existují národní nebo lokální registry pro NET. Nejzkušenějším zástupcem je Německo, kde ENETS vznikla. V Polsku a Španělsku fungují registry NET zhruba 3,5 roku. Z pohledu vývoje můžeme konstatovat, že na poli vybudování národního registru pro NET, udělala za poslední dva roky Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory České republiky ohromný kus práce a předběhla tak např. takové vyspělé státy jako jsou Velká Británie, Francie, Itálie nebo Finsko. Od spuštění registru NET v říjnu 2009 do března 2010 bylo již zadáno do našeho registru cca 117 pacientů a další záznamy přibývají. Evropské unie. O své činnosti budou podávat roční zprávy. Z organizačního hlediska lze tedy považovat vybudování národního registru s vlastními daty za výhodnější než přímé zasílání dat do Evropského registru. Data národního registru tak bude možné i nezávisle využívat ke zpracování publikací v rámci České republiky. Pokud však budeme potřebovat globálnější pohled na problematiku NET, budeme muset o data žádat vědeckou komisi Evropského registru, která vyhodnotí oprávněnost žádosti a stanoví podmínky pro poskytnutí dat. V rámci zasedání pracovní skupiny byla přednesena zpráva o zadání tendru pro výběr fi rmy, která bude zpracovávat počítačová data ENETS registru. Právník ENETS vypracuje obsah kontraktu, který bude muset uzavřít každý národní registr účastnické země s ENETS. Po právní stránce budou smlouvy mezi národními registry a ENETS registrem přizpůsobeny zákonům země, kde ENETS vznikla, tedy německým. Vědecká komise ENETS registru bude rozhodovat o využití a analýze dat, publikacích a projektech. Etická komise a komise pro bezpečnost a ochranu dat budou monitorovat a rozvíjet legislativu, vytvářet plán systémové ochrany, dohlížet na etické otázky přenosu dat, to vše v rámci předpisů 7

Somatuline bulletin Pacient s metastatickým karcinoidem a s výrazným léčebným benefitem z léčby analogy somatostatinu MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologická klinika FN Motol, Praha 5 Pacient muž, ročník 1946, byl do doby diagnózy karcinoidu bez dalších komorbidit a závažnějších interních diagnóz. Udával mnohaleté a pomalu se stupňující průjmy (postupně až 20 stolic denně), které byly bez příměsi a nevěnoval jim právě pro pomalý vývoj větší pozornost. Nově od poloviny roku 2002 začal pociťovat intermitentní návaly, záchvatovité zarudnutí kůže. Navštívil sice lékaře v 8/2002, ale diagnostiku nedokončil. Pro dále se stupňující průjmy skončil v 12/02 akutně hospitalizovaný na intravenózní rehydratační léčbě na interním oddělení nemocnice Na Františku. Během této hospitalizace byla diagnostikovaná výrazná hepatomegalie. Po zlepšení celkového stavu byla z četných jaterních metastatických ložisek provedena diagnostická punkce v 1/03 histologicky byl potvrzen metastatický neuroendokrinní karcinom s charakteristikou typického karcinoidu. Histologicky byl positivní synaptofyzin, chromogranin A, CEA a aktin SMA, Ki-67 přesahoval 30%! Doplněna byla kolonoskopie i gastroskopie, ale primární origo tumoru nebylo nalezeno, rtg plic i zbytek břišní dutiny byly dle CT bez metastatického postihu. Na Radioterapeuticko onkologické oddělení FN Motol se pacient dostavil v 2/2003, vstupní vyšetření potvrdilo hepatomegalii s mnohočetnými metastázami o velikosti 10 40 mm, které vyplňovaly celá játra. Vstupní hodnota HIAA dosahovala 366 umol/mmekv kreatininu. Vyšetření ECHO bylo vyhovující, ejekční frakce levé komory byla 55 %, ale aortální, trikuspidální i mitrální chlopně již nesly známky anulární fi brotizující stenózy 1. stupně. Primárně byla konsultována postupně s třemi pražskými chirurgickými pracovišti v zahraničí vzácně prováděná transplantace jater. Na tuto modalitu terapie je nahlíženo jako na vzácnou a jen v přísně defi novaných případech připouštěnou modalitu terapie metastatického karcinoidu a v tomto případě byla ve shodě všech pracovišť odmítnuta. Pravdou je, že data o transplantaci jater u metastatického karcinoidu (metastázy jedině do jater, ne do dalších orgánů) jsou k dispozici, ale na velice malých počtech subjektů a častými a časnými relapsy na nutné posttransplantační imunosupresivní terapii. Proto byla započata paliativní terapie Sandostatin LAR 20 mg á 4 týdny s aplikací interferonu α (Roferon) 3x týdně 9 MIU. Terapie byla snášena dobře, dostavil se rychlý ústup karcinoidních příznaků, v průběhu roku 2003 (v 7/2003) došlo k poklesu HIAA na 66 umol/mmekv kreatininu. V 10/2003 však opět dochází k nárůstu průjmů (až 10 stolic denně), kontrolní CT ukazovalo na mírnou progresi metastatických ložisek a HIAA opět začala růst na 194 umol/mmekv kreatininu. Proto došlo k zvýšení Sandostatinu LAR na 30 mg v 4 týdenních intervalech, ale bez efektu. V 12/03 HIAA dosahovala 211 umol/mmekv kreatininu, proto byl zkrácen interval v aplikaci Sandostatinu LAR na 3 týdny. Tentokrát bylo dosaženo mírného poklesu HIAA na 133 umol/mmekv kreatininu v 2/2004, které i korespondovalo s částečným zmírněním karcinoidního syndromu (cca 6 průjmovitých stolic denně), fl ushe a rashe (cca 4 8x denně). Od 4/2004 však dochází k dalšímu nárůstu potíží HIAA vystoupala v 5/2004 na 412 umol/mmekv kreatininu, průjem opět dosahoval 10 14 stolic denně, fl ushe a rashe opět až 2x za hodinu. Protože při maximálních dávkách Sandostatinu LAR 30 mg došlo k progresi choroby dle RECIST kritérií a k progresi klinických projevů, byl proveden pokus o terapii schwitch z oktreotidu na lanreotid. Od 1. 6. 2004 byla nasazena kombinace Somatuline Autogel 120 mg v 4 týdenních intervalech s.c. a ponechán interferon α Roferon 3x týdně 9 MIU s.c. Na této terapii dochází k rychlému poklesu HIAA, v 10/2004 až na 36 umol/mmekv kreatininu, na CT břicha stabilizace metastatického rozsahu, pacient dosahuje výrazného klinického benefi tu s absencí průjmů, fl ushů, rashů. Takto výrazný klinický benefi t se stabilizací HIAA trvá až do 11/2005. Tehdy dochází k mírné progresi HIAA 84 umol/mmekv kreatininu, s tímto koresponduje i znovuobjevení se průjmů (do 3x denně), 1 2x týdně fl ush, na CT břicha a malé pánve dochází k mírné progresi metastatického postihu jater. Proto je zvýšen interferon α Roferon na 3 x týdně 18 MIU s.c. od 12/2005 a znovu je nastartován dobrý efekt klinicky opětný ústup průjmů a fl u- shů, na CT je zastavení progrese metastatického postihu jater a dochází k opětnému poklesu HIAA v 2/2006 HIAA 47 umol/mmekv kreatininu. Při trvající stabilizaci choroby s trvajícím ústupem karcinoidního syndromu však dochází v 8/2006 k projevům thyreotoxikózy, trombocytopenie, neutropenie. Proto musela být aplikace interferonu α přerušena a naopak byla aplikace Somatuline Autogel 120 mg zkrácena na 3 týdny. Karcinoidní syndrom se sice opětně neprojevil a HIAA zůstala relativně nízká 51 umol/mmekv kreatininu ale dle CT vyšetření došlo v 11/2006 k progresi jaterních metastáz. Proto došlo k pokusu o pozastavení progrese v.s. hormonálně inaktivní, progredující složky tumoru s kombinovanou chemoterapií doxorubicinem, kontrolní echo srdce ukazovalo cca na stacionární anulární fi brotické stenózy aortální, mitrální a trikuspidální chlopně 1. stupně, ejekční frakce dosahovala nadále 50 55 %. Pacient proto absolvoval společně s pokračující aplikací Somatuline Autogel 120 mg v třítýdenních intervalech 8

i aplikaci doxorubicinu 1.-3. den 25 mg/m2. Po prvém cyklu došlo k protrahované sice afebrilní, ale těžké neutropenii 4. stupně, proto od 2. cyklu byla pacientovi preventivně po chemoterapii aplikována Neulasta pegylovaný depotní fi lgrastim. I přes tuto profylaxi dochází po 3. cyklu chemoterapie v 2/2007 k opětné těžké febrilní neutropenii 4. stupně a symptomatické trombocytopenii 4. stupně, a to s nutností aplikovat kombinaci i.v. antibiotik, trombokoncentrát. Proto byla od 3/2007 chemoterapie opuštěna, kapecitabin pacient sám odmítnul, na aplikaci cis-platiny nebyl pacient stran hraničních ledvinných testů a clearance kreatininu únosný! Nadále byl pacient symptomaticky léčen aplikací Somatuline Autogel nadále 120 mg 1x za 3 týdny aplikace. Pravdou je, že po chemoterapii došlo k dalšímu poklesu HIAA až na 13 umol/ mmekv kreatininu a k mírnému zmenšení jaterních metastáz s dystrofi ckými změnami. Na stávající aplikaci Somatuline Autogel 120 mg s.c. 1x za 3 týdny se pacient cítil dobře, HIAA se velice pomalu zvyšovala v 1/08 dosáhla 27 umol/mmekv kreatininu, karcinoidní syndrom byl minimální (1x průjmovitá stolice denně, fl ushe jen velice vzácně), na CT trvalo zmenšení choroby po předchozí chemoterapii. let výrazný ústup průjmů, fl ushů, rashů, zabránila dalšímu horšení srdečních funkcí, nástupu plicní hypertenze. Dále měl velice pravděpodobně i přímý cytotoxický, protinádorový efekt, který byl velice suspektní v periodách terapie, kdy byl pacient na monoterapii analogem somatostatinu. Aplikace analog somatostatinu pacientovi velice pravděpodobně výrazně prodloužila přežití pacient přežíval s uspokojivou kvalitou života necelých 6 let. Před érou analog somatostatinu by pro pacienta nebyla prvotně limitující ani tak vlastní pokročilá metastatická choroba, ale nekorigovatelné paraneoplastické příznaky vyplývající z její produkce serotoninu fl ushe, rashe, průjmy, a z nich vyplývající dehydratace, kardiální insufi cience, plicní hypertenze. Uvedený pacient je typickým příkladem pacienta, který měl výrazný a dlouhodobý klinický a léčebný benefi t z léčby analogy somatostatinu, a to přes již iniciální pokročilost choroby i karcinoidních symptomů! Při kontrole v 2/08 začal udávat opětný nárůst karcinoidního syndromu (opět 3 5x průjmovitých stolic denně), cca 1-3x fl u- sh denně, na CT břicha a malé pánve byla popsána minimální progrese velikosti metastatických ložisek; tomu i odpovídalo zvýšení HIAA 64 umol/mmekv kreatininu. Dále bylo verifi - kováno i nové ložisko metastáza v uzlině levé axily. S ohledem na omezené další kausální léčebné možnosti byl pacient ponechán na stávající terapii Somatuline Autogel 120 mg 1x za 3 týdny. CT vyšetření pro podezření na akceleraci choroby bylo prováděno na počátku 4/2008 byla zde zaznamenána další jasná progrese choroby jednak progrese velikosti i počtu metastatických ložisek jater, dále další prudký vzestup HIAA na 399 umol/mmekv kreatininu. RTG plic byl nadále bez patologie a uzlina v levé axile byla bez progrese!!! Proto pro další a pravděpodobně již dostupnými modalitami léčby neovlivnitelnou progresi choroby bylo osloveno jiné pražské onkologické pracoviště, kde byla v té době aktivní klinická studie 3. fáze s inhibitorem mammalian target of rapamycine (m-tor) tensirolimus, společně s pokračováním aplikace maximálních dávek analoga somatostatinu. Pacient byl do klinické studie zařazen a byla započata aplikace m-tor inhibitoru s pokračující léčbou analogem somatostatinu, další informace byly již ze strany zkoušejícího centra pro nás tajné! Závěrem lze zhodnotit, že paliativní aplikace analog somatostatinu pacientovi přinesla výrazný klinický benefi t přes 5 9

Somatuline bulletin Zpráva ze sympozia Akromegalie kam směřuje léčba ve 21. století Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 Dne 6. listopadu 2009 uspořádala společnost Ipsen v Art hotelu Embassy v Praze symposium Akromegalie kam směřuje léčba ve 21. století, kterému předsedal prof. MUDr. Josef Marek, DrSc., z III. interní kliniky 1.LF UK a VFN v Praze. Jako přednášející byli pozváni významní zahraniční endokrinologové prof. Jochen Schopohl z Medizinische Klinik-Innenstadt Klinikum der Universität München a prof. Philippe Chanson z Service d Endocrinologie et Maladies de la Reproduction v Paříži a přední experti z České republiky prof. MUDr. J. Marek, DrSc., MUDr. V. Weiss a MUDr. V. Masopust. Prof. J. Schopohl přednesl sdělení nazvané How to explain discrepancy results of biochemical evaluation of patients with acromegaly. V úvodu prof. Schopohl demonstroval na sérii prací diskrepance mezi hodnotami inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) a růstového hormonu (GH) v hodnocení aktivity akromegalie. U určitého procenta pacientů vychází zvýšená hodnota GH při normální hodnotě IGF-1 a naopak. Je tomu tak jak u pacientů neovlivněných medikamentosní léčbou, tak u pacientů léčených dopaminergními agonisty (DA) i analogy somatostatinu (SMSA). Nejvyšší procento diskordantních výsledků s vysokým GH (42%) při normálních IGF-1 vycházelo v práci Carmichael et al. (JCEM, 2009, 94; 523-527) u pacientů léčených analogy somatostatinu. Vysvětlení pro diskrepantní hodnoty IGF-1 a GH je několik. Jednou z technických příčin jsou problémy se standardizací esejí jak pro GH, tak IGF-1. Prof. Schopohl připomněl práce ukazující, že stanovení GH ve stejném vzorku v deseti esejích dává až několikanásobné rozdíly v koncentraci GH. Proč je tak obtížné měřit GH? Uplatňuje se zde rozdílná specifi cita protilátek, kde různé použité protilátky v esejích rozlišují rozdílné epitopy. Endogenní GH sestává z několika isoforem a navíc vazebný protein pro GH cirkulující v krvi může ovlivnit dostupnost jedntotlivých epitopů. Další z komplikujících faktorů je užití rozličných standardů. Vlivem různých standardů se liší i konverzní faktor mezi mu/l a μg/l od 2 do 3. Endogenní GH se liší od rekombinantního. Prof. Schopohl se věnoval dále velmi důležité otázce pro praxi, a to stanovení normálních hodnot. Často nejsou mezní normální hodnoty pro jednotlivé eseje spolehlivě podloženy. Ačkoliv mezinárodní doporučení pro léčbu akromegalie zdůrazňují význam validace biochemických metod ke stanovení hormonů, v určení mezních hodnot vycházejí z tradičních literárně dostupných hodnot (bez exaktního vztažení k určité metodice). Studie provedená v Německu ukázala, že z 26 endokrinologických pracovišť dalo správnou odpověď o metodě stanovení GH i výrobci kitu jen 11% a o samotném výrobci jen 66%. Že jde o klinicky významný fakt je zřejmé z uvedené skutečnosti, že jsou i několikanásobné rozdíly při vyšetření vzorku v různých esejích. Podle výsledku pak hodnotíme například účinnost léčby akromegalie a můžeme tak dojít k diametrálně rozdílným závěrům. Určité přiblížení výsledků z jednotlivých esejí by přineslo užití jednotného standardu. Ve vztahu k esejím stanovujícím GH prof. Schopohl shrnul, že výsledky GH se liší o více než 200% v závislosti na použité metodě stanovení a někdy i na šarži. Všechny mezní hodnoty jsou závislé na metodě stanovení a měly by být užívány jen ve vztahu k dané metodě. Doporučuje, aby všechny eseje užívaly stejný rekombinantní kalibrátor a k tomu by měly být uzpůsobeny mezní hodnoty pro hodnocení výsledků. Při stanovení IGF-1 jsou též rozdíly při stanovení různými esejemi v souvislosti s užitím různých protilátek a interferencí 10

vazebných proteinů, užitím různých standardů a přesností jednotlivých esejí danou stabilitou reagencií. Variabilita metody významně ovlivňuje naši možnost spolehlivě zhodnotit, zda došlo k signifi kantní změně IGF-1. V následující přednášce s názvem Is early diagnosis of acromegaly possible? poukázal prof. Philippe Chanson na problematiku časné diagnostiky akromegalie. Stále platí, že od počátku onemocnění do diagnozy uplyne několik let, i když některé publikace ukazují, že se doba zkrátila z cca 7-10 let na 3-4 roky. Pozvolný vývoj změn a relativně málo alarmující příznaky v počátcích onemocnění většinou nepřivedou pacienta k lékaři ihned na začátku rozvoje onemocnění. Protože akromegalie je vzácné onemocnění, není na něj často vůbec pomyšleno. Prof. Chanson ukázal na kazuistikách několika pacientů chronologický vývoj onemocnění. V diskusi pak zmínil, že ve Francii proběhla informační kampaň ke zvýšení povědomí o akromegalii jak mezi laickou veřejností, tak mezi lékaři, ale zatím nepozorovali zvýšení záchytu onemocnění. Vzhledem k rozdílným výsledkům z různých laboratoří je v multicentrických studiích podmínkou stanovení GH i IGF-1 v centrální laboratoři. Profesor Schopohl poukázal dále na zásadní klinický dopad získaných hodnot GH i IGF-1 jako zásadních ukazatelů pro diagnostická a terapeutická rozhodnutí. Dalším důvodem k diskrepancím mezi koncentrací GH a IGF-1 mohou být kromě metodických odlišností i endogenní příčiny. Uplatňuje se dysregulace sekrece těchto peptidických hormonů za různých stavů jako v době puberty, těhotenství, časně po operaci pro hypofyzární adenom s akromegalií, při hypertyreoze nebo při chronickém onemocnění. K nedostatečné supresi GH v průběhu glukosového supresního testu dochází při chronické renální insufi cienci, chronické aktivní hepatitidě, při malnutrici (anorexia nervosa), cukrovce, při hypertyreoze a dalších onemocněních. S nižšími hodnotami IGF-1 se zase setkáváme při jaterním onemocnění, hypotyreoze, špatně kompenzované cukrovce závislé na inzulinu nebo při podávání estrogenů. Další endogenní faktor, který se může uplatňovat jsou rozdíly v aktivitě jednotlivých isoforem receptoru pro GH. Závěrem prof. Schopohl shrnul v několika bodech obsah svého sdělení: a) je nutné zlepšit a standardizovat eseje pro stanovení GH a IGF-1, b) pokud máme nejasně diskrepantní výsledky GH a IGF-1 musíme přihlédnout ke klinickému obrazu, c) rozdílný způsob sekrece GH (bez peaků a bez poklesů na neměřitelné hodnoty) u akromegalických pacientů s nízkými koncentracemi GH může imponovat jako falešně normální při zvýšeném IGF-1, d) chronická onemocnění a metabolické faktory ovlivňují koncentrace GH a IGF-1, e) protože je etiologie většiny diskrepancí ovlivněna více faktory, měli bychom GH a IGF-1 trvale monitorovat v průběhu sledování pacientů s akromegalií. Téma přednášky prof. Schopohla je stále velmi žhavé a je diskutováno na všech předních endokrinologických sjezdech, protože vychází z potřeb každodenní praxe. Jako další vystoupil profesor Josef Marek s přednáškou Zkušenosti s novými trendy v léčbě akromegalie. V úvodu prof. Marek prezentoval Doporučení pro léčbu akromegalie publikovaná v Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism v roce 2009. Dále se zabýval primární léčbou somatostatinovými analogy a ukázal, že mezi endokrinology převažuje preference podávat primární léčbu SMSA selektivně. Důvody k primární léčbě SMSA bývají stavy, kdy operace není možná, nebo pacient operaci odmítá anebo kde není naděje na plný úspěch neurochirurgického výkonu. Současně prof. Marek ukázal, že operace má své opodstatnění i tam, kde není naděje na úplné odstranění nádoru. Opakovaně byly publikované práce ukazující na příznivý efekt debulkingu (zmenšení tumoru) na zvýšení efektu následné léčby SMSA, tak na zlepšení efektu následné radiační léčby. Zda léčba SMSA před operací zlepšuje výsledek operace, na to není zatím jednotný názor. Některé práce ukazují na zlepšení, jiné toto nepotvrzují. V každém případě, ale léčba SMSA před operací může zlepšit špatný stav pacienta úpravou kardiální kompenzace, zmírněním obstrukce horních dýchacích cest nebo zlepšením kompenzace cukrovky. Dále se prof. Marek zabýval postupem při léčbě pooperačního rezidua tumoru. Poukázal na dobré výsledky léčby gama nožem u pacientů léčených na III. interní klinice 1.LF UK a VFN v Praze ve spolupráci s pražským pracovištěm Leksellova gama nože v Nemocnici Na Homolce. Přestože v mezinárodních doporučeních je přístup k ozařování reziduí rezervovaný vzhledem k riziku rozvoje hypopituitarismu, české zkušenosti jsou přesvědčivé a ukazují, že je možné u vysokého procenta pacientů (u 50% přibližně za 54 měsíců) dosáhnout vyhasnutí aktivity onemocnění a tím ukončit farmakologickou léčbu. Při dobrém naplánování ozáření rezidua, kdy střední dávka na zdravou hypofyzární tkáň je nižší než 15 Gy, se lze vyhnout ve více než 95 % případů rozvoji hypopituitarismu. To je příznivé pro pacienty, ale má to i velmi významný ekonomický dopad. Nejčasnějšího vyhasnutí aktivity akromegalie je 11

Somatuline bulletin dosaženo u pacientů, jejichž parametry aktivity onemocnění jsou v době ozáření nižší. Ozáření vede i ke zmenšení rezidua tumoru. Prof. Marek zdůraznil dále ekonomické aspekty algoritmu používaného na III. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze operace + ozáření LGN + farmakologická léčba. Takový přístup přináší úsporu až 12 milionů Kč oproti nákladům, které by stála operace s průměrnou dobou léčby SMSA po dobu 33 let. Profesor Marek se dále zabýval efektivitou léčby dopaminergními agonisty a SMSA. Současně poukázal na různé publikované výsledky efektivity léčby SMSA v rozpětí 34 až 80% z hlediska normalizace IGF-1 v průběhu léčby. Dále zmínil i nedávno publikovanou studii (Giustina A. et al., EJE 2009, s. 331) se zvýšením efektu oktreotidu LAR po zvýšení dávky až na 60 mg měsíčně u pacientů s akromegalií rezistentních na standardní dávku 30 mg. Další zlepšení efektu léčby přináší u pacientů rezistentních na samotnou léčbu SMSA jejich kombinace s dopaminergními agonisty. Dále prof. Marek hodnotil efekty léčby akromegalie antagonistou receptorů pro růstový hormon pegvisomantem. Poukázal na zkušenosti z Acrostudy, kde je stále i po 4 letech léčby 22 % pacientů s aktivním onemocněním, což nejspíše ukazuje na nedostatečnou dávku pegvisomantu, která zřejmě bude muset být u některých pacientů i přes 50 mg denně. Poukázal i na nutnost sledování velikosti rezidua tumoru, které může u neozářených pacientů v malém procentu případů zvětšit svůj objem. Výhodnou kombinací jak z hlediska ovlivnění aktivity akromegalie, tak velikosti tumoru a v neposlední řadě i ekonomických nákladů se jeví kombinovaná léčba SMSA a pegvisomantu. V závěru pak prof. Marek zmínil nově vyvinuté léky k léčbě akromegalie, které jsou ve fázi klinického zkoušení analog somatostatinu pasireotide a dopastatin, který působí současně na dopaminergní a somatostatinové receptory. Jako další řečník vystoupil MUDr. Vladimír Weiss z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze s kazuistikou pacientky s Mc- Cune Albrightovým syndromem. U této pacientky se syndrom zatím manifestoval kostními dysplaziemi, akromegalií, periferní hypertyreozou, primární hyperparatyreozou, mírnou hyperprolaktinemií. Dále pacientka měla v minulosti operován adenom prsu a trpí mírnou formou revmatoidní artritidy. Aktivitu akromegalie se zdařilo potlačit kombinovanou léčbou lanreotidem autogel 120mg 1x měsíčně a pegvisomantem 80 mg týdně. Raritou této kazuistiky je navíc úspěšná gravidita této nemocné, během níž byla pacientka léčena kombinací SMSA a pegvisomantu. V závěru symposia předvedl možnosti operační léčby MUDr. Václav Masopust z Neurochirurgické kliniky 1. LF UK a ÚVN v Praze. Ukázal vývoj operační techniky v léčbě adenomů hypofýzy od jejích počátků až po současnost. Moderní neurochirurgie v současnosti používá endoskopický transnasální přístup a využívá peroperační magnetickou rezonanci ke zlepšení výsledků operační léčby. Významným předpokladem dosažení nejlepších operačních výsledků je zkušenost operatéra, který by měl operovat minimálně 50 operací hypofýzy ročně. Prof. Marek vyšel z uvedeného hodnocení efektivity jednotlivých léčebných postupů a ukázal, v čem se liší jeho přístup k léčbě akromegalie od mezinárodních doporučení z roku 2009 viz následující obrázek. 12

Poznámky 13

Somatuline bulletin Poznámky 14

Somatuline autogel lanreotid 120 mg 90 mg 60 mg ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: Somatuline Autogel 60 mg: Lanreotidi acetas 79,8 mg odpovídá lanreotidum 65,4 mg, Somatuline Autogel 90mg: Lanreotidi acetas 116,4mg odpovídá lanreotidum 95,4 mg, Somatuline Autogel 120 mg: Lanreotidi acetas 155,5 mg odpovídá lanreotidum 127,5mg. TERAPEUTICKÉ INDIKACE: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hadiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou.v případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. KONTRAINDIKACE: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit lehká přechodná změna hladiny glukózy v krvi. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. Lanreotide snižuje motilitu žlučníku, proto je účelné provést sonografii žlučníku na začátku léčby a dle klinické indikace. Pacienti se závažným renálním poškozením mají přibližně dvakrát sníženou celkovou sérovou clearance lanreotidu, s následným zvýšením poločasu. U jaterního poškození se pozoruje zvýšení distribučního objemu a středního pobytového času, avšak není rozdíl v celkové clearanci. Starší osoby mají zvýšený poločas a střední pobytový čas v porovnání se zdravými mladými osobami. Díky širokému terapeutickému oknu lanreotidu není nutné měnit dávku za těchto okolností. INTERAKCE: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Velmi časté nežádoucí účinky: Diarrhoea, bolesti břicha, nausea. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte při teplotě 2 C 8 C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 6/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: MK ČR E 19104/05-2010 29. 10. 2009. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P. 15

Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 tel.: 242 481 821, fax:242 481 828 e-mail: info@ipsen.cz, www.ipsen.cz