STANDARDY PÉČE O DIABETICKOU AUTONOMNÍ NEUROPATII 1. CHARAKTERISTIKA STANDARDU 1.1. Definice a vymezení chorobného stavu Autonomní neuropatie (AN) je definovaná jako zhoršení funkce periferního autonomního nervového systému. U diabetiků se jedná o sekundární autonomní neuropatii. Můžeme se s ní setkat i u jiných chronických nemocí, ovšem méně často (např.: u chronické renální insuficience, alkoholismu, deficience vitaminu B12, amyloidosy, dále u malignit, chronických infekcí, autoimunitních nemocí a lézí mozku nebo míchy). Součástí autonomního nervového systému jsou kromě klasických neurotransmiterů (acetylcholin a noradrenalin) i nově objevené transmitery a neuromodulátory (substance P, neuropeptid K, NO ) a dřeň nadledvin. Poruchy všech těchto složek se mohou spolupodílet na AN, kterou si můžeme rozdělit na dvě kategorie: a) AN se strukturální lézí periferního autonomního neuronu Je přítomná strukturální léze malých vláken cholinergního, adrenergního a peptidergního nervového systému. Podle závažnosti si můžeme tuto skupinu dělit na formu subklinickou (prokazatelnou pouze speciálními testy AN) a formu klinickou, kde jsou přítomny typické příznaky postižení jednotlivých orgánů. b) AN s poruchou funkce, bez léze neuronu Porucha autonomní odpovědi je způsobena poruchou funkce. Příkladem je hypoglykemie spojená s autonomní dysfunkcí, tzv. HAAF ( hypoglycemia-associated autonomic failure - pozn.: výraz se v češtině nepoužívá). Syndrom HAAF se vyznačuje selektivní redukcí adrenomedulární (adrenalin) a parasympatické (pankreatický polypetid) odpovědi na určitý stupeň hypoglykemie. 2. EPIDEMIOLOGICKÁ CHARAKTERISTIKA Údaje o výskytu AN se v literatuře liší. Jsou nepřesné vzhledem k nespecifickým doprovodným příznakům. Udává se, že přibližně 20-40ní diabetu. Často bývají současně přítomné i ostatní chronické komplikace diabetu. 3. STRUČNÝ PATOFYZIOLOGICKÝ PRINCIP
Patogenetické mechanismy vzniku diabetické autonomní neuropatie se shodují s patofyziologickými změnami, které jsou odpovědny za vznik chronických komplikací obecně. Nejvýznamnějším patogenetických činitelem při vzniku jak periferní, tak autonomní neuropatie je dlouhodobě trvající hyperglykemie. Rozlišujeme 3 základní okruhy hypotéz vzniku neuropatie: 1. metabolická teorie, 2. vaskulární teorie, 3. autoimunitní teorie. 4. KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA Klinický obraz autonomní neuropatie v jednotlivých systémech je v přehledu uveden v tabulce (tab. 1). 5. DIAGNOSTIKA A DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA Diagnóza na přítomnost AN se provádí u rizikové skupiny a u diabetiků 1. a 2. typu s přítomností symptomů od postižení jednotlivých systémů. Vyšetření na autonomní neuropatii není účelné provádět u polymorbidních diabetiků, alkoholiků, kde jsou výsledky kardiovaskulárních (KV) testů ovlivněny jinými faktory. Indikace k vyšetření u rizikové skupiny:
při první manifestaci periferní neuropatie při trvání diabetu více než 10 let při nejasné klidové tachykardii, při ortostatických hypotenzích před operací v celkové anestezii u rizikových pacientů při anamnéze němé ischemie myokardu při vzniku syndromu diabetická noha při těhotenství diabetičky s trváním diabetu více než 5 let při monitoraci farmakoterapie, při cytostatické léčbě při dávkování tělesné zátěže při nepoznaných hypoglykemiích pro posudkové účely, pro pracovní zařazení Při prvním kontaktu s nemocným lze použít jednoduchý dotazník, týkající se přítomnosti (resp. nepřítomnosti) symptomů postižení jednotlivých orgánů. Protože senzitivita i specificita dotazníku je nízká, je vhodné i v případě negativních odpovědí nemocného dále sledovat nebo provést vyšetření na přítomnost kardiovaskulární autonomní neuropatie (KAN). Je nezbytné vždy vyloučit organickou příčinu níže popsaných projevů! DOTAZNÍK I. Kardiovaskulární systém: 1. Míváte bušení srdce? 2. Omdléváte nebo míváte točení hlavy po postavení? II. Gastrointestinální systém: 1. Míváte pocit plnosti po jídle nebo potíže s polykáním, škytavky? 2. Míváte potíže s vyprazdňováním - průjmy nebo zácpy? 3. Neudržíte stolici? III. Urogenitální systém: 1. Míváte potíže s udržením moče? 2. Míváte jiné potíže s močením? 3. Máte problémy v pohlavním životě (např. poruchy erekce)?
IV. Kůže: 1. Míváte návaly pocení po jídle nebo v noci? 2. Potíte se nápadně více na horní polovině těla? 3. Potíte se na dolních končetinách? 4. Snášíte špatně horko a vyšší teploty? V. Rozpoznáte dobře hypoglykemii (pokles cukru v krvi)? K diagnostice autonomní neuropatie se používá vyšetření kardiovaskulárních testů (KV), které mohou být pozitivní i v případě, že nejsou ještě přítomné typické symptomy. Doporučeny jsou KV testy vhodné k provádění v diabetologických ambulancích v terénu a v diabetologických centrech (tab. 2). Standardizace testu Protože autonomní nervový systém je ovlivňován řadou zevních i vnitřních faktorů, je nutné při provádění kardiovaskulárních testů dodržovat určité standardní podmínky. Vyšetřování se provádí nalačno (u diabetiků léčených inzulinem po ranní aplikaci inzulinu, cca 2 hodiny po posledním jídle). Dvanáct hodin před testem je zakázáno kouřit, pít kávu i alkohol. Test ovlivňují léky s anticholinergními účinky (např.: některá spasmolytika, antidepresiva, antihistaminika), dále sympatikomimetika, parasympatikomimetika, antihypertenziva (diuretika, beta-blokátory, ACE-inhibitory, alfalytika (prazosin), kombinovaná alfaa betalytika (labetalol) a nepřímá sympatolytika), kardiotonika, kortikosteroidy, a proto je žádoucí je po zvážení 12 hodin před testem vysadit. Výsledek vyšetření může zkreslit i proběhlá hypoglykemie. Vyšetřovaný má být v klidu, metabolicky stabilizován, bez akutního interkurentního onemocnění v posledních 48 hodinách
Doporučení pro provádění KV testů pro diabetologickou ambulanci Přístrojové vybavení: tonometr, fonendoskop, elektrokardiograf (končetinové svody, v= 25Personální zajištění: vyšetření provádí zaškolený pracovník, interpretaci výsledků lékař. Časová náročnost: test hlubokého dýchání =10 min klid + 1 min. hluboké dýchání, test reakce TK na postavení=3 min klid, 5 min klidného stoje bez opory (čas nezahrnuje lékařské vyhodnocení). 1. Test variability srdeční frekvence při hlubokém dýchání (vyšetření funkce parasympatiku- vagu) Provedení testu: po 10 minutách v klidu na lůžku předem poučený nemocný provede 4 cykly hlubokých dechů (5 sekund nádech, 5 sekund výdech, t. j celkem 40 s), na EKG záznamu je nutno označit začátky nádechů i výdechů pro další zpracování. Pozn: bylo doporučeno zkrátit původně navržených 6 cyklů na 4, z důvodu zmenšování amplitudy nádechů i výdechů pro narůstající únavu. Test lze provádět i vsedě, po předchozím zklidnění na lůžku. Zvolí-li si pracoviště polohu vleže (resp. vsedě), mělo by ji pak dodržovat u všech vyšetřovaných. Z označených úseků lze vypočítat následující parametry: I-E = rozdíl průměrné hodnoty TF v inspiriu a v exspiriu ze čtyř cyklů z nejkratších délek R-R intervalů v inspiriu a nejdelších délek R-R intervalů v exspiriu podle vzorce: součet délek ze 4 nejkratších R-R intervalů v inspiriu (v mm)vydělit čtyřmi a získanou hodnotou dělit číslo 1500. Získá se průměrná hodnota nejvyšší TF ve 4 cyklech inspiria. Obdobně: součet délek ze čtyř nejdelších R-R intervalů v exspiriu ( v mm) vydělit čtyřmi a získanou hodnotou dělit číslo 1500. Získá se průměrná hodnota nejnižší TF ve 4 cyklech exspiria. (Pozn.: Proč číslo 1500? Při rychlosti posunu EKG papíru rychlostí 25poté dosadíme do čitatele číslo 1500 a do jmenovatele vypočítanou průměrnou délku R-R intervalů, získáme hodnotu minutové TF z těchto intervalů.) E/I = poměr průměrné délky R-R intervalů v exspiriu a inspiriu 4 cyklů hlubokého dýchání. Hodnocení viz tab. I/E = poměr průměrné hodnoty TF v inspiriu k průměrné hodnotě TF v exspiriu ze 4 cyklů hlubokého dýchání. (Podrobný popis testů: Salinger a spol.) 2. Reakce systolického krevního tlaku na ortostázu (odhalení poruchy sympatiku) Provedení testu: 3 minuty klid na lůžku, změřit bazální TK, pak se vyšetřovaný bez pomoci jiné osoby během 2-4 sekund postaví a měří se TK po 1 a po 5 minutách po postavení. Poznámka - pro nespecifičnost, nejednotnost v hodnocení, resp. pro limitující kontraindikace nezařazujeme do základní série vyšetření test variace tepové frekvence při klidovém dýchání, Valsalvův manévr (CAVE retinopatie!), test izometrického úchopu, i hodnocení QTc intervalu. Doporučení k provedení KV testů v diabetologickém centru Předpokladem kvalitně provedeného vyšetření kardiovaskulární AN je v současné době přístrojové
vybavení na počítačové zpracování variability srdeční frekvence (VSF). V České i Slovenské republice jsou nejrozšířenejší přístroje VariaPulseTF3 nebo jeho modernější verze VariaCardioTF4 (firma Sima Media Olomouc), které vyhodnocují jednak základní baterii KV testů dle Ewinga (1. test klidového dýchání, 2. test hlubokého dýchání, 3. Valsalvův manévr, 4. ortostáza a 5. izometrický úchop) a provádí spektrální analýzu variability srdeční frekvence z testu leh-stoj-leh. Definice parametrů spektrální analýzy jsou uvedeny v manuálu, který je součásti přístroje VariaPulseTF3 i VariaCardioTF4. Hodnocení výsledků poruch AN u diabetiků pomocí spektrální analýzy je interpretačně náročné. Normy, jejich aproximace na věk a hodnocení AN podle základní baterie KV testů dle Ewinga jsou v příloze za textem. Doporučené testy (hodnocení viz příloha): 1. Variabilita srdeční frekvence (VSF) při hlubokém dýchání 2. Variabilita srdeční frekvence v ortostáze 3. Valsalvův manévr (CAVE retinopatie!) 4. Reakce systolického krevního tlaku v ortostáze 5. Spektrální analýza variability srdeční frekvence Časová náročnost: 1. Test hlubokého dýchání -10 minut klid, 1 minuta trvání testu, 2. a 4. test - Ortostáza - 3 minuty zklidnění před testem, 5 minut trvání testu (poslední měření TK), 4. Valsalvův manévr - 5 min. 5. Spektrální analýza asi 20 minut. Personální zajištění: záznam provádí zaškolený personál, interpretaci výsledků lékař. V případě, že diabetologické centrum nevlastní přístroj k vyšetřování AN, postupuje v diagnostice podle doporučení pro diabetologické ambulance. Vyšetřování ostatních testů na AN se provádí jen vzácně. Patří sem snímání kožních potenciálů na EMG ( SSR = skin sympathetic response) k posouzení sudomotorické funkce, vyšetřování zpomaleného žaludečního vyprazdňování pomocí značených izotopů. Diferenciální diagnostika Před diagnostikou autonomní neuropatie jednotlivých systémů je nutné vždy vyloučit organickou příčinu symptomů! Autonomní neuropatie u diabetiků může být rovněž způsobená jinými vlivy, např. chronickou renální insuficiencí, alkoholismem, amyloidosou. 6. LÉČEBNÝ POSTUP Obecná léčba: Snaha o optimální kompenzaci diabetu (HBA1c<6.5ájením intenzifikované inzulinové léčby. Efekt léčby nebývá okamžitý, ale nastoupí za několik měsíců. Kauzální léčba: je dosud používána spíše experimentálně. Skupina zahrnuje léky, které přímo zasahují proti příčině poškození nervu. Patří sem např. inhibitory aldozoreduktázy nebo kyselina alfa- lipoová.
Symptomatická léčba: záleží na druhu postiženého orgánu (tab. 3). 7. PROGNÓZA Závažnost AN spočívá v tom, že i klinicky němá forma, může značně ovlivnit prognózu diabetika. Přítomnost autonomní neuropatie zhoršuje kvalitu života diabetika (ortostatická hypotenze, impotence, gastroparéza), nebo ho přímo ohrožuje na životě (náhlá smrt při závažné kardiovaskulární neuropatii, syndrom nepoznané hypoglykemie). Během 10 let umírá 29ů se závažnou KAN oproti 6á příhoda a náhlé úmrtí. U nemocných s náhlou smrtí se setkáváme s poruchou variability RR intervalu, prodloužením QT intervalu a často s hypertenzí (Krahulec, 1993). 8. PREVENCE Autonomní neuropatie je chronickou komplikací diabetu. Společným rysem chronických komplikací je skutečnost, že jednou vzniklé postižení nelze vyléčit ad integrum. V případě autonomní neuropatie rovněž záleží, zda jde jen o poruchu funkce nebo o strukturální lézi periferního autonomního neuronu (viz definice AN). Cílem primární prevence je udržováním normoglykemie zabránit vzniku chronických komplikací vůbec. V době přítomnosti klinické nebo jen subklinické formy autonomní neuropatie je snaha o komplexní léčbu (obecná, kauzální i symptomatická léčba) a o zamezení progrese postižení (sekundární prevence). 9. POSUDKOVÁ HLEDISKA Posuzování případné dlouhodobě snížené pracovní schopnosti či plné invalidity záleží na závažnosti AN. I klinicky němá forma může značně ovlivnit prognózu diabetika. Přítomnost závažné autonomní neuropatie zhoršuje kvalitu života diabetika, např. ortostatickou hypotenzí, močovou inkontinencí, chronickými průjmy, zvracením při gastroparéze, enormním pocením horní poloviny těla nebo syndromem nepoznané
hypoglykemie. Jde o stavy, které vylučují možnost soustavné výdělečné činnosti a jsou indikací k přiznání invalidního důchodu. Literatura 1. Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Autonomic nervous system testing. Diabetes Care 1992;15 (Suppl 3):1095-1103. 2. Ewing DJ, Clarke BF. Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. Br Med J 1982; 285: 916-918. 3. Hosová J, Jirkovská A, Bouček P, Pumprla J, Hejnová J, Lacigová S, Skibová J. Normální hodnoty parametrů spektrální analýzy variability srdeční frekvence v závislosti na věku vhodné pro klinické hodnocení autonomní neuropatie u nemocných s diabetem. DMEV 2001; 4: 103-110. 4. Krahulec B. Možné príčiny náhlého úmrtia u diabetikov s kardiovaskulárnou autonómnou neuropatiou. Neinvaz kardiol 1993; 2:159-162. 5. Lacigová S, Rušavý Z. Autonomní neuropatie u diabetiků. DMEV 1998; 1: 105-112. 6. Lacigová S, Rušavý Z, Čechurová D, Jankovec Z, Žourek M. Autonomní neuropatie u diabetiků, léčebné možnosti. Vnitř. Lék. 2002; 48: 534-541. 7. Opavský J, Salinger J. Vyšetřovací metody funkcí autonomní nervové soustavy - přehled pro potřeby klinické praxe. Noninvas Cardiol 1995 ;4(3):139-153. 8. Rušavý Z, Ambler Z, Chlup R, Krahulec B, Lacigová S. Diabetická neuropatie. Konsenzuální konference.1.vyd. Praha, Galen 1998. 9. Salinger J et al.: Programové vybavení měřícího systému, typ TF-2, určené pro diagnostiku autonomní neuropatie. Lékař a technika 1993; 23, 133-138. 10. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment.diabetes/metabolism Reviews 1994;10: 339-383. 11. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Diabetes News 1996; 17: 1-5. Výbor České diabetologické společnosti