Riziko koronárních příhod a mortality u nových perorálních antitrombotik: meta-analýza velkých randomizovaných studií

142 Riziko koronárních příhod a mortality u nových perorálních antitrombotik: meta-analýza velkých randomizovaných studií Koon-Hou Mak Mak Heart Clinic, Singapore Cíl: Bylo prokázáno, že perorálně podávané přímé inhibitory trombinu a anti-xa inhibitory jsou účinné v prevenci a léčbě žilní tromboembolie i v prevenci embolických příhod u fibrilace síní. Studie z poslední doby prokázaly, že podávání u může být spojeno se zvýšeným výskytem infarktu myokardu (). Riziko koronárních příhod při užívání jiných léků zatím nebylo přesně určeno. Cílem této studie je stanovit riziko koronárních příhod v souvislosti s užíváním čtyř nových antitrombotik. Design studie: Meta-analýza publikovaných srovnání různých způsobů léčby. Zdroje údajů a výběr studií: Výsledky randomizovaných kontrolovaných studií (randomised controlled trials, RCT) s ximelagatranem, em, rivaroxabanem a apixabanem byly získány formou rešerše databáze PubMed (únor 2012) a sdělení na významných kongresech konaných v roce 2011. Ke stanovení účinku těchto léků na výskyt nebo akutního koronárního syndromu (/AKS), komplikací závažného krvácení a celkové mortality byl použit model náhodných účinků. Výsledky: Ve 28 RCT (n = 138 948) bylo riziko /AKS vyšší u u (OR 1,30; 95 % CI 1,04 až 1,63; p = 0,021), ale nižší u rivaroxabanu (OR 0,78; 95 % CI 0,69 až 0,89; p < 0,001). V případě ximelagatranu bylo prokázáno vyšší riziko /AKS, které nebylo statisticky významné, přičemž u apixabanu byla prokázána nevýznamně nižší pravděpodobnost rizika. Z RCT hodnotících riziko /AKS u všech čtyř léků vykazovaly heterogenitu údajů pouze studie s ximelagatranem. Výskyt komplikací závažného krvácení se mezi jednotlivými léky značně lišil. Zajímavé bylo zjištění, že hodnocené léky byly spojeny s nízkou celkovou mortalitou, bez rozdílů mezi studiemi. Závěry: Riziko koronárních příhod bylo statisticky významně vyšší v případě u a vyšší ne však statisticky významně u ximelagatranu. Riziko bylo naopak nižší u inhibitorů anti-xa. Celková mortalita byla u pacientů užívajících nová antitrombotika nižší. Tyto informace by mohly být užitečné při volbě léku pro specifické podskupiny pacientů vyžadující antikoagulaci. Coronary and mortality risks in novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomized trials Aim: Oral direct thrombin inhibitors and anti-xa inhibitors have been shown to be effective in preventing and treating venous thromboembolism as well as in preventing embolic events in atrial fibrillation. Recent studies have shown that administration may be associated with increased rates of myocardial infarction (MI). The risk of coronary events with other agents has not yet been determined precisely. The aim of this study is to ascertain the risk of coronary events in association with the use of four novel antithrombotic agents. Study design: Meta-analysis of published comparisons of different methods of treatment. Sources of data and study selection: Results of randomized controlled trials (RCTs) on ximelagatran,, rivaroxaban, and apixaban were obtained by searching the PubMed database (February 2012) and papers from major congresses held in the year 2011. The random-effects model was used to ascertain the effect of these agents on MI or acute coronary syndrome (MI/ACS), major bleeding complications, and all-cause mortality. Results: In 28 RCTs (n = 138 948), the risk of MI/ACS was higher for (OR 1.30; 95% CI 1.04 to 1.63; p = 0.021), but lower for rivaroxaban (OR 0.78; 95% CI 0.69 to 0.89; p < 0.001). Ximelagatran was shown to have a higher risk for MI/ACS that was not statistically significant; apixaban demonstrated a non-significantly lower likelihood of risk. Among the RCTs evaluating the risk of MI/ACS for all four agents, only those with ximelagatran showed data heterogeneity. The rates of major bleeding complications varied considerably among the individual agents. Interestingly, the agents evaluated were associated with a low all-cause mortality, without differences among the trials. Conclusions: The risk of coronary events was statistically significantly higher for and higher but not statistically significantly for ximelagatran. Conversely, the risk was lower for anti-xa inhibitors. All-cause mortality in patients receiving novel antithrombotic agents was lower. This information may be useful in selecting agents for specific subgroups of patients requiring anticoagulation. Interv Akut Kardiol 2013; 12(3): 142 148 Úvod S tromboembolií je spojeno několik kardiovaskulárních onemocnění. V několika posledních desetiletích se vzhledem k předpokládané zásadní úloze trombocytů v trombóze tepen, zejména koronárních, pozornost soustředila na vývoj protidestičkových léků. Po několik let se pokrok v oblasti antikoagulace omezoval na zdokonalování komplexu heparinu a parenterálně užívaných přímých inhibitorů trombinu, např. hirudinu a bivalrudinu. V posledních 60 letech byl warfarin ve skutečnosti jediným perorálně podávaným antikoagulanciem. Až nedávno byly vyvinuty nové léky s inhibicí faktoru Xa a trombinu. Byla prokázána jejich účinnost v prevenci žilní tromboembolie (venous thromboembolism, VTE) u pacientů podstupujících náhradu kyčelního nebo kolen-

143 Obrázek 1. Postup při vyhledávání a zařazování studií do metaanalýzy pomocí systému PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) Zařazeno Vhodnost Screening Vyhledávání 175 záznamů vyhledáno rešerší databází 5 záznamů vyřazeno jako duplikáty 269 záznamů prověřeno 42 full-textových článků posouzeno z hlediska vhodnosti 28 studií zařazeno ke kvantitativní syntéze (meta-analýza) * ximelagatran 6, 1, rivaroxaban 2, apixaban 1 ního kloubu a v prevenci embolických příhod u pacientů s fibrilací síní, i při léčbě pacientů s VTE nebo akutními koronárními syndromy (AKS). Přes nadšení z příznivých výsledků vyvolal vyšší výskyt infarktu myokardu () u pacientů užívajících, popsaný ve studii RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy), 1 obavy ohledně celkové účinnosti tohoto léku. Následná, opakovaná analýza údajů po zjištění dalších čtyř případů klinického a 28 případů němého sice zjistila, že zvýšení není statisticky významné (poměr rizik (hazard ratio, HR) 1,28; 95% CI 0,98 až 1,67; p = 0,07) (2). Nicméně nedáv- no provedená metaanalýza prokázala, že riziko koronárních příhod se při užívání u zvýšilo, a to i po zahrnutí dalších příhod (3). Dosud byly ve velkých klinických studiích tromboembolických příhod hodnoceny čtyři nové perorálně podávané léky: ximelagatran (Exanta; Astra-Zeneca, Londýn, Velká Británie), (Pradaxa; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Německo), rivaroxaban (Xarelto; Bayer, Leverkusen, Německo) a apixaban (Eliquis; Bristol-Myers Squibb, New York City, New York, USA). V případě prvních dvou se jedná o přímé inhibitory trombinu; další dva působí proti faktoru Xa. Vzhledem k různému mechanizmu účinku těchto léků bylo cílem studie posoudit riziko akutních koronárních příhod při jejich užívání, aby bylo možno získat ucelenější pohled na riziko koronárních příhod u přímých inhibitorů trombinu a u inhibitorů faktoru Xa. 99 dalších záznamů vyhledáno v jiných zdrojích 277 záznamů vyřazeno Sledovaný parametr neuveden: 8 < 1 000 osob: 10 Přehledový článek: 28 Podstudie: 49 Farmakokinetika: 114 Jiné: 18 14 full-textových článků vyřazeno: Sledovaný parametr neuveden: 10* Podstudie: 4 Metody Rešerše v databázi PubMed byla provedena 18. února 2012; jako klíčová slova byly použity názvy léků, tedy ximelagatran nebo nebo rivaroxaban nebo apixaban; rešerše byla omezena na klinické studie. Další záznamy byly získány z abstrakt zaslaných na významné odborné kongresy v roce 2011: konkrétně 60. kongres American College of Cardiology (http://www. abstractsonline. com/plan/advancedsearch.aspx), XXIII. kongres International Society of Thrombosis and Haemostasis (http://onlinelibrary.wiley. com/doi/10.1111/jth.2011.9.issue-s2/issuetoc) a kongres American Heart Association Scientific Session 2011 (http://circ.ahajournals. org/content/vo l124/21_meetingabstracts). Metaanalýza hodnotila pouze studie s minimálním počtem 1 000 zařazených osob a byly z ní vyřazeny články neuvádějící výskyt akutních koronárních příhod nebo celkové mortality. Protože počty pacientů a příhod u každé dávky byly malé zvláště ve studiích II. fáze byly různé dávky stejných hodnocených léků sloučeny do jednoho ramene léčby. Primárním sledovaným parametrem byly akutní koronární zahrnující nebo AKS (nestabilní angina pectoris, nebo úmrtí z kardiálních příčin) uvedené v jednotlivých pacientských formulářích. Sekundárním sledovaným parametrem byly celková mortalita a komplikace závažného krvácení; definice komplikací závažného krvácení se však v jednotlivých studiích lišila. Kvalita studií se hodnotila pomocí Jadadovy stupnice, 4 přidělující až 2 body za randomizaci, 2 body za za slepené uspořádání a 1 bod za uvedení ukončení účasti pacienta, a to buď ze strany investigátora nebo samotného pacienta. Body mohly být odečteny za nevhodnou formu randomizace nebo zaslepení studie. Skóre 3 nebo více bodů znamená, že se jednalo o kvalitní studii. Metaanalýza se prováděla pomocí software Comprehensive Meta-analysis V.2 (Biostat, Inc, Engelwood, New Jersey, USA). Spojitost mezi rizikem každého sledovaného parametru v kon trolních skupinách (riziko při vstupním vyšetření): akutní koronární, komplikace závažného krvácení a celková mortalita, s odpovídajícími hodnotami poměru šancí (odds ratio, OR), použití každého antitrombotika v každé z indikací, tedy profylaxe VTE, léčba tromboembolie, prevence tromboembolie u osob s fibrilací síní jiné než chlopenní etiologie a AKS, byla hodnocena s použitím modelu meta-regrese lineárních fixních účinků. V případě studií nepoužívajících stejné léky v kontrolní skupině byl místo toho použit model náhodných účinků. Pro zpracování celkových výsledků byl rovněž použit model náhodných účinků. Heterogenita byla kvantifikována pomocí I2 statistiky (5). Publikační bias byl stanoven pomocí trychtýřového grafu (funnel plot) a Eggerova regresního testu (6). Výsledky Celkem bylo vyhledáno a zhodnoceno 274 abstrakt. Z tohoto počtu bylo vybráno a posouzeno 42 full-textových článků, nakonec se výběr zúžil na 28 randomizovaných kontrolovaných studií (randomised controlled trials, RCT) (obrázek 1), do nichž bylo zařazeno celkem 138 948 osob. Studií hodnotících ximelagatran bylo šest, devět, rivaroxaban a apixaban po sedmi. Zadavateli (sponzory) studií byli jejich výrobci (farmaceutické společnosti). Studie se prováděly v rámci prevence VTE u pacientů podstupujících náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (13 studií), léčby pacientů s VTE (5 studií), prevence embolických příhod u pacientů s fibrilací síní (6 studií) a léčby osob s AKS (4 studie). Účastníci studií byli sledováni po dobu přibližně jednoho týdne až 2 let. Charakteristiky studií jsou uvedeny v tabulce 1. Vliv na výskyt /AKS Ze čtyř uvedených léků bylo riziko rozvoje /AKS vyšší v případě u (OR 1,30; 95% CI 1,04 až 1,63; p = 0,021) a nižší v případě rivaroxabanu (OR 0,78; 95% CI 0,69 až 0,89; p < 0,001) www.iakardiologie.cz 2013; 12(3) Intervenční a akutní kardiologie

144 Profylaxe žilní tromboembolie EXULT A 7 EXULT B 8 RE-NOVATE 9 RE-MODEL 10 RE-MOBILI- ZE 11 RE-NOVA- TE II 12 RECORD1 13 RECORD2 14 RECORD3 15 RECORD4 16 ADVANCE 1 17 ADVANCE 2 18 ADVANCE 3 19 VTE, úmrtí NR ximelagatran 36 mg dvakrát denně (n = 629) 24 mg dvakrát denně (n = 614) VTE, úmrtí NR ximelagatran 36 mg dvakrát denně (n = 982) VTE, úmrtí AKS 150 mg jednou denně (n = 874) 220 mg jednou denně (n = 880) VTE, úmrtí AKS 150 mg jednou denně (n = 526) 220 mg jednou denně (n = 503) VTE, úmrtí srdeční * 150 mg jednou denně (n = 649) 220 mg denně (n = 604) VTE, úmrtí 220 mg jednou denně (n = 792) VTE, úmrtí rivaroxaban 10 mg denně (n = 1 595) VTE, úmrtí rivaroxaban 10 mg denně (n = 1 252) VTE, úmrtí rivaroxaban 10 mg denně (n = 1 254) VTE, úmrtí rivaroxaban 10 mg denně (n = 965) VTE, úmrtí apixaban 2,5 mg dvakrát denně (n = 1 599) VTE, úmrtí apixaban 2,5 mg dvakrát denně (n = 1 528) VTE, úmrtí apixaban 2,5 mg dvakrát denně (n = 1 949) Léčba žilní tromboembolie THRIVE 20 léčba akutní VTE recidiva VTE AKS ximelagatran 36 mg dvakrát denně (n = 1 240) warfarin (n = 608) 7 12 dní 5 warfarin (n = 967) 7 12 dní 5 40 mg jednou denně (n = 897) 40 mg jednou denně (n = 512) 30 mg dvakrát denně (n = 643) 40 mg jednou denně (n = 785) 40 mg denně (n = 1 558) 40 mg denně (n = 1 257) 40 mg denně (n = 1 277) 30 mg dvakrát denně (n = 959) 30 mg dvakrát denně (n = 1 596) 40 mg denně (n = 1 529) 40 mg denně (n = 1 917) následně warfarin (n = 1 249) 28 35 dní 5 6 10 dní 5 14 (12 15) dní 5 28 35 dní 5 36 (30 42) dní 5 30 42 dní 5 13 17 dní 5 13 17 dní 5 10 14 dní 5 10 14 dní 5 35 dní 5 RE-COVER 21 léčba VTE VTE AKS 150 mg dvakrát denně (n = 1 273) RE-SONATE 22 REMEDY 23 EINSTEIN 24 rozšířená léčba VTE rozšířená léčba VTE symptomatická léčba DVT recidiva VTE, s tím související úmrtí recidiva VTE, s tím související úmrtí Prevence embolických příhod u fibrilace síní SPORTIF III 25 fibrilace síní bez SPORTIF V 26 RE-LY 27 ROCKET AF 28 AVERROES 29 ARISTOTLE 30 fibrilace síní bez fibrilace síní bez fibrilace síní bez fibrilace síní, warfarin nevhodný fibrilace / flutter síní KV AKS 150 mg dvakrát denně (n = 681) 150 mg dvakrát denně (n = 1 430) recidiva VTE AKS rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů, násůedně 20 mg denně (n = 1 718) ximelagatran 36 mg dvakrát denně (n = 1 704) ximelagatran 36 mg dvakrát denně (n = 1 960) 110 mg dvakrát denně (n = 6 015) 150 mg dvakrát denně (n = 6 076) rivaroxaban 20/15 mg denně (n = 6 958) apixaban 5/2,5 mg dvakrát denně (n = 2 808) apixaban 5/2,5 mg dvakrát denně (n = 9 120) parenterální antikoagulace následně warfarin (n = 1 266) (n = 662) 6 měsíců 3 warfarin (n = 1 426) 6 36 měsíců 3 heparin, následně warfarin (n = 1 711) 3, 6, 12 měsíců 5 warfarin (n = 1 703) 17,4 měsíců 3 warfarin (n = 1 962) 20 měsíců 5 warfarin (n = 6 022) 2 roky 3 warfarin (n = 7 004) 707 dní 5 ASA 81 324 mg denně (n = 2 791) 1,1 roku 5 warfarin (n = 9 081) 1,8 roku 5

145 Léčba akutního koronárního syndromu RE-DEEM 31 STE nebo NSTE KV úmrtí,, CMP AKS 50 mg dvakrát denně (n = 369) 75 mg dvakrát denně (n = 368) 110 mg dvakrát denně (n = 406) 150 mg dvakrát denně (n = 347) ATLAS ACS 2 TI 51 32 NAP, STE nebo NSTE KV úmrtí,, CMP KV úmrtí nebo APPRAISE 33 NAP, STE nebo NSTE KV úmrtí,, reci- diva ischémie nebo ischemická CMP KV úmrtí nebo rivaroxaban 2,5/5 mg dvakrát denně (n = 10 229) apixaban 10 mg denně (n = 315) 2,5 mg dvakrát denně (n = 315) APPRAISE 2 34 NAP, STE nebo NSTE KV úmrtí,, CMP AKS apixaban 5 mg dvakrát denně (n = 3 705) (n = 371) (n = 5 113) (n = 599) (n = 3 687) 13 měsíců 5 240 dní 5 * srdeční, podrobnosti nebyly uvedeny, ale byly hodnoceny nezávislým výborem. medián. k dispozici pouze omezené informace. průměr. AKS, akutní koronární syndrom (zahrnuje nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu a úmrtí z kardiálních příčin); ASA (acetylsalicylic acid), kyselina acetylsalicylová; CMP, cévní mozkové ; DVT (deep venous thrombosis), trombóza hlubokých žil;, infarkt myokardu; KV, kardiovaskulární; NAP, nestabilní angina pectoris; NR (not reported), neuvedeno; NSTE (non-st-segment-elevation) bez elevace ST segmentu; STE (ST-segment elevation), s elevací ST segmentu; VTE (venous thromboembolism), žilní tromboembolie. Akronymy studií: EXULT, Exanta Used to Lessen Thrombosis; RECORD, Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism; ADVANCE, Apixaban Dose Orally versus Anticoagulant with Enoxaparin; THRIVE, the Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism; SPORTIF, Stroke Prevention using an ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation; RE-LY, Randomi- zed Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ROCKET AF; Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation; AVERROES, Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment; ARISTOTLE, Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation; ATLAS ACS 2-TI 51, Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 51; APPRAISE, Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events Trial. (obrázek 2). Druhý perorální přímý inhibitor trombinu ximelagatran vykazoval vyšší riziko rozvoje /AKS, které však nebylo statisticky významné; u inhibitoru faktoru Xa apixabanu byla zjištěna statisticky nevýznamně nižší pravděpodobnost těchto příhod. Na rozdíl od studií s em, rivaroxabanem a apixabanem se studie hodnotící ximelagatran vyznačovaly značnou heterogenitou výsledků (I2 = 79,69; p = 0,007). Komplikace závažného krvácení Celkově bylo riziko komplikací závažného krvácení u perorálně podávaných přímých inhibitorů trombinu a warfarinu podobné (obrázek 3). Po vyřazení studie pacientů s AKS byl sice spojen se sníženým rizikem výskytu komplikací závažného krvácení (OR 0,89; 95 % CI 8,80 až 0,999; p = 0,049), přesto byla mezi studiemi zjištěna výrazná heterogenita (I2 = 67,29; p = 0,003). Naproti tomu bylo riziko komplikací závažného krvácení v případě rivaroxabanu o 15 % vyšší. Vzhledem k nejednotnému uspořádání studií byla opět pozorována výrazná heterogenita a zvýšené riziko komplikací závažného krvácení se snížilo po vyřazení studie s pacienty s AKS (OR 1,03; 95 % CI 0,90 až 1,19; p = 0,638). Test heterogenity neprokázal statistickou významnost (I2 = 3,32; p = 0,395). Apixaban byl celkově spojen se statisticky nevýznamně nižší pravděpodobností vzniku závažného krvácení s výraznou heterogenitou výsledků mezi jed- notlivými studiemi. Po vyloučení studií s pacienty s AKS bylo riziko závažného krvácení v případě apixabanu sta- tisticky významně nižší (OR 0,69; 95 % CI 0,61 až 0,79; p < 0,001), a to bez významné heterogenity (I2 = 1,84). Komplikace závažného krvácení se naopak vyskytly častěji ve studiích u pacientů s AKS, kteří užívali apixaban (OR 2,61; 95 % CI 1,52 až 4,72; p < 0,001); bez významné heterogenity (I2 < 0,001). Celková mortalita S výjimkou ximelagatranu byl při podávání u, rivaroxabanu a apixabanu pozorován pokles celkové mortality (obrázek 4). Zajímavým zjištěním byla absence významné heterogenity mezi studiemi. Sestrojený trychtýřový graf spolu s Eggerovým regresním testem nepřinesly důkazy o publikačním biasu ve smyslu různých výsledků (obrázek 5 s údaji pouze pro /AKS). Metaregresní analýza neprokázala vztah mezi některým z antitrombotik a jednotlivými sledovanými parametry až na ximelagatran a výskyt /AKS (p = 0,007), rivaroxaban a komplikace závažného kr- vácení (p < 0,001) a apixaban a komplikace závažného krvácení (p = 0,004). Diskuze Tato meta-analýza prokázala, že je spojen se zvýšeným rizikem rozvoje akutních koronárních příhod. Na druhé straně vyšší pravděpodobnost vzniku koronárních příhod při užívání dalšího perorálního přímého inhibitoru trombinu ximelagatranu nebyla statisticky významná. Zvýšené riziko v případě u bylo ve shodě se zjištěními dřívější metaanalýzy (3). Naproti tomu bylo riziko rozvoje /AKS nižší u rivaroxabanu a statisticky nevýznamný pokles rizika byl pozorován u apixabanu. Lze tedy soudit, že míra rizika koronárních příhod se mezi perorálními přímými inhibitory trombinu a inhibitory faktoru Xa liší. I když by některé tyto rozdíly bylo možno vysvětlit odlišnostmi v podávání hodnocených antiagregancií, je zjištění, že v klinických studiích u pacientů s AKS byl spojen s vyšším a rivaroxaban s nižším rizikem rozvoje /AKS, zajímavé. Většina z těchto pacientů by byla léčena alespoň jedním antiagreganciem. Na základě uvedených zjištění by se u pacientů se zvýšeným rizikem koronárních příhod spíše mohla dávat přednost inhibitorům faktoru Xa před přímými inhibitory trombinu. I když ximelagatran a nízkomolekulární hepariny do- kázaly snížit aktivaci destiček, tvorbu trombinu (35) a jeho endogenní potenciál, 36 bylo zkrácení doby endogenního potenciálu trombinu výraznější při použití dalteparinu než ximelagatranu (36). Rivaroxaban naopak účinněji než dalteparin brání tvorbě trombinu po náhradě kyčelního a (37) www.iakardiologie.cz 2013; 12(3) Intervenční a akutní kardiologie

146 Obrázek 2. Riziko koronárních příhod Obrázek 3. Riziko komplikací závažného krvácení a snižuje agregaci destiček navozenou tkáňovým faktorem (38). In vitro studie prokázaly, že přímé inhibitory trombinu jsou na rozdíl od inhibitorů faktoru Xa spojeny s paradoxní koagulací, (39) která je pravděpodobně zprostředkována potlačením trombinem navozené aktivace proteinu C. Ten je přirozeným antikoagulanciem a součástí systému negativní zpětné vazby po vzniku trombinu. Při dlouhodobém podávání přímých perorálních inhibitorů trombinu byly navíc zvýšeny hodnoty markerů zánětu (40). U 502 pacientů s fibrilací síní neléčených kyselinou acetylsalicylovou byly koncentrace 11-dehydrotromboxanu β2 v moči zvýšené u pacientů s em na rozdíl od warfarinu (41). Předběžné výsledky z části studie RE-LY však tento vztah neprokázaly (42). Dohromady mohly nicméně rozdíly v trombotických, zánětlivých a destičkových mechanizmech přispět k některým rozdílům ve výskytu koronárních příhod. Navíc byl nalezen jistý rozpor v hlavních zjištěních studií SPORTIF III (25) a SPORTIF V (26). I když měly obě studie podobný design, významně se od sebe lišily. Studie SPORTIF III (25). se prováděla v Evropě,

147 Obrázek 4. Riziko úmrtí ze všech příčin Asii a Australasii, zatímco studie SPORTIF V (26) se prováděla v Severní Americe. Druhá z uvedených studií (26) byla dvojitě zaslepená, zatímco v případě SPORTIF III se jednalo o otevřenou studii (25). Za pozornost stojí, že vý skyt primárního sledovaného parametru, tedy cévních mozkových příhod a systémové embolie, činil ve studii SPORTIF III 2,3 % ročně ve skupině s warfarinem a 1,6 % ročně ve skupině s ximelagatranem (25). Ve studii SPORTIF V byly naproti tomu tyto hodnoty 1,2 % ročně v warfarinové skupině a 1,6 % ročně ve skupině s ximelagatranem (26). Rozdíly existovaly i ve výskytu komplikací závažného krvácení (obrázek 3a). Autoři připisovali uve- dené rozdíly lepší regulaci dávkování, kontrole hypertenze nebo hyperlipidémie, dalším odlišnostem v charakteristikách pacientů nebo způsobu léčby či náhodě (26). Stanovení souhrnného rizika komplikací závažného krvácení v těchto studiích je vzhledem k velkým rozdílům v protokolech studií a definicích sledovaných parametrů obtížné (tabulka 2). I když byl rozdíl v komplikacích závažného krvácení i užívání čtyř hodnocených léků ve srovnání s kontrolními skupinami malý, byly hodnoty u pacientů s AKS vyšší v případě rivaroxabanu (32) a apixabanu 33,34 a popsaný výsledek ovlivnily. Někteří z těchto pacientů možná užívali protidestičkovou léčbu a pravděpodobně se léčili dvěma výše uvedenými léky. Ve studii RE-LY bylo zjištěno, že výskyt komplikací závažného krvácení se u osob užívajících kyselinu acetylsalicylovou plus clopidogrel skutečně zvyšuje o 40 70 % (43). Většina těchto pacientů s AKS užívala dvě antiagregancia. Nepřekvapí, že po vyřazení studií s podobným uspořádáním z analýzy přestaly být důkazy heterogenity zřetelné. Vzhledem k vysokému riziku krvácení je třeba při zvažování kombinace antiagregancií a antitrombotik maximální opatrnosti. Přes rozdíly v riziku rozvoje /AKS a komplikací závažného krvácení byla celková mortalita pacientů užívajících, rivaroxaban a apixaban ve srovnání s kontrolními jedinci nižší. Lepší hodnoty přežívání byly nalezeny i u pacientů s AKS léčených perorálními antikoagulancii. Celková mortalita i mortalita v důsledku cévních příhod byla statisticky významně nižší u pacientů léčených středně vysokými dávkami warfarinu a kyseliny acetylsalicylové oproti pacientům užívajícím samotnou kyselinu acetylsalicylovou (44). Částečným důvodem pro nižší mortalitu pacientů léčených novými antitrombotiky může být nižší výskyt hemoragických cévních mozkových příhod u jedinců s fibrilací síní (27, 28, 30). Pokud tomu tak skutečně je, pak tato skutečnost může zastínit nedostatky uvedených léků jako např. neexistenci antidot pro potlačení účinků i testů pro stanovení jejich účinnosti. Studie má několik limitací. Důležité jsou rozdíly v hodnocených populacích, protokolech a postupech. Doba sledování se mezi studiemi značně lišila. Informace o výsledném stavu jednotlivých pacientů rovněž nebyly k dispozici. Definice sledovaných parametrů se v různých studiích rovněž lišily a hodnocení příhod (zvláště komplikací krvácení) ovlivňovaly i subjektivní faktory. Navíc, ne v každé studii byly nakonec uvedeny všechny sledované parametry. V některých studiích se může aktivně pátrat po němém, zejména u pacientů po revaskularizačních výkonech, pomocí rutinního echokardiografického vyšetření nebo laboratorním stanovením srdečních enzymů; v jiných studiích se však takto nepostupovalo. I když se uvedené odlišnosti mohly podílet na rozdílech mezi jednotlivými studiemi, není pravděpodobné, že by mohly ovlivnit výsledky v rámci jedné studie. Další limitací bylo, že studie měly vždy pouze jednoho autora, což nutně znamenalo možnost subjektivního přístupu k hodnocení studie a výběru pacientů. Tyto obavy však do jisté míry rozptýlil relativně malý počet studií a poměrně dobře definované sledované parametry. Získané výsledky byly nicméně poučné a přinesly další poznatky ohledně relativního výskytu nežádoucích kardiovaskulárních příhod a ovlivní výběr hodnocených léků u specifických podskupin pacientů s potřebou antikoagulace. Stejně jako u všech výsledků meta-analýz však lze jednoznačné závěry vyvodit pouze ze správně navržených randomizovaných studií s dosta- tečnou statistickou silou. www.iakardiologie.cz 2013; 12(3) Intervenční a akutní kardiologie

148 This final article is available for use under the terms of the Creative Commons Attribution Non- Commercial 2.0 Licence; see http://bmjopen.bmj.com. Mak K-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta- -analysis of large randomised trials. BMJ Open 2012;2:e001592. doi:10.1136/bmjopen-2012-001592. Překlad: Wolf & Company s.r.o. na základě povolení BMJ Group, Tavistock Square London Literatura 1. Connolly SJ. Ezekowitz MD, Yusul S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2009; 361: 113 151. 2. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et at. Myocardial ischemic events in patients with atriatl fibrillation treated with or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaulation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Trial. Circulation 2012; 125: 669 676. 3. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with highet risk of acute coronary events. Meta-analysis of nononferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172: 372 402. 4. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports ot randomized clinical trials: is blinding necessary? Centrolled Clin Trials 1996; 17: 1-12. 5. Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002; 21: 1539 1558. 6. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, et at. Bias in meta- -analysis detected by a simple, graphical test. Br Med J 1997; 315: 1559 1573. 7. Francis CW, Berkowitz SD, Comp PC, et al. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Eng J Med 2003; 349: 1703 1712. 8. Colwell CW Jr, Berkowitz SC, Lieberman JR, et al. Oral direcl thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2005; 87: 2169 2177. 9. Eriksson BI, Dahl OE. Rosencher N, el al. Dabigatran etexilate versus for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiotiry trial. Lancet 2007; 370: 949 956. 10. Etiksson Bl, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral etexilate vs. subcutaneous for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MOOEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178 2185. 11. The RE MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor etexilate vs. North American regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24: 1 9. 12. Eriksson Bl, Oahl OE, Huo MH, et al. Oral versus for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). Thromb Haemosr 2011; 105: 721 729. 13. Eriksson Bl, Borris LC, Ftiedman RJ, et al. Rivaroxaban versus for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Eng J Med 2008; 358: 2765 2775. 14. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term for the prevention of venous tnromboembolism after total hip arthroplasty: a double blind, randomised controlled triall. Lancet 2008; 372: 31 19. 15. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Eng J Med 2008; 358: 2776 2786. 16. Tutpie AGG, Lassen MR, Davidson Bl, et al. Rivaroxaban versus for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECRORD4): a randomised trial. Lancet 2009; 373: 1673 1680. 17. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban or for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009; 361: 594 604. 18. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban versus for thromboprophytaxis after knee replacement (ADVANCED 2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375: 607 615. 19. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et al. Apixaban versus for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Mec 2010; 363: 2487 2498. 20. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson Bl, et al. Ximelagatran vs low-molacutar-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 681 689. 21. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342 2352. 22. Schulman S, Baanstra D, Eriksson H, et al. Dabigatran versus for extended maintenance thetapy of venous thromboembolism (abstract). J Thromb Haemost 2011; 9: 22. 23. Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ, et al. Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism (abstract). J Thromb Haemost 2011; 9: 731. 24. The EINSTEIN lnvestogators. Oral rivaroxaban for symptomahc venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499 2510. 25. Executive Steeling Comminee on behalf of the SPORTIF Ill fnvestigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibtor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): a randomised trial. Lancet 2003; 362: 1691 1698. 26. SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs. warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 69G 68. 27. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139 1151. 28. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883 891. 29. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806 817. 30. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981 992. 31. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, et al. Dabigatran vs. in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011; 32: 2781 2789. 32. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 366: 9 19. 33. APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban tor Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) Trial. Circulation 2009; 119: 2877 2885. 34. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011; 365: 699 708. 35. Sarich TC, Wolzt M, Eriksson UG, et al. Effects of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, r-hirudin and on thrombin generation and platelet activation in healthy male subjects. JAm Coli Cardio 2003; 41: 557 564. 36. Bostrom SL, Hansson GF, Kiaer M, et al. Effects of melagatran, the active form of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran, and dalteparin on the endogenous thrombin potential in venous blood from healthy male subjects. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14: 457 462. 37. Green L, Lawrie AS, Patel S, et al. The impact of elective knee/hip replacement surgery and thromboprophylaxis with rivaroxaban or dalteparin on thrombin generation. Br J Haemato 2010; 15: 469 476. 38. Perzbon R, Harward! M, Heitmeier S, et al. The effect of the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on tissue factor mediated in vitro platelet aggregation is enhanced by a P2Y receptor block (abstract). J Thromb Haemost 2011; 9: 74. 39. Furugohri T, Sugiyama N, Morishima Y, et al. Antithrombin-independent thrombin inhibitors, but not direct Xa inhibitors, enhance thrombin generation in plasma through inhibition of thrombin-thrombomodulin-protein C system. Thromb Haemost 2011; 106: 1076 1083. 40. Christersson C, Oldgren J, Wallentin L, et al. Treatment with an oral direct thrombin inhibitor decreases platelet activity but increases markers of inflammation in patients with myocardial infarction. J Intern Med 2011; 270: 215 223. 41. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with and without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardia/2007; 100: 1419 1426. 42. Eikelboom J, Oldgren J, Reilly P, et al. No evidence of platelet activation in patients with atrial fibrillation who are treated with : a substudy of the RELY Trial (abstract). J Thromb Haemost 2011; 9: 346. 43. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation. An analysis of the Randomized Evaulation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation 2011; 123: 2363 2372. 44. van Es RF, Jonker JJC, Verheugt FWA, et al. For the Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 109 113. Článek přijat redakcí: 31. 5. 2012 Článek přijat k publikaci: 30. 8. 2012 Koon-Hou Mak Mak Heart Clinic 6 Napier Road, #08 13 Singapore, Singapore, 258499 makheart@gmail.com