Cervix uteri (hrdlo děložní)

Dĕložní hrdlo (cervix uteri) - anatomie syn.: děložní krček děložní čípek (portio vaginalis cervicis) část hrdla vyčnívající do pochvy exocervix sliznice pokrývající z poševní strany děložní čípek (vrstevnatý dlaždicový epitel) endocervix sliznice vystýlající kanál děložního hrdla (cylindrický mucinózní epitel)

Cervix - anatomie vnitřní ústí endocervix zevní ústí exocervix vagina

Děložní hrdlo - histologie exocervix vrstevnatý dlaždicový epitel endocervix cylindrický mucinózní epitel skvamokolumnární junkce hranice mezi dlaždicovým a žlazovým epitelem transformační zóna = oblast krytá metaplastickým dlaždicovým epitelem

Squamocolumnar junction prior to puberty. Eversion of the endocervical epithelium at puberty and/or first pregnancy Metaplastic change of endocervical epithelium in the transformation zone Relocation of SCJ in the endocervical canal after the menopause http://www.eurocytology.eu

Ektropium (pseudoeroze) jasně červený okrsek při zevním ústí (podobnost s pravou zánětlivou erozí) podklad- přesun endocervikální sliznice na oblast exocervixu příčina - obvykle hormonální vlivy - puberta - gravidita - exogenní příjem hormonů

Dlaždicobuněčná metaplazie adaptační mechanizmus příčina: expozice endocervikálního žlazového epitelu kyselému prostředí oblast sliznice s dlaždicobuněčnou metaplazií = transformační zóna nejčastější oblast dysplastických změn často záněty postmenopauzálně (involuce dělohy) - přesun do endocervikálního kanálu - nepřístupná přímému pozorování (kolposkopii)

Ovula Nabothi retenční hlenové cysty (tzv. ovulóza ) vznik v oblasti transformační zónymetaplastický dlaždicový epitel překrývá a uzavírá ústí žlazek průměr do 15 mm vzácně symptomatické

Neinfekční cervicitis chemická, mechanická výplachy, lokální traumatizace (cizí tělesa tampóny, pesary, IUD) chirurgické procedury klin.: cervix edematózní, zarudlý, křehký, může být hnisavý výtok

Infekční cervicitis bakteriální streptokoky, stafylokoky, enterokoky, E. coli Chlamydia trachomatis Neisseria gonorrhoeae Mycoplasma hominis Ureaplasma ureolyticum Gardnerella vaginalis Actinomyces israeli Treponema pallidum Mycobacterium tuberculosis virové HPV HSV mykotické Candida albicans Aspergillus parazitární Trichomonas vaginalis

Infekční cervicitis často sexuálně přenosné onemocnění může být podkladem vzniku PID ( pelvic inflammatory disease ) primární ložisko pro vznik endometritis po porodu a potratu bakteriální infekce hrdla vztah k: - spontánním abortům - předčasnému porodu - chorioamniitis - neonatální pneumonie, sepse

Cervikální polyp pseudotumor slizniční hyperplazie několik mm až několik cm často klinicky němé symptomatické: - hlenovitý výtok - krvácení

Prekancerózy a karcinomy

Lidské onkogenní viry asi 15% maligních nádorů u lidí virového původu (z toho celkově až 3x vyšší podíl v rozvojových zemích) většinu nádorů souvisejících s virovou infekcí představují: 1) karcinomy dĕložního hrdla 2) karcinomy jater

HPV nejčastější původce sexuálně přenosných onemocnění infekce vysoce rizikovými high-risk sérotypy HPV (HR HPV) spojena s rizikem rozvoje karcinomu: - děložního hrdla - vaginy - vulvy - anu - penisu - orofaciální oblasti, laryngu dosud izolováno více než 130 sérotypů (HR HPV je asi 15) ve vlhkém prostředí virus infekční několik měsíců vstupní branou jsou mikrotraumata kůže nebo sliznice HR HPV řazen do skupiny 1 lidské karcinogeny (dle IARC International Agency for Research on Cancer)

Celosvětová roční incidence nádorů v souvislosti s infekcí HPV

Harald zur Hausen nar. 1936 německý virolog studium EBV ve vztahu k Burkittovu lymfomu a nazofaryngeálnímu karcinomu v roce 1978 publikoval práci o souvislosti HPV infekce a karcinomu děložního hrdla v roce 2008 obdržel Nobelovu cenu za medicínu a fyziologii za objev role HPV v karcinogenezi nádorů děložního hrdla - hypotéza že HPV má vztah ke karcinogenezi nádorů děložního hrdla - izolace a charakterizace nejčastějších HPV typů - porozumění mechanizmů HPV karcinogeneze a možnost následného vývoje vakcinace proti HPV

Kofaktory karcinogeneze usnadňují vstup HPV do organizmu podporují perzistenci viru usnadňují přechod k HSIL lézím a karcinomu kouření infekce chlamydiemi a HSV chronická cervicitis dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce multiparita promiskuita imunosuprese, imunodeficience genetické faktory (HLA antigeny) nutriční faktory (nedostatek folátů, β karotenu)

HPV infekce 80 % žen během života kontakt s HPV často mladé dívky, často opakované infekce většina spontání resoluce, event. přechodně LSIL 80 % HR HPV transientní bez vzniku SIL průměrně 10-15 let (i méně / déle!) od persistentní HR HPV infekce po vznik invazivního karcinomu invazivního karcinom vzniká asi 30-50 % neléčených H-SIL lézí

HPV infekce příčina téměř 100 % dlaždicobuněčných karcinomů a asi 85 % adenokarcinomů HR HPV (high risk sérotypy): 16, 18 (31, 33, 45..) integrace do genomu - zvýšená produkce virových proteinů E6 a E7 E6 protein interakce s p53 (zrychluje degradaci p53 ochrana buněk před p53 indukovanou apoptózou) E7 protein interferuje s onkosupresorickým proteinem prb (ovlivnění buněčného cyklu)

infekce high-risk HPV 80% přechodná integrace do genomu inaktivace p53 ztráta funkce (apoptóza, kontrola buněčného cyklu) inaktivace Rb ztráta funkce (apoptóza, přechod G1 S fáze) transformace dlaždicových (žlázových) buněk, nestabilita genomu prekancerózy invazivní karcinom

Prevence zhoubných nádorů asociovaných s HPV infekcí Primární prevence vakcinace proti HPV osvětové programy zaměřené na prevenci rizikového sexuálního chování boj proti kouření podpora zdravého životního stylu ukazatel úspěšnosti = pokles incidence Sekundární prevence záchyt prekanceróz a zhoubných nádorů v časných stádiích screening karcinomu děložního hrdla osvěta zaměřená na informace o časných příznacích ukazatel úspěšnosti = snížení mortality

HPV infekce sekundární prevence Screening - obecné podmínky onemocnění je závažným zdravotním problémem v populaci je známa léčba včasný záchyt zlepšuje léčebné vyhlídky (mortalitu) a současně významně nezvyšuje morbiditu existuje screeningový test (levný a spolehlivý) Screening prekancerózy děložního hrdla cytologické vyšetření HPV test kolposkopie

Screening PAP test L-SIL

Screening PAP test H-SIL

Klasifikace lézí asociovaných s HPV infekcí dvoustupňová klasifikace používaná pro všechny léze dolní anogenitální oblasti - vulva - vagina - cervix - penis - anus low grade skvamózní intraepiteliální léze (LSIL) high grade skvamózní intraepiteliální léze (HSIL)

Klasifikace lézí asociovaných s HPV infekcí Současná klasifikace děložní hrdlo vulva vagina penis anus dřívější (v současné době pouze doplňková) klasifikace LSIL CIN1 VIN1 VaIN1 PeIN1 AIN1 HSIL CIN2 VIN2 VaIN2 PeIN2 AIN2 CIN3 VIN3 VaIN3 PeIN3 AIN3 CIS CIS CIS CIS CIS CIN cervikální intraepiteliální neoplazie VIN vulvární intraepiteliální neoplazie VaIN vaginální intraepiteliální neoplazie PeIN penilní intraepiteliální neoplazie AIN anální intraepiteliální neoplazie CIS carcinoma in situ Pouze prekancerózy asociované s HPV infekcí Na vulvě jen část tzv. obvyklý VIN (uvin1, 2, 3); zbylé prekancerózy vulvy bez souvislosti s HPV infekcí diferencovaný VIN (diferencovaný VIN), z definice high grade léze (dvin3 či CIS prostého typu)

Prekancerózy dlaždicového epitelu abnormální buněčná proliferace a maturace cytologické atypie (hyperchromní jádra, abnormální distribuce chromatinu, pleomorfie) zvýšený nukleocytoplazmatický poměr zvýšená mitotická aktivita reaktivní změny HSIL

Prekancerózy žlazového epitelu adenocarcinoma in situ

Prekanceróza dlaždicového i žlázového epitelu adenocarcinoma in situ a HSIL

Zpracování tkáně (konizát)

Nádory děložního hrdla WHO klasifikace nádorů 2014

Nádory dĕložního hrdla Pseudotumory cervikální polyp Benigní nádory dlaždicobunĕčný papilom condyloma accuminatum Prekancerózy HSIL Maligní nádory epitelové dlaždicobunĕčný karcinom adenokarcinomy mezenchymové leiomyosarkom

Maligní nádory dĕložního hrdla

Incidence a mortalita

Incidence a mortalita dg. C53 (2007) Incidence Mortalita 990 případů 314 zemřelých 18,8 / 100 tis. žen 6 / 100 tis. žen 2,6% 2,6%

Celosvětová incidence 3. nejčastější maligní nádor u žen (za karcinomem prsu a kolorekta) incidence geograficky odlišná http://info.cancerresearchuk.org

Celosvětová incidence a mortalita 4. nejčastější maligní nádor (mortalita) u žen (za karcinomem prsu, plic a kolorekta) Sankaranarayanan R, Ferlay J. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006

Rizikové faktory perzistující infekce HR-HPV kmeny časná koitarche vĕtší počet sexuálních partnerů ( 10) rizikový (promiskuitní) mužský partner nízký vĕk prvního porodu kouření (asi 3x RR) platí pro dlaždicobunĕčné karcinomy alteruje lokální imunitu porucha imunity HIV, imunodeficience, imunosuprese dieta s nedostatkem folátů, karotenu, vitamínu C rodinná zátĕž RR 2-3x při postižení matky či sestry absence cytologického screeningu nízký socioekonomický status

Dlaždicobuněčný karcinom rohovějící nerohovějící mezibuněčné můstky jaderné atypie velké oválné či polygonální buňky eozinofilní cytoplazma obvykle četné mitózy

Rohovĕjící dlaždicobunĕčný karcinom Nerohovĕjící dlaždicobunĕčný karcinom

Invazivní dlaždicobunĕčný karcinom

Adenokarcinomy děložního hrdla Asociované s HPV infekcí - obvyklý typ enocervikálního adenokarcinomu Neasociované s HPV infekcí: - endometroidní - světlobuněčný - serózní - gastrický typ

Prognóza stage nejdůležitější faktor stage 5-year survival rate (%) IA (tumor confined to uterus) 98-99 IB (tumor confined to uterus) 87-90 IIA (tumor invades beyond uterus not to pelvic 62-83 wall of lower third of vagina; without parametrial invasion) IIB (tumor invades beyond uterus not to pelvic 62-68 wall of lower third of vagina; with parametrial invasion) III 33-48 IV 14