Kladribin v reálné klinické praxi

Kladribin v reálné klinické praxi doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D. Neurologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové 30.03.2019 President Hotel Prague0

Disclosures Tato prezentace vznikla za podpory společnosti MeRCK ZINC:CZ/CLA/0319/0001

Léčba RS Cíle léčby: snížení četnosti relapsů, zmenšení objemu lézí, pokles počtu aktivních lézí na MR nálezech a zpomalení atrofie mozku Koncept NEDA (No Evidence of Disease Activity): 1 - pacienta s RS 1. nemá žádný potvrzený relaps onemocnění 2. je bez progrese v EDSS (Expanded disability status scale) 3. neobjevují se nové T2 hyperintenzní léze nebo gadolinium enhancující léze při provedené MR mozku 4. atrofie mozku není větší než 0,4 % za rok Koncept MEDA (Minimal Evidence of Disease Activity) 2 - toleruje určitý stupeň aktivity onemocnění - lze použít pro nemocného, který se jeví jako stabilní ve srovnání s pacientem s vyšší aktivitou nemoci v krátkodobém či střednědobém intervalu) 1. Cree BAC, Kappos L, Freedman MS, et al. Long-term effects of fingolimod on NEDA by year of treatment. Poster presented at: 31st ECTRIMS Annual Congress; October 7-0, 2015; Barcelona, Spain. Poster Session 1; P627. 2. Giovannoni G, Tomic D, Bright JR, et al. "No evident disease activity": The use of combined assessments in the management of patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2017 Aug;23(9):1179-1187. doi: 10.1177/1352458517703193.

Léčba RS v ČR 1. linie interferony, glatiramer acetát, teriflunomid - jsou hrazeny pro léčbu pacientů s jedinou demyelinizační příhodou a aktivním procesem, která byla natolik závažná, že vedla k léčbě kortikosteroidy nebo pro pacienty s jistou diagnózou RR RS v remitentním stadiu choroby, pokud je přítomna vysoká aktivita choroby (2 dokumentované a léčené relapsy za 1 rok nebo 3 relapsy za 2 roky) a invalidita nepřesahuje stupeň 4,5 EDSS. 1 ½. linie alemtuzumab, dimethyl fumarát, fingolimod, kladribin, ocrelizumab - jsou hrazeny u pacientů s RR RS se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu 2. linie - alemtuzumab, dimethyl fumarát, fingolimod, natalizumab - pro pacienty s RR RS, u kterých nedošlo navzdory léčbě léky I. linie k poklesu počtu relapsů pod 2 ataky ročně nebo pacienti s rychle se vyvíjející těžkou RR RS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v jednom roce a současně vykazují jednu nebo více gadoliniem zvýrazněnou lézi na MRI mozku nebo významné zvýšení T2 lézí ve srovnání s předchozí MRI (před 3-6 měsíci provedenou)

Indikace v reálné klinické praxi Kladribin je hrazen u pacientů s RR RS se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu, v rozsahu maximálně 2 ročních léčebných cyklů Při intoleranci nebo nežádoucích účincích této léčivé látky je možné pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou druhé linie léčby RR RS Léčba kladribinem není hrazena pacientům s absolutní hraniční hodnotou EDSS skóre nad 5,5 Léčba kladribinem není dále hrazena, pokud pacient neodpovídá na léčbu, například při dvou těžkých relapsech za rok nebo při trvalé progresi v EDSS (zvýšení EDSS během 12 měsíců mimo ataku o 1, pokud předchozí EDSS bylo 4,5 a více, nebo při ztrátě schopnosti chůze, tedy dosažení hodnoty EDSS nad 6,5).

Klinické studie MAGNIFY a CLARIFY MAGNIFY - indikace pro pacienty s aktivní RS: - 2 nebo více relapsů v předešlém roce u naivního pacienta nebo léčeného DMD - 1 relaps v předešlém roce a nejméně 1 T1 Gd+ léze nebo 9 a více T2 lézí - EDSS 5.0 - starší 18 let - s vyloučením těhotných a kojících žen CLARIFY - indikace pro pacienty s aktivní RS: - 2 nebo více relapsů v předešlém roce u naivního pacienta nebo léčeného DMD - 1 relaps v předešlém roce a nejméně 1 T1 Gd+ léze nebo 9 a více T2 lézí - EDSS 5.0 - starší 18 let - s vyloučením těhotných a kojících žen

Kontraindikace v reálné klinické praxi Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) Aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida) Zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu Aktivní malignita Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60ml/min) Těhotenství a kojení

Klinické studie MAGNIFY a CLARIFY MAGNIFY kontraindikace Předcházející léčba fingolimodem, natalizubem, alemtuzumabem, mitoxantronem či ocrelizumabem Lymfopenie PML HIV, HBV, HCV, TBC Imunosuprimovaní pacienti (MTX, CPA, AZA, chronická kortikoterapie) Vakcinace živou vakcínou během 6 týdnu před podáním kladribinu Alergie na gadolinium či nefropatie znemožňující eliminaci gadolinia Hypersensitivita na kladribin Aktivní malignita či malignita v anamnéze Intolerance fruktózy CLARIFY kontraindikace Lymfopenie PML HIV, HBV, HCV, TBC Imunosuprimovaní pacienti (MTX, CPA, AZA, chronická kortikoterapie) Vakcinace živou vakcínou během 6 týdnu před podáním kladribinu Alergie na gadolinium či nefropatie (clearance kreatininu < 60mL/min) Hypersensitivita na kladribin Malignita (zvážit benefit vs. riziko u pacienta s anamnézou malignity) Intolerance fruktózy

Klinické studie MAGNIFY a CLARIFY MAGNIFY Primární endpoint zhodnocení počtu lézí na MR (incl. Gd+) po 6 měsících léčby ve srovnání s baseline Sekundární endpoint - srovnání subpopulace lymfocytů oproti baseline v měsících léčby 3, 6 12, 15, 18 a 24 CLARIFY Primární endpoint vyhodnocení HRQoL (health related quality of life) v průběhu 2 let léčby kladribinem Sekundární endpoint zhodnocení TSQM (treatment satisfaction)

Screening před zahájením léčby Vyšetření krevního obrazu včetně diferenciálního rozpočtu, biochemické vyšetření krve Serologické vyšetření HIV, HBV, HCV Screening na tuberkulózu skiagram hrudníku Zhodnocení EDSS Zhodnocení hmotnosti pacienta Těhotenský test u žen (vyšetření moči)

Pacienti ve FN HK 30 pacientů (9 mužů a 21 žen) Průměrná doba trvání RS 2 roky Průměrný věk 36.5 let Věk počet pac 7 6 5 4 3 2 1 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 55-59 věk

Pacienti ve FN HK

Průměrná hmotnost 73kg Pacienti ve FN HK

Kladribin - počet tablet

Kladribin - zahájení léčby 1. týden prvního léčebného pulzu - 1. tbl na centru - další tbl v domácím prostředí 2. týden prvního léčebného pulzu studie MAGNIFY: - 1. tbl na centru - další tbl v domácím prostředí studie CLARIFY: - tbl v domácím prostředí (tel. kontakt s pacientem) Druhý léčebný pulz bude podán s odstupem jednoho roku opět ve dvou týdnech a ve stejném režimu.

Kladribin a nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou: nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, nauzea, chřipka, bolesti zad a lymfopenie 1,2 U pacientů léčených perorálním kladribinem 3,5 mg/kg byl pozorován vyšší výskyt infekcí herpes zoster, a to u 1,9 % vs. žádný případ na placebu ve studii CLARITY a další 2 případy (2%) ve skupině na schváleném dávkování kladribinu v CLARITY EXTENSION 1,3 Ve FN HK nedošlo doposud výskytu herpetických infekcí nebo poruchy kůže a podkožní tkáně (vyrážka, alopecie) jako nežádoucí účinek kladribinu. 1. Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26. 2. Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. Clinical efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): final results from the 120-week phase IIIb extension trial to the CLARITY study. Poster P3.028 at AAN, 15 21 April 2016. 3. Cook S, Comi G, Rieckmann P et al. Safety and tolerability of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): final results from the 120-week phase IIIb extension trial to the CLARITY study. Poster 3.326 at AAN, 15 21 April 2016.

Lymfocyty v průběhu léčby Kladribinem Vzhledem k mechanismu účinku kladribinu je lymfopenie očekávaným NÚ Stupně lymfopenie jsou klasifikovány v souladu s kritérii CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) takto: - 0. v mezích normy - 1. dolní hranice normy až 800/mm 3-2. 800-500/mm 3-3. 500-200/mm 3-4. 200/mm 3

Lymfocyty v průběhu léčby Kladribinem 3,500 Median Lymphocytes Median ** lymphocyte count (cells/µl) b3,4 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 Normal range: 1020 3360 3 Placebo (n=434) MAVENCLAD 3.5 mg/kg (n=428) Grade 1 a Grade 2 500 Grade 3 Grade 4 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 LA 10-day course of MAVENCLAD Months Většina pacientů na MAVENCLADu dosáhne normálního počtu lymfocytů nebo lymfopenie 1. stupně (800-1000/mm3) během 9 měsíců od poslední dávky 1 1. Soelberg-Sørensen P, Rieckmann P, Comi G et al. Effects of cladribine tablets on circulating lymphocyte subsets in the 96-week CLARITY study in relapsing remitting multiple sclerosis. ENS 2010 [P442]. 2. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Comi G, Dangond F, Adeniji AK, Vermersch P. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler. 2018 Oct;24(12):1594-1604. doi: 10.1177/1352458517727603

Data z reálné klinické praxe - lymfocyty Grade 2 Grade 3 Grade 4

Data z reálné klinické praxe - lymfocyty

Závěr Kladribin je představitelem selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT) 1 Má nový mechanismus působení, kdy potlačuje efektorové T i B lymfocyty a působí na obě tyto populace s vyváženou repopulací Vlivem na patogenní populace lymfocytů vede kladribin k omezení klinické i MR zánětlivé aktivity Kladribin má vysokou účinnost a příznivým bezpečnostním profilem Ve FN HK nebyly zaznamenány závažné nežádoucí účinky ani lymfopenie stupně 4 1.Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26.

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

Děkuji za pozornost