JSOU NEUROPSYCHOFARMAKA V LÉČBĚ BOLESTI ÚČINNÁ?

JSOU NEUROPSYCHOFARMAKA V LÉČBĚ BOLESTI ÚČINNÁ? ARE THE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICAL AGENTS IN THE TREATMENT OF PAIN EFFECTIVE? Alena Večeřová-Procházková Katedra psychiatrie IPVZ, Praha Souhrn Psychofarmaka se v léčbě bolesti využívají pro svůj vlastní analgetický potenciál nebo jako adjuvantní terapie při léčbě doprovodných psychických symptomů u nemocných s chronickou bolestí. Článek přináší přehled prací, které dokladují efekt antidepresiv a antikonvulziv v léčbě chronických bolestivých stavů. Přesvědčivě je doložena účinnost amitriptylinu, gabapentinu a karbamazepinu v léčbě postherpetické neuralgie a diabetické neuropatie. Klinické zkušenosti s léčbou dalších bolestivých stavů, jako jsou migrény, chronické bolesti zad, atypické bolesti obličeje, neuralgie trigeminu, artritické kloubní bolesti a fibromyalgie jsou značné, byly ale zkoumány častěji v otevřených studiích. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu prokazují dostatečnou účinnost v léčbě bolestivých stavů pouze sporadicky, a to především fluoxetin, a měly by být používány tam, kde je bolest spojena s komorbidní depresí anebo v případě, že tricyklická antidepresiva nejsou tolerována pro nežádoucí účinky. Jako slibně účinné a dobře tolerované se jeví novější preparáty, z antidepresiv zejména duální inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu venlafaxin, a z antikonvulziv gabapentin a lamotrigin. Jsou uvedeny doporučované dávky i doporučený postup při nasazování psychofarmak, nežádoucí účinky a kontraindikace podání. Klíčová slova: bolest, psychofarmaka, antidepresiva, antikonvulziva, neuroleptika Summary Psychopharmacological agents are used in pain control because of their own analgesic potential or as adjuvant therapy to relieve concomitant psychological symptoms in patients suffering from chronic pain. The report offers a survey of papers confirming the efficacy of antidepressants and anticonvulsants in chronic pain states. The efficacy of amitriptylline, gabapentine, and carbamazepine is documented adequately in the treatment of diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Clinical experience with antidepressive and anticonvulsive treatment of other pain states such as migraine, chronic low back pain, atypical facial pain, trigeminal neuralgia, arthritic pain and fibromyalgia is sufficient, but was evaluated mostly in open-label studies. Selective serotonin reuptake inhibitors have been shown to be effective in cases where comorbid depression is present, or when tricyclic antidepressants are not tolerated because of their side effects; reports of analgesic efficacy of fluoxetine seem to be sporadical. Newer drugs such as serotonin and the norepinephrine reuptake blocker venlafaxine, or newer anticonvulsants such as gabapentine and lamotrigine show promise, as they seem to be effective and well tolerated. The recommended doses are presented in tables, as are the recommended patterns of dose titration, undesirable actions and contraindications. Key words: pain, psychopharmaceuticals, antidepressants, anticonvulsants, neuroleptics Úvod Třídy analgetik se obvykle rozdělují do tří širších kategorií: na opioidy, neopioidní analgetika antipyretika a adjuvantní analgetika. Neopioidní analgetika zahrnují antipyretika a nesteroidní protizánětlivé léky, jako například ibuprofen (Kršiak, 2004). U chronických bolestí vysoké intenzity, které jsou rezistentní nebo částečně rezistentní na účinky opioidů, (nebo při rozvoji tolerance k analgetickému účinku základních analgetik) poskytuje farmakoterapie možnost použití široké skupiny léčiv označovaných jako adjuvantní analgetika nebo koanalgetika. Ta mohou být podávána buď samostatně, nebo v kombinaci s původně podávaným lékem. Adjuvantní analgetika představují široké spektrum léků, které mají primární indikaci odlišnou než analgetika. Tyto léky mají všeobecně kapacitu procházet hematoencefalickou bariérou a ovlivňovat vnímání, a proto u určitých pacientů v definovaných klinických situacích mohou mít značné analgetické působení. Látky sem zařazované mohou působit jinými mechanizmy v různých strukturách CNS. Jejich analgetická účinnost se pohybuje v širokém rozmezí, a proto se někdy označují jako modulátory bolesti, zatímco vlastní analgetika jsou charakterizována jako zabíječi bolesti pain killers (Černý et al., 2002). Z farmakologických skupin se mezi adjuvantní analgetika zařazují antidepresiva, antiepileptika, neuroleptika, anxiolytika a psychostimulancia. Vedle nich byla k potlačení bolesti použita léčiva i z jiných skupin: alfa 2-sympatomimetikum clonidin, lokální anestetika k systémové aplikaci, H 1 -antihistaminika, inhibitory acetylcholinesterázy, antiarytmikum mexiletin, blokátory kalciového kanálu a další. Opioidy jsou doporučovány jak k léčbě nádorové bolesti, tak k léčbě bolestí nenádorových (Lejčko, 2004).V podmínkách chronických bolestivých stavů je nejlepším lékem analgetikum, které nepůsobí pouze lokálně, ale současně ovlivní pacientovo prožívání bolesti a chování (obr. 1). Použití psychofarmak působení opioidů doplňuje a rovněž umožňuje 128 BOLEST 3/2005

Kognitivní terapie Behaviorální úprava Opioidy Adjuvantní analgetika NSAID Ablativní chirurgie Bolestivé chování Utrpení Vnímání bolesti Nocicepce Antidepresiva/ Psychotropní látky Opioidy Relaxace Duchovní přístupy Lokální blokády Opioidy NSAID Fyzikální přístupy Chirurgie Obr. 1: Schéma konceptuálního přístupu k léčbě bolesti (upraveno dle Loesera a Cousinse, 1990), NSAID zkratka z anglického nonsteroidal antiinflammatory drugs, nesteroidní protizánětlivá léčiva zajistit komplexní přístup k pacientovi trpícímu chronickou bolestí. Psychofarmaka jsou účinná na úrovni nocicepce (neurochemická úroveň), na úrovni uvědomění (neuropsychická úroveň) a na úrovni emocionálního prožitku (intrapsychická úroveň) (Verbunt et al., 2003). Po podání psychofarmak jsou také ovlivněny behaviorální projevy zmírňuje se bolestivé chování a psychofarmaka tak působí i v rovině sociální. Pro působení v rovině spirituální či existenciální však již potřebujeme živého člověka, psychoterapeuta. Užívání zvyšujících se dávek opioidů u určitého procenta pacientů nevyvolá dostatečnou úlevu od bolesti (stropový efekt mají slabé opioidy, např. kodein a tramadol). Všechny opioidy ale mohou být neúčinné směrem ke konkrétnímu pacientovi. Při nedostatečné účinnosti nebo při manifestaci nežádoucích účinků opioidů přicházejí ke slovu adjuvantní analgetika, především psychofarmaka, a z nich především antidepresiva.v doporučení WHO pro léčbu nádorové bolesti se adjuvantní analgetika objevují na všech úrovních (WHO, 2004). Přesto Niedermayerová a Kadaňka (2005) došli k závěru, že 60 % pacientů nebylo adekvátně léčeno antidepresivy. Jejich studie zkoumala podíl deprese na vzniku a udržování chronických bolestí hlavy. Ze souboru 80 respondentů mělo depresivní syndrom diagnostikováno 53,7 % (43), ale pouze 19 z nich užívalo antidepresiva! Můžeme si proto položit otázky, zda doporučení k léčbě bolesti koanalgetiky zůstávají pouze v rovině teoretické a nakolik je tak často v doporučeních zmiňovaná analgetická účinnost koanalgetik skutečně oveřena praxí. Adjuvantní analgetika se používají přednostně u periferních neuropatických bolestí, dále u centrálních neurogenních bolestí, u bolestí s autonomní symptomatikou (útrobní bolesti) a konečně i u krutých nádorových bolestí, kde klasická analgetika nepřinesla žádoucí efekt. Antidepresiva i antiepileptika jsou užívána k léčbě bolestivých syndromů. Zejména to platí pro neuropatickou bolest (postherpetická neuralgie, diabetická neuropatie, dysfunkce temporomandibulárního kloubu a fibromyalgie), jako adjuvantia se podávají hypnotika, anxiolytika a antipsychotika. Z hlediska účinku se tyto látky liší a zasahují: 1. do neurotransmise, nebo 2. ovlivňují abnormální aktivitu neuronů (např. antiepileptika), případně 3. ovlivňují membránové procesy (látky s membránově stabilizujícími účinky, kam patří lokální anestetika, antiarytmika, nebo antiepileptika). Z uvedených mechanizmů účinku je zřejmé, že uvedené látky mohou působit dvěma, případně všemi třemi mechanizmy (Opavský, 2002). Léčení pacientů s chronickou bolestí musí být komplexní a zahrnovat farmakoterapii, psychoterapii, socioterapii a často i spirituální pomoc. Farmakoterapie se kromě bolesti zaměřuje na celé spektrum příznaků a často je třeba užít vysokých dávek a kombinace léků, aby byl zasažen celý symptomový komplex, který nemusí obsahovat pouze depresi, ale celé spektrum negativních jevů, mezi něž patří např. hněv, hostilita, impulzivita, nespavost, noční děsy, špatná koncentrace, deprese, znovuprožívání traumatizujících vzpomínek, úzkosti, panika, vyhýbavé chování aj., včetně další možné psychické komorbidity. V našich podmínkách má z antidepresiv stanovenou indikaci pro léčbu bolestí pouze amitriptylin, clomipramin a s určitou licencí maprotilin (tab. 1). Amitriptylin je podle SÚKL schválen pro léčbu neuropatické bolesti pouze v injekční formě. Antiepileptikum gabapentin byl pro léčbu neuropatické bolesti schválen FDA v r. 2002 (Procházka, 2005). V tabulce uvádím pouze základní zástupce první generace antidepresiv, léčiva, která jsou používána v běžné klinické praxi jako antidepresiva i v analgetické indikaci. Žádné antidepresivum třetí a pozdějších generací nemá schválenou jakoukoli indikaci, která by se týkala léčby bolesti. Údaje o schválených indikacích jsou získány z aktualizované internetové verze programu AISLP (k 1. 6. 2005). Jsou tedy antidepresiva v analgetických indikacích vůbec účinná? Je již publikováno dostatečné množství důkazů ze systematických přehledových studií i randomizovaných kontrolovaných pokusů o tom, že některá tricyklická antidepresiva jsou efektivními léky pro některé z chronických bolestivých stavů (McQuay et al., 1996; Onghena a van Houdenhove, 1992; Volmink et al., 1996). Zejména se jedná o neuropatickou bolest, bolest psychogenní a bolest asociovanou se somatoformními poruchami. Perorálně podávané léky s prokázanou účinností představují tricyklická antidepresiva (TCA), antikonvulziva a podle Karlstena a Gordha (1997) též selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Zdá se, že zejména preparáty s kombinovaným mechanizmem účinku, ovlivňující serotoninový i noradrenalinový systém, mají silnější anitinociceptivní účinek než pouze serotonergní antidepresiva (Fishbain, 2000). Ve všech studiích, které zkoumaly účinnost antidepresiv v léčbě bolesti, byla antidepresiva účinnější než placebo. Podle výsledků metaanalýz může tedy 50 90 % léčených pacientů očekávat hodnotitelnou úlevu. Antidepresiva jsou účinná i při neuropatických syndromech. Ve 13 randomizovaných studiích, cílených na léčbu diabetické neuropatie, byl počet lidí, kteří musí být léčeni antidepresivy pro dosažení úlevy od bolesti o 50 % větší než při léčbě placebem, tj. number needed to treat (NNT) 3,0 (2,4 4). Ve dvou studiích, zaměřených na léčbu atypické bolesti obličeje, to bylo 2,8 (2,0 4,7). To znamená, že u průměrného pacienta s chronickou bolestí, který dostává antidepresiva, lze očekávat snížení bolesti Přehledné články BOLEST 3/2005 129

o 50 % častěji než u 74 % pacientů, kteří dostávají placebo (Onghena a van Houdenhove, 1992). Analgetický efekt antidepresiv se liší několika způsoby od klasického popisu jejich účinku na depresi jako takovou. Amitriptylin má například prokázanou analgetickou účinnost v dávkách průměrně kolem 75 mg (s jasnou klinickou odpovědí) v rozmezí od 25 150 mg/den (McQuay et al., 1996). Toto rozmezí je nižší než obvyklé dávkování nutné pro terapii deprese, kde se pohybuje kolem 150 225 mg/den. Rychlost nástupu účinku je nepoměrně rychlejší (od jednoho do 7 dnů) a analgetický efekt je nezávislý na účinku na náladu (Max et al., 1992). Tab. 1: Schválené indikace některých tricyklických a heterocyklických antidepresiv používaných v léčbě bolesti Léčivo Firemní název Schválené indikace Amitriptylin Amitriptylin Všechny typy depresí, jmenovitě velké depresivní epizody, depresivní fáze bipolární psychózy, dysthymie, atypické deprese, deprese provázené úzkostí a neklidem, kde nelze spoléhat na dobrou compliance při perorální léčbě. Neurogenní bolesti chronického charakteru (např. těžké bolesti při nádorech), postherpetická neuralgie, posttraumatická neuropatie, diabetická a jiná periferní neuropatie, atypická obličejová bolest, tenzní denní bolesti hlavy. Enuréza, syndrom dráždivého tračníku, mentální anorexie. U reaktivních depresí je účinnost nižší. Clomipramin Anafranil, Hydiphen Léčba depresivních stavů různé etiologie a symptomatologie: např. endogenní, reaktivní, neurotická, organická, maskovaná a involuční forma deprese, deprese spojená se schizofrenií a poruchami osobnosti, depresivní syndromy vyvolané presenilitou a senilitou, chronickou bolestí a chronickými somatickými onemocněními, depresivní poruchy nálad reaktivního, neurotického nebo psychopatického původu. Obsedantně-kompulzivní poruchy. Fobie. Katatonie provázená narkolepsií. Chronické bolestivé stavy. Nortriptylin Nortrilen Deprese, zejména inhibované, kde je v popředí apatie a nedostatek zájmu, včetně endogenních depresí unipolárních i bipolárních, involučních depresí a depresí v menopauze i larvovaných depresí. Je možné užít při dysforiích a alkoholických depresích, při reaktivních a neurotických depresích. Depresivní stavy u schizofrenií v kombinaci s neuroleptiky k zabránění exacerbací halucinací a paranoidních bludů. Maprotilin Ludiomil, Maprotibene Deprese, endogenní deprese a involuční deprese. Psychogenní, reaktivní a neurotické deprese a exhaustní deprese. Somatogenní (organické nebo symptomatické) deprese. Maskované deprese. Deprese při menopauze. Ostatní depresivní poruchy nálady charakterizované úzkostí, dysforií, podrážděností, apatií (především u starších jedinců); psychosomatické a somatické příznaky při základním onemocnění depresí nebo úzkostí. Mianserin Miabene, Lerivon Indikací jsou endogenní deprese, periodické deprese v rámci bipolární afektivní poruchy nebo involuční čí unipolární periodické deprese. Dále psychogenní reaktivní deprese, deprese larvované, úzkostné deprese, těžší úzkostné neurózy, zvláště ve stáří, psychosomatické potíže spojené s depresí. 130 BOLEST 3/2005

Obvyklé nežádoucí účinky zahrnují suchost v ústech a ospalost, které se objevují asi u třetiny léčených. Asi jeden ze třiceti léčených pacientů ukončuje účast ve studii kvůli manifestaci nepřijatelných nebo nezvládnutelných nežádoucích účinků. Profil nežádoucích účinků je shodný jako při léčení depresivních poruch (Egbunike et al., 1990). Antidepresiva hrají v léčbě bolesti trojí roli. Primární je role analgetik, která přicházejí na řadu ve chvíli, kdy úleva od bolesti při podávání konvenčních analgetik (od acetylsalicylové kyseliny a paracetamolu po morfin) není dostatečná anebo pokud je úleva od bolesti doprovázena závažnými nežádoucími účinky (McQuay et al., 1997). Selhání konvenčních analgetik by mělo automaticky vést k terapeutickému pokusu s antidepresivy, zvláště, pokud je bolest neuropatického rázu. Všeobecně přijímanou tezí je, že neuropatická bolest je jedním z prediktorů odpovědi na antidepresiva, pokud je bolest pálivá, má být léčena antidepresivy, a pokud je šlehavá, vystřelující, má být léčena antikonvulzivy. V některých studiích se ukazuje, že tento předpoklad je mylný a oba druhy neuropatických bolestí zabírají ve srovnatelné míře jak na léčbu antidepresivy, tak antikonvulzivy (Max et al., 1992). Druhá úloha antidepresiv v léčbě chronické bolesti spočívá v jejich užití v kombinacích s konvenčními analgetiky, zejména v případě pacientů s nádorovou bolestí, kteří trpí bolestmi vycházejícími z více míst, přičemž některé jsou nociceptivní a některé neuropatické. Antidepresiva potencují analgetický efekt morfinu (Raja et al., 2002). Pokud se jako vedlejší efekt léčby objeví zlepšení spánku, je vítaným bonusem. Třetí role antidepresiv v léčení bolestivých chronických stavů je léčení komorbidně přítomné deprese a úzkosti. V tuto chvíli nejsou antidepresiva podávána jako analgetika, ale jako antidepresiva sama o sobě. V případě komorbidní deprese je nutná plná léčebná dávka. Tricyklická a heterocyklická antidepresiva Jsou nejdéle studovanou a nejlépe odzkoušenou skupinou psychofarmak na trhu. Jde o preparáty starší generace, jejichž mechanizmus účinku spočívá v blokádě zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu na synapsi. Působí na více druhů receptorů (acetylcholin, histamin, adrenalin), a proto jsou zatížena mnoha nežádoucími účinky. Některé z nich však v terapii bolesti paradoxně využíváme, např. ke zpomalení peristaltiky. Jiné nežádoucí účinky jsou nebezpečné, zejména při podávání starším osobám. Jde o snížení epileptického prahu, proarytmogenní účinek (zejména amitriptylin), anticholinergní účinky (vyvolání deliria u starých osob 70 80 let a u osob s organickým poškozením mozku). Mezi časté, ale život neohrožující nežádoucí účinky patří xerostomie, obstipace, poruchy akomodace, močová retence, somnolence, závratě. Zejména tlumivé preparáty mají prokázanou vlastní analgetickou účinnost, především amitriptylin, který lze považovat za zlatý standard. V metaanalýze Barbuiho a Hotopfa (2001) bylo kritické revizi podrobeno 168 randomizovaných kontrolovaných klinických studií, které srovnávaly amitriptylin s některým z dalších tricyklických či heterocyklických léčiv anebo s některými ze SSRI. Autoři dospěli k překvapivému závěru, že amitriptylin je jen o málo hůře snášen než ostatní léčiva, ale zato o něco více pacientů léčených amitriptylinem dospěje k remisi než při léčbě ostatními antidepresivy. Amitriptylin v této metaanalýze vykazoval o 2,8 % vyšší odpověď než u SSRI, což se z klinického hlediska jeví jako nevýznamný rozdíl. Účast ve studii ukončovalo kvůli nežádoucím účinkům průměrně 20 % účastníků, což je srovnatelné s maprotilinem, mianserinem a nortriptylinem. Studie se liší v termínech výběrových kritérií, nastavení měřených parametrů a výstupních měření. Zdá se, že amitriptylin je stejně dobrý, ne-li lepší než ostatní TCA a heterocyklická AD. Účinnost je jen o málo vyšší než u SSRI. Obhájci použití SSRI jako analgetických léčiv prvé linie argumentují především nebezpečností předávkování a tím, že v praxi bývá amitriptylin poddávkován. Nízké dávky amitriptylinu jsou analgeticky stejně účinné jako jiná antidepresiva (Zitman et al., 1990) (viz výše). Tricyklická a heterocyklická antidepresiva se používají v terapii neuropatických bolestí, neuralgií trigeminu, bolestí hlavy a obličeje, artritických bolestí a bolestí u fibromyalgií, přestože dostatečně prokázanou analgetickou účinnost má pouze amitriptylin. Nortriptylin je metabolitem amitriptylinu, a proto se předpokládalo, že v léčbě postherpetické neuralgie bude mít větší analgetický efekt než amitriptylin, ve dvojitě slepé studii byla ale prokázána srovnatelná účinnost i srovnatelný výskyt nežádoucích účinků jako při léčbě amitriptylinem (Watson et al., 1998). Tricyklická antidepresiva jsou kontraindikována u glaukomu, hypertrofie prostaty, paralytického ileu, závažné kardiologické anamnézy, akutního infarktu myokardu, intoxikace sedativy a alkoholem, rovněž u kombinace se serotonergními antidepresivy s odlišným mechanizmem účinku nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO). Tricyklická antidepresiva lze didakticky rozdělit podle základního efektu na tlumivá a budivá. Tlumivé preparáty, především amitriptylin doporučujeme podávat večer, naproti tomu budivé, stimulující preparáty ordinujeme ráno z léčiv zkoušených v analgetické indikaci jde především o nortriptylin. Zde je třeba pečlivě monitorovat přítomnost případných suicidálních úvah. Budivé preparáty mohou především vybudit energii, potřebnou k realizaci suicidálních myšlenek. V indikaci léčby bolesti je široce používán rovněž clomipramin, který patří mezi tricyklickými antidepresivy k nejvíce serotoninergně působícím, bývá proto lépe snášen než např. amitriptylin (Lussier et al., 2004). Používá se k léčbě nádorových i nenádorových neuropatických bolestí, bolestí zad, fantomových bolestí a chronické tenzní bolesti hlavy, opět v dávkách do 150 mg/d, tedy nižších, než se používá v léčbě depresivních poruch (Harden, 2005). Tetracyklická/heterocyklická antidepresiva II. generace jsou charakterizována lepší snášenlivostí a menším množstvím nežádoucích účinků. Mají ale také prokázanou menší analgetickou účinnost. Pro pacienty je výhodné vzhledem k tlumivému efektu podávat maximum dávky na noc. Analgeticky účinné jsou opět dávky nižší než dávky potřebné pro léčení depresivní poruchy. Dávkovací rozmezí je širší podobně jako u TCA a měli bychom se řídit dosažením potřebného analgetického efektu nebo manifestace nežádoucích účinků. K dispozici jsou sporadické údaje o maprotilinu a mianserinu a jeho derivátu mirtazapinu, který s výhradami bývá některými autory řazen do IV. generace antidepresiv (Höschl et al., 2002). Mirtazapin je svým receptorovým profilem dualista, blokuje alfa receptory na serotoninových i noradrenalinových Přehledné články BOLEST 3/2005 131

Tab. 2: Doporučené dávkování SSRI Název látky Distribuované preparáty, např. Počáteční dávka (mg/d) Doporučená dávka (mg/d) Maximální dávka (mg/d) Citalopram Seropram, Citalec 20 20 40 60 Fluoxetin Deprex, Prozac, Floxet, Apo-fluoxetin 10 20 20 50 80 Fluvoxamin Fevarin 50 100 250 300 Paroxetin Seroxat, Remood, Apo-parox 10 20 20 50 60 Sertralin Zoloft, Asentra, Serlift 25 50 50 150 250 neuronech a zároveň obsazuje S2 a S3 receptory, takže sám sobě blokuje manifestaci nežádoucích účinků, zejména ze strany trávicího traktu. Jedná se o antidepresivum spíše tlumivé, s výrazným účinkem na úpravu spánkové architektury a ovlivnění úzkosti. Vzhledem k farmakologickému profilu je možné předpokládat příznivý účinek při nespavosti a dráždivosti. Je považován za alternativní lék pro kombinovanou léčbu rezistentních depresí. Je zatížen i některými nežádoucími účinky, jako jsou somnolence, závratě, zvýšený apetit a vzestup váhy, sedace, agranulocytóza; přičemž ta je z nich nejzávažnější a naštěstí vzácná. Maprotilin bývá podáván v dávkách 50 100 mg/d, mianserin 20 50 mg/d a mirtazapin 15 45 mg/d. Analgetická účinnost maprotilinu byla zkoumána v otevřené studii, kde 72 % účastníků pociťovalo zmírnění bolestí (Lindsay a Olsen, 1985). V animálním modelu maprotilin zpomaloval nástup analgetického účinku morfinu, na rozdíl od clomipraminu, který nástup účinku urychloval a zesiloval. Účinek maprotilinu by podle autorů hypoteticky mohl oddalovat nástup tolerance k účinkům opioidů (Lee a Spencer, 1977). Mirtazapin se jeví slibným v léčbě bolestí hlavy, v dávkách do 30 mg/d (Colombo et al., 2004). SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) Jedná se o skupinu novějších preparátů, jejichž mechanizmem účinku je blokáda zpětného vychytávání pouze serotoninu. Tím se zvyšuje množství serotoninu v synapsi (Stahl, 1998). Většina SSRI nepůsobí na více receptorových systémů, pouze paroxetin má výraznější anticholinergní působení a je s úspěchem podáván v léčbě úzkostných poruch (Höschl et al., 2002). Výsledky v léčbě bolesti nejsou lepší než při podávání tricyklických antidepresiv I. generace. SSRI pravděpodobně nemají vlastní analgetickou účinnost (Smith, 1998), přesto jsou výhodné k ovlivnění komorbidní deprese a úzkosti, mají podstatně menší množství nežádoucích účinků než TCA a jsou lépe snášeny. Nežádoucí účinky se dělí na krátkodobé (nauzea, vomitus, borborygmy, diarrhoe, cefalea), které většinou odeznívají spontánně v průběhu dvou týdnů, a dlouhodobé (zejména sexuální dysfunkce, poruchy orgasmu a erekce). Ty jsou obvykle hodnoceny jako významně snižující kvalitu života a zhoršují spolupráci při léčbě. Komplikací podávání je zejména serotoninový syndrom. Ten vzniká nejčastěji při stavech, kdy stoupne sérová koncentrace farmaka nebo při současném podávání více léčiv se stejným mechanizmem účinku (Švestka, 1999). Projevy zahrnují obtíže, které se dají rozdělit do 5 skupin symptomů: 1. psychické agitovanost, anxiozita, iritabilita, manický syndrom, 2. symptomy vycházející ze stimulace gastrointestinálního traktu (GIT): průjem, zvracení, nauzea, abdominální křeče, 3. neurologické: tremor, vertigo, hyperreflexie, zvýšený svalový tonus, 4. kardiologické: hypertenze, tachykardie, kolaps, 5. obecné: pocení, mydriáza, hyperpyrexie. Může mít letální zakončení. Serotoninový syndrom jako vážná komplikace je také vysvětlením kontraindikací společného podávání SSRI s alkoholem, serotonin zvyšujícími opioidy (tramadol, pethidin), inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a relativní kontraindikací podání v kombinaci s dalšími antidepresivy. Pokud se dostaví antidepresivní účinek, SSRI by měly být užívány alespoň několik měsíců pravidelně. Později je vhodné SSRI vysazovat postupně a snižovat dávku. Pokud to není možné (např. při podávání fluoxetinu v kapslích), doporučuje se postupně prodlužovat interval podávání jednotlivé dávky například podávat fluoxetin obden, postupně ob dva dny atd. Z jednotlivých preparátů je citalopram úspěšně používán v neurologii, v terapii spastického pláče u organicky nemocných pacientů. Je výhodný pro kombinace s dalšími medikamenty u polymorbidních pacientů, protože nemá prakticky farmakokinetické interakce. Naproti tomu fluoxetin, mnoho let uvolněný pro preskripci i praktickým lékařům, má mnoho farmakokinetických interakcí, zejména se substráty CYP2D6. Má také aktivní metabolit norfluoxetin, který přetrvává v organizmu po dobu několika týdnů po vysazení léku po vysazení fluoxetinu by měla před nasazením jiného antidepresiva ovlivňujícího hladinu serotoninu následovat několikatýdenní pauza, jinak hrozí rozvoj serotoninového syndromu. Působí budivě, u disponovaných jedinců provokuje úzkost a syndrom neklidných nohou. Randomizovaná dvojitě slepá studie prokázala účinnost fluoxetinu v léčbě revmatické kloubní bolesti. Ve srovnání s amitriptylinem byl fluoxetin zatížen méně vyjádřenými a odlišnými nežádoucími účinky (Rani et al., 1996). Paroxetin má rovněž spíše budivý charakter, má vlastní mírnou anticholinergní aktivitu (podobné nežádoucí účinky jako TCA), po vysazení nejčastěji vyvolává syndrom z vysazení SSRI. V psychiatrii se používá k léčbě úzkostných poruch, zejména panické ataky. Působí inhibičně 132 BOLEST 3/2005

na CYP2D6, a proto zpomaluje metabolizmus jiných léčiv, například některých antiarytmik. Fluvoxamin patří mezi SSRI k tlumivým léčivům, na rozdíl od ostatních SSRI se podává většinou na noc, ovlivňuje nejvíce spánkovou architekturu, má výraznější anxiolytický účinek. Má také několik farmakokinetických interakcí, na rozdíl od fluoxetinu ale nemá aktivní metabolit, vylučovací poločas se pohybuje v řádu několika dnů. Sertralin má rovněž vlastní anxiolytickou aktivitu, používá se v léčbě úzkostných depresí. Mírně ovlivňuje dopaminergní transmisi, pozitivně působí na kognitivní funkce, je proto vhodný pro podávání u starších lidí. Působí zejména v začátku terapie častěji než jiná SSRI nauzeu a diarrhoe, proto je vhodné začínat terapii nižší dávkou. Prakticky nemá závažné farmakokinetické interakce, a tudíž je výhodný pro kombinace u polymorbidních pacientů. Další indikace využití antidepresiv Chronické bolesti zad Analgetické ovlivnění tohoto bolestivého syndromu psychofarmaky, zejména antidepresivy, má své logické opodstatnění, chronická bolest zad a somatizační porucha jsou si velmi blízké. I po z lékařského pohledu úspěšné léčbě nezanedbatelná část pacientů se somatizační poruchou stále hlásí proměnlivé trvalé obtíže a vyžaduje opakované ujišťování o organickém původu poruchy (Bacon et al., 1994). V osmitýdenní placebem kontrolované studii s nortriptylinem byly výsledky příznivé. Přítomná, ale pouze mírná úleva od bolesti by měla vést kliniky k pečlivému zvažování rizik podávání nortriptylinu u chronické bolesti zad (Atkinson et al., 1998). Metaanalýza 9 kontrolovaných randomizovaných studií dospěla k závěru, že antidepresiva přinášejí úlevu od bolesti zad, ale sama nezajistí návrat úrovně denní výkonnosti (Salerno et al., 2002). Maprotilin se jevil účinnější oproti paroxetinu v dvojitě slepé, placebem kontrolované studii. Účinnost paroxetinu na zmírnění bolesti zad byla srovnatelná s placebem (45 % vs. 26 % vs. 27 %) (Atkinson et al., 1999). Neuropatická bolest, postherpetická neuralgie a diabetická neuropatie Neurogenní bolestí trpí asi 1 % populace. U postherpetické neuralgie se zdá, že podle některých autorů jsou tricyklická antidepresiva jedinými léky s prokázanou účinností (Onghena a van Houdenhove, 1992). Number needed to treat (NNT), tedy číslo udávající statisticky spočtený počet lidí, které je třeba léčit zkoumanou látkou, aby alespoň jeden měl prokázané zlepšení alespoň o 50 % oproti placebu, bylo 2,3 (95 % konfidenční interval 1,7 3,3) (McQuay et al., 1996). To znamená, že dva pacienti z pěti zažijí úlevu podstatně větší, než kdyby byli léčeni placebem. Number needed to treat mezi 2 a 3 lze dobře přirovnat k účinnosti analgetik v léčbě akutní bolesti a antikonvulziv v léčbě neuropatické bolesti (McQuay et al., 1996). Antidepresiva mají prokázanou účinnost v léčbě neuropatické bolesti (Max et al., 1992). Pravděpodobný mechanizmus účinku souvisí s blokádou reuptake noradrenalinu. Ve studii s maprotilinem vůči amitriptylinu v léčbě diabetické neuropatie nebyl prokázán signifikantní rozdíl v procentu léčebné odpovědi (Vrethem et al., 1997). Mezi SSRI, paroxetin má pouze malou účinnost v léčbě neuropatické bolesti, podobně jako heterocyklické antidepresivum mianserin, ale malé studie zaměřené na léčbu diabetické neuropatie prokázaly mírný účinek paroxetinu i citalopramu (Backonja, 2004). Sindrup prokázal, že preparáty z třezalky tečkované nejsou účinné v léčbě polyneuropatické bolesti (Sindrup et al., 2001), přestože má prokázanou antidepresivní účinnost i podobný receptorový profil, jako TCA. Ve srovnání s placebem ze 100 pacientů s neuropatickou bolestí, kteří dostávají antidepresiva, 30 získá větší než 50% úlevu od bolesti, 30 bude mít úlevu a k tomu mírně vyjádřené nežádoucí účinky a 4 budou muset užívání přerušit pro závažné nežádoucí účinky (McQuay et al., 1996). Podle Lewise a Altera (2002) nelze o žádném dostupném léku na postherpetickou neuralgii prohlásit, že je jediný nejlepší a je plně účinný v monoterapii. Chybí údaje o dlouhodobém léčení, tedy delším než 6 měsíců. Léky první linie by měly být amitriptylin, nortriptylin a gabapentin, v případě rezistentních stavů může být účinná dlouhodobá terapie opioidy (Watson et al., 1998). Jako nejvýhodnější se jeví kombinace amitriptylinu a opioidů, které působí doplňujícím se, na sobě nezávislým mechanizmem (Raja et al., 2002). Diabetická neuropatie ovlivňuje kvalitu života a společně s neuropatií jsou prognostickými a patogenetickými faktory pro rozvoj syndromu diabetické nohy a zkrácení délky života. Prevalence symptomatické distální symetrické polyneuropatie, nejobvyklejší příčiny neuropatické bolesti u diabetiků, se pohybuje v rozmezí 20 40 % (Luft, 1995). Poměr pacientů, kteří trpí bolestí i přes léčbu analgetiky, není znám. Ale zejména pacienti s diabetickou neuropatií potřebují speciální léčbu cílenou na neuropatii. Tricyklická antidepresiva, tedy imipramin, amitriptylin, clomipramin a desipramin, byla zkoumána v randomizovaných, placebem kontrolovaných pokusech v délce trvání 2 6 týdnů, se středními dávkami 75 100mg/d. NNT se pohybovalo kolem 1,3 5, NNH number needed to harm (počet pacientů, které je třeba léčit, aby se objevily nežádoucí účinky) bylo kolem 2 (Vrethem et al., 1997). Dávku antidepresiva je třeba zvyšovat nejdříve po týdnu kvůli známým nežádoucím účinkům (sedativní, anticholinergní, ortostatické, kardiální a prokonvulzivní, přírůstek hmotnosti), které se různí od jednoho léčiva ke druhému. Dlouhodobý vliv užívání TCA na změnu autonomního tonu není znám. Počet studií, které prokazují účinnost SSRI v léčbě bolestivých stavů u diabetiků, je malý. Paroxetin a citalopram (oba v dávce 40 mg/d) dosáhly NNT 2 5, zatímco fluoxetin neprokázal účinnost oproti placebu (Watson, 2001). Migréna Metanalýzou bylo zpracováno 38 klinických studií, které se zabývaly podáváním antidepresiv v léčbě migrény. V průměrném výsledku NNT 3,2 je zakódována dobrá účinnost antidepresiv. Pacienti léčení antidepresivy konzumovali méně základní analgetické medikace. Nebyl rozdíl mezi odpovědí u různých typů migrény (o 31% více zlepšení, než ve skupině užívající placebo) (Tomkins et al., 2001). SSRI neměla u migrén očekávaný analgetický účinek (Colombo et al., 2004). Somatoformní bolestivá porucha Bolest a deprese mají také biologické koreláty. Je prokázáno, že v případě obou prožitků jsou aktivovány tytéž Přehledné články BOLEST 3/2005 133

metabolické cesty, produkuje se substance P, jsou aktivovány NK receptory. Chronická bolest i deprese jsou provázeny vysokou kortizolémií. U zdravých po podání dexametazonu cestou negativní zpětné vazby klesá kortizolémie. U depresivních i bolestivých stavů je přítomná porucha non-suprese v DST. Podaná antidepresiva navozují normální (negativní) zpětnou vazbu (Švestka, 1999). Oba behaviorální syndromy obsahují poruchy spánku, anhedonii, poruchy soustředění, anorexii, tendenci se sociálně izolovat a únavnost. Depresivní porucha může mít také larvovanou, maskovanou podobu, která se projeví právě vytvořením bolestivého tělesného symptomu, může se projevit například jako funkční bolesti hrudníku, nebo bolesti podobné diabetické neuropatii (Prakash a Clouse, 1999; Clouse, 2003). Souběžně přítomná anxieta nebo deprese interferují s léčením, zejména v případě nízkého dávkování antidepresiv. Některé psychologické potíže ustupují spontánně po zvládnutí bolesti, pokud ale přetrvávají, je třeba plné léčebné dávky antidepresiva k dosažení celkového zlepšení. Zejména pacienti s větším množstvím nevysvětlených bolestivých symptomů, komplikovanou anamnézou s počátkem v časné dospělosti a dalšími rysy somatizační poruchy obvykle hůře reagují na antidepresiva (Bacon et al., 1994). U nich je třeba začít nízkou dávkou TCA, například pouze 10 mg/denně a zvyšovat v podobně nízkých intervalech. Pokud se tedy objeví kombinace tíže symptomů, přítomná úzkost nebo deprese a rysy somatizační poruchy, je vhodné antidepresivy přímo začít. Pokud ale deprese nebo úzkosti chybí, měla by být preferována TCA před pozdějšími generacemi antidepresiv. Sekundární aminy (nortriptylin, desipramin) jsou většinou pacientů lépe tolerovány než terciární aminy pro nižší množství manifestace nežádoucích účinků anticholinergních, sedativních antihistaminových a alfa adrenergních. Začínat by se mělo dávkou 10 25 mg/d, ale dávky kolem 30 mg/d obvykle stačí k dosažení úlevy. Dávky lze zvyšovat do dosažení účinku, nebo pokud jsou nežádoucí účinky snesitelné. V případě úlevy by udržovací terapie měla trvat několik měsíců. V případě dlouhodobé léčby antidepresivy by měl být pravidelně monitorován krevní tlak, hmotnost a sexuální dysfunkce. Další antidepresivně působící preparáty související s léčbou bolesti Trazodon SARI (Serotoninový agonista a parciální antagonista reuptake serotoninu) Mechanizmus účinku není přesně známý, inhibuje reuptake 5-HT a působí jako parciální agonista 5-HT2 receptorů. Má též významné anxiolytické účinky a zlepšuje nespavost a snižuje intenzitu nočních děsů. Mírní agresivní chování. Dávkování se doporučuje podle klinické odpovědi, začínat od 50 mg do dosažení maximální dávky 600 mg/den. Nežádoucí účinky nejsou obvykle klinicky významné, kromě priapizmu. Trazodon (Trittico) byl zkoumán v léčbě bolestivých stavů opakovaně (Tammiala-Salonen a Forssell, 1999; Frank et al., 1988), aniž by bylo dosaženo signifikantně vyšší účinnosti proti placebu. Lze jej využít jako medikamentu s preferenčním účinkem na zlepšení spánku a úzkosti v případě komorbidně rozvinuté psychiatrické symptomatologie. Venlafaxin: SNRI (inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) Receptorovým profilem účinnosti se venlafaxin řadí mezi duální blokátory. V dávkování do 150 mg/d působí preferenčně na inhibici zpětného vychytávání serotoninu, v dávkování vyšším než 150 mg (150 300) mg pro die působí též jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu. Ovlivňuje též metabolizmus dopaminu. Je účinný u farmakorezistentních depresí a v léčbě úzkostných poruch (panická porucha, fobické poruchy). Na trhu je k dispozici již pouze forma s prodlouženým uvolňováním, podává se tedy zpočátku 75 mg/d, dávku se doporučuje postupně zvyšovat během několika dnů. Z nežádoucích účinků se častěji objevují nauzea, bolesti hlavy, nervozita, úzkost, nespavost, potivost, zvýšení diastolického krevního tlaku. V léčbě bolesti se venlafaxin, pravděpodobně díky svému noradrenergnímu působení, jeví slibně. V metaanalýze italských autorů shrnující dostupná data o nových antidepresivech v léčbě neuropatické bolesti se venlafaxin, na rozdíl od mirtazapinu, jevil srovnatelně účinný s TCA, ale podstatně lépe snášen vzhledem k příznivějšímu profilu nežádoucích účinků (Mattia et al., 2002). Podobně příznivé výsledky přinesla dvojitě slepá studie, kde byl venlafaxin srovnáván s imipraminem v léčbě neuropatické bolesti, opět se srovnatelnou účinností a příznivějším spektrem nežádoucích účinků (Sindrup et al., 2003). Bupropion: DNRI (inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu) Jedná se o antidepresivum, které je v našich podmínkách k dispozici relativně krátce. Předpokládaný mechanizmus účinku u ovlivnění bolestivých stavů ani rozsáhlejší znalosti u vlivu na bolest nejsou známy. Účinnost v ovlivnění deprese a úzkostí je prokázána (Höschl et al., 2002). Doporučené denní dávky se pohybují od 75 do 300 mg/d. Může působit budivě, stimulovat bolesti hlavy, nespavost, agitovanost. Byla prokázána rizika záchvatovitých projevů a je tedy kontraindikováno jeho podávání u pacientů se záchvatovitým onemocněním, ale také poruchami příjmu potravy. Registrovanou indikací je krom léčby depresivní poruchy také odvykání kouření. Bupropion byl zkoušen v otevřené studii v léčbě neuropatické bolesti, kdy 15 z 22 pacientů (68 %) referovalo úlevu od bolesti v průběhu 7 týdnů (Semenchuk a Davis, 2000). Bupropion znovu nastolil otázku mechanizmu analgetického působení antidepresiv, protože sám vůbec nepůsobí cestou serotonergního systému (Höschl et al., 2002). Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Ve světové a především americké literatuře se I-MAO netěší žádné velké přízni, a to především pro potenciální interakce s psychotropními substancemi, zejména antidepresivy a některmi neuroleptiky a alkoholem. Ve zkoumání analgetické účinnosti je tedy moclobemid (Aurorix), jediné antidepresivum této třídy dostupné v našich podmínkách, popelkou. Antikonvulziva Jedná se o skupinu antiepileptik druhé generace, které představuje karbamazepin a valproát, a novějších antikon- 134 BOLEST 3/2005

vulziv třetí generace, strukturálních analogů gamaaminomáselné kyseliny (GABA), jako je gabapentin, a antagonistů glutamátových receptorů, jako je lamotrigin (Bernášková a Rokyta, 2004). Karbamazepin snižuje postsynaptické odpovědi, zejména v GABAergním systému a působí příznivě na mechanizmus kindling jako stabilizátor buněčných membrán. K ovlivnění psychiatrických symptomů je indikován při poruchách spánku, atakách hněvu, agitovanosti, špatné kontrole impulzivity, útočného chování a výbuchů vzteku. Karbamazepin má mnoho významných lékových interakcí s některými antivirovými preparáty, některými antimykotiky a psychofarmaky (Švestka, 1999). Je významným induktorem jaterních enzymů a snižuje hladiny některých léčiv, například orálních kontraceptiv. Karbamazepin je ale především lékem první volby pro neuralgické bolesti, zejména neuralgii trigeminu (Spina a Perugi, 2004), a byla popsána též jeho účinnost u některých neuropatických bolestí (Backonja a Serra, 2004). Deriváty kyseliny valproové působí podobným mechanizmem, zasahují do metabolizmu GABA. Vyšší koncentrace GABA tlumí příznaky flashbacků (znovuprožívání děsivých vzpomínek), nočních děsů a zvýšené dráždivosti a impulzivity. Jejich úspěšnost v léčbě neuropatií je sporná, nedoporučuje se jako lék 1. volby. Byla prokázána účinnost u paroxysmálních epizodických bolestí u neuralgie trigeminu (Wiffen, 2004). Má také množství farmakokinetických interakcí, působí jako inhibitor jaterních enzymů a zvyšuje hladiny souběžně podávaných léčiv, například lamotriginu. III. generace antikonvulziv je charakterizována především nízkým množstvím závažných nežádoucích účinků nevyskytují se krevní dyskrazie, závažná poškození jater, porfyrie. Nové preparáty jsou bezpečné pro podávání v graviditě (zejména to bylo ověřováno u lamotriginu) a prakticky jimi nelze vyvolat závažnou intoxikaci na rozdíl od karbamazepinu či valproátu. V léčbě bolesti se antikonvulziva používají dlouhodobě a široce, zejména v indikaci neuralgické bolesti, vystřelující lancinující bolesti, sumačních bolestí, algodynie a fantomové bolesti. Úspěšně ovlivňují i část neuropatií, zvláště novější přípravky (gabapentin) jsou účinné i v indikacích, které byly v minulosti doménou TCA (Bernášková a Rokyta, 2004). Gabapentin na rozdíl od TCA postrádá potenciál pro významné lékové interakce a také je vybaven příznivým profilem mírných nežádoucích účinků (nejčastější je mírný útlum) (Beydoun, 1999). Podávání gabapentinu je kontraindikováno při chronickém onemocnění pankreatu. Placebem kontrolované studie přinášejí sporná data o účinnosti valproátu v léčbě polyneuropatické bolesti (Otto et al., 2004), v léčbě diabetické neuropatie panuje větší shoda o efektivitě (Kochar et al., 2003, 2004). V léčbě neuralgie trigeminu karbamazepin dosáhl NNT 2,6 a NNH 3,4. V léčbě diabetické neuropatie byly účinné jak karbamazepin, NNT 2,3 (Gomez-Perez et al., 1996), tak gabapentin, NNT 3,8 v dávkování 1800 3600 mg/d (Backonja et al., 2003). Účinnost gabapentinu v léčbě postherpetické neuralgie je již potvrzena v uvedeném dávkování v nejméně třech randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích, jak uvádějí Parsons et al. (Parsons et al., 2004). Účinnost antikonvulziv byla prokázána i v terapii a profylaxi migrény. Zde je prokázána účinnost a rychlý efekt zejména pro i.v. podaný valproát (Stillman et al., 2004). Prokázána je také účinnost valproátu v profylaxi migrén. V posledních letech stoupá počet publikovaných prací, které dokumentují v profylaxi migrén účinnost topiramátu. Ten se řadí mezi antikonvulziva třetí generace. Jedná se o substituovaný derivát D fruktózy, který působí na membránách antiexcitačně.vzhledem k příznivějšímu spektru nežádoucích účinků a lepší snášenlivosti je nyní právě topiramát považován za první volbu účinné látky v profylaxi migrén (Frediani, 2004). Při jeho podávání je ale nutno mít na paměti, že může u disponovaných jedinců potencovat vznik a rozvoj urolitiázy a provokovat stavy zmatenosti až psychotické symptomy. Klonazepam byl účinný v jediné studii zaměřené na bolesti temporomandibulárního skloubení. Je považován též za vhodné adjuvantní analgetikum v léčbě lancinujících, neuropatických a fantomových bolestí a v terapii neuralgie trigeminu. Výsledky v humánních studiích jsou ale doprovázeny výhradami vyplývajícími z potenciálu pro vznik tolerance a rozvoj závislosti, a proto je vždy při delším užívání clonazepamu na místě opatrnost (Tremont-Lukats et al., 2000). Nebyla publikována žádná studie, která by v léčbě bolesti porovnávala antikonvulziva navzájem (McQuay et al., 1997). Lamotrigin patří rovněž do skupiny antiepileptik třetí generace, působí blokádou napěťově řízených sodíkových kanálů. Prokázána je jeho účinnost v léčbě diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie, neuralgie trigeminu rezistentní na léčbu, HIV neuropatie a centrální bolesti po iktu (Backonja, 2004). Nevýhodou podávání je častý výskyt morbilliformních exantémů, vzácně až Stevens-Lyellova syndromu, který může mít i letální zakončení. Jiné významné nežádoucí účinky nebývají pozorovány. Při podávání je nutná velmi pozvolná titrace dávky od 50 mg/d po 200 mg/d v průběhu 4 týdnů. Různé zdroje doporučují podávání v jedné až v dvou denních dávkách. Metabolizmus lamotriginu je inhibován valproátem, proto je při souběžném podávání třeba opatrnosti a snížení dávky lamotriginu. V malé studii zaměřené na chronickou neuropatickou bolest rezistentní k léčbě potencoval účinky morfinu (Devulder a De Laat, 2000). Další podrobnosti o používání antikovulziv v léčbě bolestí jsou uvedeny v citovaném článku Bernáškové a Rokyty (2004). Další adjuvantní psychofarmaka používaná v terapii bolesti Anxiolytika Nemají výrazný samostatný analgetický účinek, ale ovlivňují významně komplexní prožitek až po sociální úroveň. Mírně potencují účinky anodyn, zejména midazolamu (Dormicum) je aplikován intratekálně u onkologických pacientů. Benzodiazepiny nejsou v léčbě bolesti doporučovány, zejména pro vývoj závislosti. Přítomno je také riziko paradoxního odbrždění agresivního chování. K dispozici je několik preklinických studií, kde jsou benzodiazepiny analgeticky účinné ve zvířecích modelech neuropatické bolesti (Kontinen et al., 2000). Nenávykovým anxiolytikem je buspiron. Má dobrou anxiolytickou potenci a je doporučován jako adjuvans. Působí Přehledné články BOLEST 3/2005 135

ovlivněním serotonergní transmise, proto při jeho použití dochází k obdobné latenci nástupu účinku jako při použití SSRI a TCA. Pacienty je třeba upozornit předem na možné nežádoucí účinky (serotoninové, viz SSRI), aby nebyly považovány za zhoršení stavu. Efektivní je při léčbě sexuálních dysfunkcí mužů po SSRI. V léčbě bolestivých stavů byl zkoumán jeho vliv na bolest hlavy. V malé studii (n = 26) byl podáván po dobu 12 týdnů buspiron, kontrolní skupina dostávala amitriptylin. Zlepšení nastalo u 54 % pacientů léčených buspironem, oproti 60,7 % léčených amitriptylinem, z nežádoucích účinků se nejčastěji objevovala nauzea. Výsledek studie ale není dostatečně průkazný pro malou velikost souboru (Mitsikostas et al., 1997). Sedativa a hypnotika Antihistaminika (hydroxyzin, diphenhydramin, cyproheptadin) se v léčbě bolesti neosvědčila, jednak pro nežádoucí účinky sedaci, ospalost, zpomalení peristaltiky, jednak pro paradoxní účinky. Zolpidem, zaleplon jedná se o nenávyková, krátce působící hypnotika. Jsou vhodná jen k léčbě krátkodobé nespavosti, analgetický potenciál pravděpodobně nemají, ani nebyl zkoumán. Zaleplon je na trhu volně k dispozici bez lékařského předpisu jako preparát Sonata. Mezi lékařskou veřejností je známější preparát zopiclon, další z generace Z-hypnotik s nízkým potenciálem pro vznik závislosti. Zopiclon byl z rozhodnutí farmaceutické firmy stažen v ČR z trhu k 1. 5. 2005. Antipsychotika Potencují (centrálně depresivním účinkem) účinnost analgetik. V terapii bolesti lze podobně jako při podávání TCA využít (jinak nežádoucích) anticholinergních účinků (jako spasmolytika). Antipsychotika působí na úrovni prožitkové, bolest zůstává, ale ztrácí emoční doprovod a naléhavost, pacient ji dovede přesně popsat a lokalizovat, ale nevadí mu a nezajímá ho tolik. Antipsychotika mohou být použita také doplňkově při halucinacích, bludech a paranoiditě. Z nežádoucích účinků je nejčastější sedace, útlum, extrapyramidová rigidita, parkinsonoid, akatizie (neklid, přešlapování), obstipace a riziko tardivní dyskinézy, u některých snížení záchvatového prahu. V analgetické indikaci bývala neuroleptika využita u somatických a viscerálních bolestí u pacientů s rozvinutou tolerancí na analgetika. V recentní literatuře je ale literárních odkazů na neuroleptika málo, snad v souvislosti se změnou postojů k opioidům a vývoji novějších léčiv mezi analgetiky (Lejčko, 2004). Nová generace atypických antipsychotik ovlivňuje metabolizmus dopaminu i serotoninu, nenavozuje tak často extrapyramidovou ztuhlost, ale medikamenty jsou spojeny častěji s útlumem a přírůstkem hmotnosti. V publikovaných studiích zaměřených na analgetickou účinnost je lépe odzkoušena starší generace antipsychotik, zejména látek zařazovaných mezi sedativní antipsychotika, s výraznějším tlumivým účinkem a nižším výskytem extrapyramidových nežádoucích účinků. Ačkoliv občas jsou antipsychotika použita ve snaze potencovat účinnost antidepresiv, klinická data tuto empirii nepotvrzují (Zitman, 1990). V našich podmínkách byla některá starší a dobře osvědčená antipsychotika (Thioridazin, Perfenazin) v průběhu uplynulého roku stažena z trhu pro nežádoucí účinky. V psychiatrii je v terapii psychotických symptomů jednoznačně dávána přednost novějším generacím neuroleptik (risperidon, olanzapin, quetiapin), kdy je pozorována dostatečná antipsychotická účinnost při nízkém výskytu nežádoucích účinků. Vážnějšími nežádoucími účinky je zvýšení hladiny prolaktinu a navazující sexuální dysfunkce a dysmenorrhea (risperidon) a v případě olanzapinu a quetiapinu zase výraznější přírůstek hmotnosti. Závěry Které psychofarmakum tedy zvolit a v jaké dávce? Tricyklická antidepresiva mají prokázanou účinnost v léčbě chronické bolesti, ale je jen málo důkazů o tom, že by některý lék byl účinnější než jiný. Prokázanou účinnost má především amitriptylin, u ostatních léčiv jsou data o jejich účinnosti ne zcela konzistentní. Někteří pacienti, kteří trpí nežádoucími účinky v případě jednoho léku, mohou profitovat ze záměny medikamentů. Amitriptylin je účinný u většiny bolestivých syndromů napříč jejich spektrem. Má prokázanou účinnost u bolesti zad, neuralgických bolestí, somatoformních a funkčních obtíží a v léčbě migrény. V terapii bolesti jsou výhodné kombinace analgetik a psychofarmak, zejména TCA a opioidů (Watson et al., 1998). Chybí důkazy o tom, že by novější antidepresiva byla analgeticky účinnější než starší tricyklická antidepresiva. Je to zejména relativní bezpečnost při předávkování a nízká incidence nežádoucích účinků selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, která je činí přitažlivými pro pacienty, Tab. 3: Doporučené dávkování antipsychotik a nejčastější nežádoucí účinky Název preparátu Doporučená denní dávka (mg/d) Nežádoucí účinky Chlorpromazin 50 200 Sedace, ospalost Levopromazin 25 400 Sedace, ospalost Chlorprothixen 25 300 Sedace, ospalost, extrapyramidový syndrom Sulpirid 50 200 Hyperprolaktinémie Tiapridal 100 300 Sedace Risperidon 2 6 Extrapyramidový syndrom, hyperprolaktinémie Olanzapin 10 20 Váhový přírůstek, sedace Quetiapin 200 600 Váhový přírůstek, sedace 136 BOLEST 3/2005

kteří nemohou užívat tricyklická antidepresiva. Zatím se však zdá, že jejich místo v léčbě bolesti je především v léčení komorbidní depresivní či úzkostné poruchy. Jako slibné se jeví novější léčiva typu venlafaxinu či bupropionu, zatím ale chybí dostatek kontrolovaných dat. Pro léčbu bolesti psychofarmaky obvykle postačují dávky nižší, než bývají doporučovány pro psychiatrii (Fishbain, 2000). Při manifestaci psychiatrických definovaných diagnóz (zejména deprese a úzkosti), tam, kde u daného pacienta nalézáme v jeho postojích k nemoci a bolesti výrazné katastrofizace (beznaděj, bezvýchodnost), je 90% pravděpodobnost, že jde o depresivní komorbiditu. V takovém případě je nutno na klinické symptomy nahlížet jako na komorbiditu a nasadit plnou léčebnou dávku použitých psychofarmak, samozřejmě s přihlédnutím k možnostem rizikových lékových interakcí, nežádoucích účinků a kontraindikací podání. Mezi antikonvulzivy jsou k dispozici již i průkazy analgetické účinnosti novějších preparátů typu gabapentinu a lamotriginu, které jsou dostatečně analgeticky účinné zejména v terapii neuropatických bolestí a přitom nejsou zatíženy množstvím lékových interakcí ani závažných nežádoucích účinků jako preparáty předchozích generací. Chybí data o tom, jak se mění analgetická účinnost psychofarmak, pokud jsou podávána v analgetické indikaci dlouhodobě. Většina průkazů účinnosti pochází z krátkodobých terapeutických pokusů, které trvají od týdne do 12 týdnů, a ačkoli mnoho pacientů v terapii pokračuje i po dosažení úlevy od bolesti měsíce až roky, není vždy jisté, že úleva potrvá. Psychofarmaka napomáhají snížit spotřebu analgetik a zmírňují doprovodné psychické obtíže, ať už se rozvinou na základě prožitků bolesti či změny sociálních rolí a ztráty sebekonceptu, kterým jsou pacienti s chronickou bolestí vždy vystaveni. Ideálem zatím stále zůstává možnost spolupráce s psychiatrem na každém pracovišti, které se chronickou bolestí zabývá. Situace se v současné době s pokračující osvětou stále zlepšuje, a tak mezioborová spolupráce přináší pacientům rostoucí benefit nejen v podobě výhodně indikovaných lékových kombinací, ale i lepší dostupnosti psychoterapie. Beydoun A. Postherpetic neuralgia: role of gabapentin and other treatment modalities. Epilepsia 1999;40(Suppl 6):S51 6. Černý R, Kozák J, Bojar M. Neuropatická bolest přehled současných diagnostických možností a farmakoterapie. Remedia; 2002;6;397 409. Clouse RE. Antidepressants for irritable bowel syndrome: Gut; 2003; 52:598-599. Colombo B, Annovazzi PO, Comi G. Therapy of primary headaches: the role of antidepressants. Neurol Sci. 2004;25(Suppl 3):171 5. Devulder J, De Laat M. Lamotrigine in the treatment of chronic refraktory neuropathic pain. J Pain Symptoms Manage 2000;19;398-403. Egbunike IG, Chaffee BJ. Antidepressants in the management of chronic pain syndromes: Pharmacotherapy 1990;10:262 70. Fishbain D. Evidence-based data on pain relief with antidepressants; Ann Med 2000;32:305 16. Frank RG, Kashani JH, Parker JC, Beck NC, Brownlee-Duffeck M, Elliott TR, Haut AE, Atwood C, Smith E, Kay DR. Antidepressant analgesia in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1988;15:1632 1638. Frediani F. Anticonvulsant drugs in primary headaches prophylaxis. Neurol Sci. 2004;25(Suppl. 3):S161 S166. Harden RN. Chronic neuropathic pain. Mechanisms, diagnosis, and treatment. Neurologist. 2005;11:111 122. Höschl C, Libiger J, Švestka J. Psychiatrie. Praha: Tigis, 2002; 895s. Gomez-Perez FJ, Choza R, Rios JM, Reza A, Huerta E, Aguilar CA, Rull JA. Nortriptyline-fluphenazine vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Arch Med Res. 1996;27:525 529. Karlsten R, Gordh T. How do drugs relieve neurogenic pain? Drugs Aging 1997;11:398 412. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, Vyas A, Beniwal R, Kochar SK, Garg P. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM: Intern J Med. 2004;97:33 38, http://intl-qimed.oxfordjournals.org. Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, Srivastava T, Agarwal P, Gupta S. Sodium valproate in the management of painful neuropathy in type 2 diabetes a randomized placebo controlled study. Acta Neurol Scand. 2002;106:248 52. Přehledné články Literatura Atkinson JH, Slater MA, Williams RA, Zisook S, Patterson TL, Grant I, Wahlgren DR, Abramson I, Garfin SR. A placebo-controlled randomized clinical trial of nortriptyline for chronic low back pain. Pain 1998;76:287 96. Atkinson JH, Slater MA, Wahlgren DR, Williams RA, Zisook S, Pruitt SD,Epping-Jordan JE, Patterson TL, Grant I, Abramson I, Garfin SR. Effects of noradrenergic and serotonergic antidepressants on chronic low back pain intensity. Pain 1999;83:137 45. Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline v. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials, BJPsych 2001;178:129 44. Backonja M. Neuromodulating drugs for the symptomatic treatment of neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep. 2004;8:212 6. Backonja MM, Serra J. Pharmacologic management part 1: better-studied neuropathic pain diseases. Pain Med. 2004;5(Suppl 1):S28 47. Bacon NM, Bacon SF, Atkinson JH, Slater MA, Patterson TL, Grant I, Garfin SR. The Somatization symptoms in chronic low back pain patients. Psychosom Med. 1994;56:118 27. Bernášková K, Rokyta R. Mechanizmy neuropatické bolesti a účinek antiepileptik (antikonvulziv). Bolest 2004;7;83 90. Kršiak M. Farmakologický přehled analgetik, Praktický lékař 2004;84 (Suppl.1):2 8. Kontinen VK, Dickenson AH. Effects of midazolam in the spinal nerve ligation model of neuropathic pain in rats. Pain 2000;85:425 431. Lee R, Spencer PS. Antidepressants and pain: a review of the pharmacological data supporting the use of certain tricyclics in chronic pain. Journal of Internal Medicine Res. 1977;5(Suppl 1):146 56. Lejčko J. Akutní bolest, chronická nenádorová bolest a opioidy, Praktický lékař 2004;84(Suppl 1):8 14. Lewis PR, Alter BS. Treatment of postherpetic neuralgia. A systematic review of literature. J Fam Pract 2002;51:61 82. Lindsay PG, Olsen RB. Maprotiline in pain-depression; J Clin Psychiat 1985;46:226 228. Loeser JD, Cousins MJ. Pain. A conceptual approach to the treatment of Pain, Med J Aust 1990;153;208 212. Luft D. Neuropathic pain in diabetic nephropathy update on analgesic strategies BMJ 1995;311:1047 1052. Lussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant analgesics in cancer pain management. Oncologist 2004;9:571 591. BOLEST 3/2005 137

Mattia C, Paoletti F, Coluzzi F, Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol 2002; 68:105 114. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SF, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992;326:1250 1256. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, Wiffen P, Moore A. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. BMJ 1996;311:1047 1052. McQuay HJ, Tramčr M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1997;68:217 227. Mitsikostas DD, Gatzonis S, Thomas A, Ilias A. Buspirone vs amitriptyline in the treatment of chronic tension-type headache. Acta Neurologica Scandinavica 1997;96:247 251. Spina E, Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy. Epileptic Disord 2004;6:57 75. Stahl SM. Basic psychopharmacology of antidepressants, part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action. J Clin Psych 1998;59 Suppl 4:5 14. Stillman MJ, Zajac D, Rybicki LA. Treatment of primary headache disorders with intravenous valproate: initial outpatient experience. Headache 2004;44:65 69. Švestka J. Antidepresiva a bolestivá porucha. Jsou stejně analgeticky účinná noradrenergní, serotonergní a smíšená (noradrenergní+ serotonergní) antidepresiva? Bolest 1999;2:119 126. Tammiala-Salonen T, Forssell H. Trazodone in burning mouth pain: a placebo-controlled, double-blind study. J Orofac Pain 1999;13:83 88. Niedermayerová I, Kadaňka Z. Bolesti hlavy a neléčená deprese. Bolest 2005;7(Suppl)1:25 32. Onghena P, Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic non-malignant pain: a meta-analysis of 39 placebo-controlled studies. Pain 1992;49:205 219. Opavský J. Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi. Remedia 2002;12:466 476. Otto M, Bach FW, Jensen TS, Sindrup SH. Valproic acid has no effect on pain in polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2004;62:285 288. Parsons B, Tive L, Huang S. Gabapentin: a pooled analysis of adverse events from three clinical trials in patients with postherpetic neuralgia. Am J Geriatr Pharmacother 2004;2:157 162. Prakash C, Clouse RE. Long-term outcome from tricyclic antidepressant treatment of functional chest pain. Digestive Disciplines Science 1999; 44:2373 2379. Procházka J. Má off-label léčba význam pro rozvoj léčebných postupů? Bolest 2005;8:21 27. Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, Clark MR, Travison TG, Sabeen S, Royall RM, Max MB. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial; Neurology 2002;59:1015 1021. Rani PU, Naidu MU, Prasad VB, Rao TR, Shobha JC. An evaluation of antidepressants in rheumatic pain conditions. Anesth. Analg. 1996;83:371 375. Salerno SM, Browning R, Jackson JL. The effect of antidepressant treatment on chronic back pain: a meta-analysis. Arch Intern Med 2002;162:19 24. Semenchuk MR, Davis B. Efficacy of sustained-release bupropion in neuropathic pain: an open-label study. Clin J Pain 2002; 17:6 11. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF, Jensen TS. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized,controlled trial. Neurology 2003;60:1284 1289. Sindrup SH, Madsen C, Bach FW, Gram LF, Jensen TS. St. John s wort has no effect on pain in polyneuropathy. Pain 2001;91:361 365. Smith AJ. The analgesic effects of selective serotonin reuptake inhibitors. Journal of Psychopharmacol 1998;4:407 413. Tomkins GE, Jackson JL, O Malley PG, Balden E, Santoro JE. Treatment of chronic headache with antidepressants: a meta-analysis. Am J Med 2001; 111:54 63. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM. Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy. Drugs. 2000;60:1029 1052. Verbunt JA, Seelen HA, Vlaeyen JW et al. Fear of injury and physical deconditioning in patients with chronic low back pain. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:1227 1232. Volmink J, Lancaster T, Gray S, Silagy C. Treatments of postherpetic neuralgia: A systematic review of randomized controlled trials. Fam Pract 1996;13:84 91. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, Holmgren H, Lindstrom T, Thorell LH. A comparison of amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clin J Pain 1997;13:313 323. Watson CP, Vernich L, Chipman M, Reed K. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998;47:1166 1171. Watson CP. The Treatment of neuropathic pain: Antidepressants and opioids. Clin J Pain 2001;17:49 65. Wiffen PJ. Evidence-based pain management and palliative care in issue two for 2004 of the Cochrane Library. J Pain Palliat Care Pharmacother 2004;4:89 94. WHO, kolektiv autorů. Metodické pokyny pro farmakoterapii nádorové bolesti. Bolest 2004;6(Supp 1):4 9. WHO, kolektiv autorů. Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti, Bolest 2004;6(Supp 1):9 19. Zitman FG, Linssen AC, Edelbroek PM, Stijnen T. Low dose amitriptyline in chronic pain: the gain is modest. Pain 1990;16:35 42. MUDr. Alena Večeřová-Procházková Katedra psychiatrie IPVZ Ústavní 91 181 02 Praha 8 Bohnice Do redakce došlo: 21. dubna 2005 Přijato k publikaci: 30. června 2005 138 BOLEST 3/2005