Léčivá látka v registrační dokumentaci PharmDr. Jitka Benešová Certifikovaný RAM 14.-15.května 2019 1 Dokumenty k léčivé látce potřebné pro registrační dokumentaci Jaké dokumenty k léčivé látce jsou třeba pro registraci léčivého přípravku? Co potřebujeme od výrobce léčivé látky? Jaká je dokumentace ke změnám léčivého přípravku, které se týkají léčivé látky? Kde najdu v registrační dokumentaci pomocné látky? Co potřebuje distributor léčivých látek? 2 1
Dokumenty k léčivé látce potřebné pro registrační dokumentaci Module 3 Quality 3.2.S Drug Substance Léčivá látka Drug Substance Léčivý přípravek Drug Product Harmonised Technical Guidance for ASMF Submissions in ectd format in the EU Dokument k léčivé látce ASMP Active Substance Master File (Drug Master File DMF, European Drug Master File (EDMF) easmf http://esubmission.ema.europa.eu/easmf/index.htm http://esubmission.ema.europa.eu/easmf/asmf%20ectd%20guideline%20v2.1.pdf 3 Dokumenty k léčivé látce potřebné pro registrační dokumentaci MODULE 3 3.2.S Drug Substance 4 2
3.2.S DRUG SUBSTANCE Léčivá látka Chemická sloučenina, rostlinná látka extrakt, biologická látka směs bílkovin ) Humánní i veterinární léčivé látky Nové léčivé látky, známé léčivé látky (používané nebo nepoužívané v EEA), léčivé látky uvedené v Ph.Eur. nebo národních lékopisech EU zemí ASMF se nedá použít pro biologické léčivé látky http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_guideline/2012/07/wc500129994.pdf Guideline on ASMF CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr Guideline on summary of requirements for active substances in the quality part of the dossier (CHMP/QWP/297/97, EMEA/CVMP/1069/02, in their latest revisions) Duševní vlastnictví týkající se léčivých látek 5 3.2.S DRUG SUBSTANCE CEP vs. ASMF Certificate of Suitability (CEP) issued by EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines) Pro látky uvedené v Ph.Eur. může výrobce léčivé látky požádat EDQM o vystavení CEP (také rostlinné LL) https://www.edqm.eu/ https://extranet.edqm.eu/publications/recherches_cep.shtml Žadatel nemůže uvádět odkaz na CEP a zároveň na ASMF (pouze v případě nedostatečných údajů v CEP a po vyžádání Autoritou lze doplnit údaji z ASMF) 6 3
ASMF Applicants (open) Part x Restricted (closed) Part CHMP/QWP/227/02 Annex 1 Některé části ASMF nejsou přístupné žadateli o registraci léčivého přípravku, ani výrobci léčivého přípravku, jsou poskytnuty výrobcem léčivé látky (ASMF holder držitel dokumentu k léčivé látce) pouze autoritě (posuzovateli) Zejména údaje o syntéze léčivé látky jsou restricted Restricted Parts: 3.2.S.2.2 Description of manufacturing process and process controls 3.2.S.2.3 Control of materials 3.2.S.2.4 Control of critical steps and intermediates 3.2.S.2.5 Process validation and evaluation 3.2.S.2.6 Manufacturing process development 7 Applicants Part x Restricted Part 8 4
ASMF Co musí poskytnout výrobce léčivé látky (držitel ASMF) žadateli o registraci léčivého přípravku? The ASMF holder should submit to the Applicant/MA holder: a copy of the latest version of the AP Applicant s Part (and, if applicable, responses to deficiency letters on the AP from a NCA/EMA if not already incorporated into the AP); a copy of the QOS (Quality Overall Summary, Module 2.3 ) or detailed and critical summary, as appropriate, on the latest version of the AP; a copy of the Letter of Access where this letter has not been submitted earlier for the product concerned 9 Letter of access (LoA - souhlas s posouzením údajů uvedených v ASMF Autoritou) 10 5
ASMF - ne pro biologické léčivé látky http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_guideline/2012/07/wc500129994.pdf 11 12 6
Předložení ASMF autoritě při žádosti o registraci http://esubmission.ema.europa.eu/easmf/index.htm easmf Podání přes portál CESP https://cespportal.hma.eu Část 3.2.S registrační dokumentace Část 3.2 R registrační dokumentace CEP easmf Změny v registraci léčivého přípravku V případě podstatných změn v aktualizované verzi ASMF se doporučuje předložit změnu typu II v kategorii B.I.z. Změny musí předložit držitel ASMF (otevřená a uzavřená část) a držitel rozhodnutí o registraci (otevřená část). 13 Změny v registraci, které se týkají léčivé látky Nařízení EU 1234/2008 IA, IB, II Změny B Kvalita B.I B.I.a 1-5 B.I.b 1-2 B.I.c 1-3 B.I.d B.I.e 1-5 Active Substance Change in manufacture of the active substance Change in the control of the active substance Change in container closure system of the active substance Stability Design space and post approval change management protocols CEP B.III.1 Předložení nového nebo aktualizovaného certifikátu shody s Evropským lékopisem B.III.2 Změna za účelem shody s Evropským lékopisem Změna léčivé látky/některé z léčivých látek = nová registrace! 14 7
Změny v registraci, které se týkají léčivé látky B.I 15 Změny v registraci, které se týkají výrobce léčivé látky B.I.a B.I.a.1 Change in the manufacturer of a starting material/reagent/intermediate B.I.a.2 Changes in the manufacturing process of the active substance B.I.a.3 Change in batch size (including batch size ranges) of active substance B.I.a.4 Change to in-process tests or limits applied during the manufacture of the active substance B.I.a.5 Changes to the active substance of a seasonal, pre-pandemic or pandemic vaccine against human influenza 16 8
Změny v registraci, které se týkají kontrolních metod výroby léčivé látky B.I.b B.I.b.1 Change in the specification parameters and/or limits of an active substance B.I.b.2 Change in test procedure for active substance Obal léčivé látky B.I.c B.I.c.1 Change in immediate packaging of the active substance B.I.c.2 Change in the specification parameters and/or limits of the immediate packaging of the active substance B.I.c.3 Change in test procedure for the immediate packaging of the active substance 17 Změny v registraci, které se týkají stability léčivé látky B.I.d B.I.d.1 Change in the re-test period/storage period or storage conditions of the active substance where no Ph. Eur. Certificate of Suitability covering the retest period is part of the approved dossier 18 9
Pomocné látky (excipients) Kde najdu informace o pomocných látkách? V části 3.2.P Drug Product 3.2.P.1 Description and composition of Drug Product 3.2.P.4 Control of excipients Změna pomocné látky: Změna v registraci Změna ve složení, která se týká pomocných látek 19 Změny v registraci, které se týkají pomocných látek B.II B.II. a Finished product Change in description and composition of the Finished Product B.II.a.3 Changes in the composition (excipients) of the finished product B.II.c Change in control of excipients in the Finished Product B.III CEP/TSE/Monographs B.III.1 Submission of a new or updated Ph. Eur. certificate of suitability or deletion of Ph. Eur. certificate of suitability: For an active substance For a starting material/reagent/intermediate used in the manufacturing process of the active substance For an excipient B.III. 2 Change to comply with Ph. Eur. or with a national pharmacopoeia of a Member State 20 10
Pomocné látky s vlivem na organismus Guideline on Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use use nová verze přílohy pokynu Evropské komise EMA/CHMP/302620/2017 + příloha s alergenními vonnými látkami na stránkách EMA zveřejněna 9. 10. 2017 (účinnost od data zveřejnění) http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_guideline/2009/09/wc500003412.pdf http://www.sukl.cz/leciva/pomocne-latky-povinne-uvadene-na-obalech-a-odpovidajici-text SmPC Část 2. Kvalitativní a kvantitativní složení 21 Doklady správné výrobní praxe (GMP) pro LL v registračním řízení LP QP Declaration Module 1 Potvrzení, že výrobce léčivého přípravku ověřil prostřednictvím auditu, že výrobce léčivé látky dodržuje správnou výrobní praxi a pokyny podle 64 písm. l) zákona o léčivech, jde-li o humánní léčivý přípravek. Potvrzení musí obsahovat datum provedení auditu a prohlášení, že výsledek auditu potvrzuje, že výroba probíhá v souladu se správnou výrobní praxí a těmito pokyny. (MIAH number, správné názvy a adresy výrobců, podpis kvalifikované osoby) 22 11
Doklady správné výrobní praxe (GMP) pro LL v registračním řízení LP 64 písm. l) zákona o léčivech l) používat jako výchozí suroviny pro výrobu humánního léčivého přípravku jen léčivé látky, které byly vyrobeny v souladu se správnou výrobní praxí pro léčivé látky a byly distribuovány v souladu se správnou distribuční praxí pro léčivé látky; výroba léčivých látek zahrnuje úplnou výrobu, dílčí výrobu, dovoz ze třetí země, rozdělování, balení nebo úpravy před jejich použitím, včetně přebalování a přeznačování, které provádějí dodavatelé; za tímto účelem ověří výrobce humánního léčivého přípravku, zda výrobci a distributoři léčivých látek dodržují správnou výrobní praxi pro léčivé látky a správnou distribuční praxi pro léčivé látky provedením auditů v místech výroby a distribuce léčivých látek; toto ověření může provést i prostřednictvím jím pověřené osoby, přičemž jeho odpovědnost zůstává nedotčena, Názvy a dresy výrobních míst léčivé látky (a všech meziproduktů) musí být stejné v celé žádosti. Audit ne starší než 3 roky V případě auditu provedeného třetí stranou (technické smlouvy, kvalifikace auditora) Akreditace podle normy (ISO 17025) není doklad GMP 23 Požadavky na stabilitu léčivé látky Dokumenty v registrační dokumentaci 3.2.S.7 Stability ICH Guidelines The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use http://www.ich.org/home.html Guideline on stability testing CPMP/QWP/122/02, rev 1 corr REG-83 Požadavky na stabilitní studie v registrační dokumentaci Léčivé látky a léčivé přípravky Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products CPMP/ICH/2736/99 (ICH Q1A) http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html 24 12
Požadavky na stabilitu léčivé látky Léčivá látka je považována za stabilní, jestliže vyhovuje specifikaci za podmínek uchovávání 25 C/60 % RV po dobu 2 let a za podmínek uchovávání 40 C/75 % RV po dobu 6 měsíců. Známou léčivou látkou se rozumí taková léčivá látka, která je obsažena v některém léčivém přípravku registrovaném v rámci Evropského společenství. Novou léčivou látkou se rozumí taková léčivá látka, která není obsažena v žádném léčivém přípravku, registrovaném v rámci Evropského společenství. Za novou léčivou látku se pro účely tohoto pokynu považuje i nová sůl známé léčivé látky, její ester nebo derivát s jinou než kovalentní vazbou. Pilotní šarží se rozumí šarže léčivé látky nebo léčivého přípravku, vyrobená postupem, který plně napodobí výrobní postup, jaký bude používán pro šarže výrobní velikosti. Pro pevné lékové formy je za pilotní šarži považována šarže o velikosti odpovídající vyšší z těchto hodnot: nejméně jedna desetina výrobní šarže nebo 100 000 tablet či tobolek. Primární šarží se rozumí šarže léčivé látky nebo konečného přípravku, jejíž stabilitní studie je předložena s žádostí o registraci. 25 Distribuce léčivých látek Požadavky na distributora léčivých látek Distribuce léčivých látek = veškeré činnost zahrnující opatřování, dovoz, skladování, dodávání nebo vývoz, kromě zprostředkování Distribuce léčivých látek výrobcům léčivých přípravků Není potřeba povolení k distribuci, jen oznámení. Distribuce léčivých látek a pomocných látek podléhá povolení pouze v případě, že léčivé látky a pomocné látky jsou dodávány osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky ( 77 odst. 4 zákona o léčivech). Podle ustanovení 69a odst. 1 zákona o léčivech jsou dovozci, výrobci a distributoři léčivých látek určených k použití v humánních léčivých přípravcích, kteří mají sídlo nebo místo podnikání anebo organizační složku podniku v České republice, povinni oznámit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv svou činnost, a to nejpozději 60 dnů před zamýšleným zahájením činnosti viz pokyn VYR-41. Distribuce léčivých látek do lékáren osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky ( 77 odst. 4 zákona o léčivech). (DIS-12 verze 2 nahrazen pokyny EU) Pokyn EK 2015/C 95/01 DIS-8 Verze 5, příloha 2 8. Rozsah distribuční činnosti http://eur-lex.europa.eu/legal-content/cs/txt/pdf/?uri=celex:52015xc0321(01)&from=cs 26 13
Distribuce léčivých látek Vyhláška 252/2018 Sb. (229/2008 Sb.), o výrobě a distribuci léčiv 40 Distribuce léčivých látek a pomocných látek (1) Pro distribuci léčivých látek a pomocných látek osobám oprávněným léčivé přípravky připravovat podle 77 odst. 4 a 5 zákona o léčivech a pro distribuci krve a jejích složek, případně meziproduktů vyrobených z krve a jejích složek pro další výrobu se použijí ustanovení této části přiměřeně. Odběr vzorků, laboratorní kontrola, rozplňování, balení a označování se provádí na základě povolení k výrobě nebo certifikátu výrobce léčivých látek. Odběr vzorků a laboratorní kontrola se provádí rovněž na základě povolení k činnosti kontrolní laboratoře. (2) Distributor léčivých látek a pomocných látek dodávaných osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky se přesvědčí, že k léčivé látce nebo pomocné látce byl vydán doklad o ověření jakosti léčivé látky nebo pomocné látky, který obsahuje údaje podle 28 písm. c), a zajistí dostupnost tohoto dokladu pro odběratele na jeho žádost. (3) Distributor léčivých látek a pomocných látek dodávaných osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky dodává jen takové látky, které jsou na obalu označeny minimálně názvem látky, specifikací jakosti látky, číslem šarže, podmínkami skladování, dobou použitelnosti a číslem dokladu o ověření jakosti látky, včetně evidenčního čísla kontrolní laboratoře. 27 Distribuce léčivých látek Vyhláška 252/2018 Sb. (229/2008 Sb.), o výrobě a distribuci léčiv 40 Distribuce léčivých látek a pomocných látek (4) V případě léčivé nebo pomocné látky určené pro účely přípravy léčivých přípravků podle 79 zákona o léčivech dovezené z jiného členského státu Společenství, jejíž jakost byla ověřena přinejmenším způsobem rovnocenným požadavkům na ověření jakosti léčivých a pomocných látek podle 77 odst. 5 písm. a) bodů 1 až 3 zákona o léčivech, kvalifikovaná osoba distributora léčivých a pomocných látek potvrdí, že léčivá nebo pomocná látka je ověřena odpovídajícím způsobem na základě a) dokladu o jakosti léčivé látky nebo pomocné látky vystaveného kontrolní laboratoří v jiném členském státě Společenství a b) dokladu, který potvrdí, že příslušná kontrolní laboratoř pracuje v souladu se správnou výrobní praxí nebo je držitelem certifikátu EN ISO/EC 17 025. (5) V případě léčivé látky nebo pomocné látky určené pro přípravu léčivých přípravků podle 79 zákona o léčivech dovezené z jiného členského státu Společenství, jejíž jakost není možno ověřit postupem podle odstavce 4, kvalifikovaná osoba distributora předá dokumentaci doprovázející danou látku kontrolní laboratoři k posouzení a vystavení dokladu podle 28. 28 14
Děkuji za pozornost! 29 15