Lixisenatid/glargin nová injekční kombinace s fixním poměrem složek a její postavení v léčbě diabetu 2. typu

Lixisenatid/glargin nová injekční kombinace s fixním poměrem složek a její postavení v léčbě diabetu 2. typu prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. Centrum diabetologie a Centrum experimentální medicíny IKEM, ÚLBLD, 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Haluzík M. Lixisenatid/glargin nová injekční kombinace s fixním poměrem složek a její postavení v léčbě diabetu 2. typu. Farmakoterapie 2018; 14(1):149 153. 1 Kombinace s fixním poměrem složek přinášejí oproti oddělené aplikaci jednotlivých komponent výhodu jednoduchosti pro pacienta a tím i značný potenciál pro zlepšení dlouhodobé compliance k léčbě. Příkladem je kombinace agonisty GLP-1 lixisenatidu a dlouhodobě působícího inzulinu glargin s koncentrací 100 j./ml s fixním poměrem složek. Tento kombinovaný přípravek prokázal signifikantně vyšší účinnost v léčbě diabetu oproti svým monokomponentám u pacientů dosud léčených jak perorálními antidiabetiky, tak i kombinací dlouhodobě působícího inzulinu a perorálních antidiabetik. Kromě jednoduché aplikace a výborné účinnosti je významnou výhodou i to, že přípravek s kombinaci molekul lixisenatid/glargin má méně gastrointestinálních nežádoucích účinků než samotný lixisenatid a není spojena se vzestupem hmotnosti, vyskytujícím se při samostatném podávání glarginu. Přípravek bude navíc k dispozici ve dvou poměrech glarginu a lixisenatidu, 2 : 1 nebo 3 : 1, což umožní individualizaci poměru obou složek u konkrétního pacienta. Klíčová slova kombinace s fixním poměrem, lixisenatid, glargin, LixiLan, tělesná hmotnost, hypoglykemie Úvod Diabetes mellitus 2. typu patří k nejvýznamnějším problémům světového zdravotnictví. 1 Jeho rostoucí prevalence spolu s výrazným nárůstem pacientů s chronickými mikro i makrovaskulárními komplikacemi představují zásadní zátěž nejen pro financování samotného zdravotnictví, ale i pro sociální systémy z důvodu invalidizace pacientů chronickými komplikacemi. 2 Diabetes mellitus 2. typu je progresivní onemocnění, které u většiny pacientů, včetně nemocných s dobrou compliance, vyžaduje postupnou intenzifikaci léčby. 3 Progrese diabetu je primárně dána postupným poklesem inzulinové sekrece v důsledku snižování počtu β-buněk. 4 Řada léčebných přístupů dokáže progresi diabetu dočasně zpomalit, nicméně při delším trvání diabetu je v důsledku nedostatečné endogenní sekrece nutná inzulinoterapie. V současné době je inzulinoterapie u většiny pacientů zahajována prostřednictvím nasazení dlouhodobě působícího inzulinu (preferenčně dlouhodobě působícího analoga) s aplikací 1x denně. 3,5 Tento přístup je relativně jednoduchý pro pacienta, nevyžaduje příliš častý

selfmonitoring (obvykle postačí měření glykemie 1x denně nalačno) a ve srovnání s intenzivnějšími inzulinovými režimy je zatížen malým výskytem nežádoucích účinků hypoglykemie a vzestupu hmotnosti. 6 Přidáním dlouhodobě působícího inzulinu dokážeme při dobré titraci dosáhnout hodnoty glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol až u 50 % pacientů. 7 Tento přístup však ani v kombinaci s perorálními antidiabetiky dostatečně neovlivní postprandiální hyperglykemie, které se při dosažení uspokojivé glykemie nalačno stávají hlavní příčinou vyšších hodnot glykovaného hemoglobinu a neuspokojivé kompenzace diabetu. 8 Důležitost ovlivnění postprandiálních glykemií vyplývá nejen z těsné provázanosti neuspokojivé kompenzace diabetu s rizikem mikrovaskulárních komplikací, ale také z řady studií, které naznačují, že postprandiální hyperglykemie je silnějším prediktorem kardiovaskulárních komplikací než glykemie nalačno či glykovaný hemoglobin. 9 Se zvyšující se dostupností metodik pro kontinuální monitoraci glykemie se rovněž stále více klade důraz nejen na uspokojivou kompenzaci diabetu danou hodnotou glykovaného hemoglobinu, ale též na tzv. glykemickou variabilitu. Pojem glykemická variabilita zahrnuje kolísání glykemie v definované časové jednotce během jednoho či více dnů ve vztahu ke glykemii nalačno, popřípadě průměrné glykemii. 10,11 Podle většiny autorů je pro výpočet glykemické variability zřejmě nejspolehlivější a také nejjednodušší hodnota směrodatné odchylky od glykemie nalačno. 10 Podle některých studií je glykemická variabilita prediktorem mikro - i makrovaskulárních komplikací diabetu nezávisle na hodnotě glykovaného hemoglobinu. 12,13 Charakteristika jednotlivých složek kombinace s fixním poměrem lixisenatid/glargin 2 Přípravek s kombinaci molekul lixisenatid/glargin je fixní injekční kombinací agonisty GLP-1 lixisenatidu a dlouhodobě působícího inzulinového analoga glarginu. Lixisenatid je agonista GLP-1 s aplikací 1x denně. 14 Jeho podání vede k výraznému poklesu zejména postprandiální glykemie díky stimulaci sekrece inzulinu, potlačení sekrece glukagonu a zpomalení vyprazdňování žaludku. Lixisenatid má z dostupných agonistů GLP-1 zřejmě nejmohutnější účinek na postprandiální glykemii. 15 Účinnost a bezpečnost lixisenatidu u pacientů s diabetem 2. typu s různou délkou trvání onemocnění a různými typy léčby byla zkoumána v rozsáhlém programu studií III. fáze GetGoal (GLP-1 agonist AVE0010 in patients with type 2 diabetes mellitus for Glycemic control and safety evaluation programme). Zde byla prokázána jeho dobrá účinnost a bezpečnost při podávání 1x denně (přehled viz Bain 16 ). Kardiovaskulární bezpečnost lixisenatidu byla sledována ve studii ELIXA, v níž byl prokázán neutrální vliv léčby lixisenatidem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu ve srovnání s placebem, obojí v kombinaci se standardní antidiabetickou léčbou, u pacientů s anamnézou nedávné kardiovaskulární příhody. 17 Inzulin glargin je dlouhodobě působící inzulinový analog, považovaný v současné době za zlatý standard mezi bazálními inzulinovými analogy. 18 21 Jde o celosvětově nejpoužívanější inzulin, jehož účinnost i bezpečnost v léčbě diabetu 2. typu byly ověřeny nepřeberným množstvím klinických studií. Glargin má nízkou rozpustnost při neutrálním ph, avšak je plně solubilní při kyselejším ph roztoku, v němž je rozpuštěn před aplikací. 19 Po jeho podání do podkoží se ph aplikovaného roztoku s glarginem postupně neutralizuje. Změna ph vede k tvorbě mikroprecipitátů, ze kterých je pak glargin zvolna kontinuálně uvolňován do cirkulace. 19 Kromě ověřené účinnosti v léčbě diabetu byla kardiovaskulární bezpečnost inzulinu glargin u pacientů s diabetem 2. typu nebo prediabetem a ve vysokém kardiovaskulárním riziku

ověřována v prospektivní studii ORIGIN, která porovnávala léčbu s podáváním glarginu s intenzivní titrací na hodnotu glykemie nalačno nižší než 5,6 mmol/l s antidiabetickou léčbou bez použití glarginu. 22 Tato studie potvrdila kardiovaskulární bezpečnost glarginu. Jeho nasazení navíc vedlo ke snížení incidence nově vzniklého diabetu 2. typu a bylo spojeno jen s relativně malým zvýšením rizika hypoglykemie a přírůstku hmotnosti. Klinické studie s kombinací lixisenatid/glargin ve fixním poměru 3 Základní studií zaměřenou na potvrzení účinnosti a bezpečnosti konceptu kombinace lixisenatid/glargin ve fixním poměru byla studie II. fáze publikovaná Rosenstockem a spoluautory v roce 2016. 23 Do této studie bylo zařazeno 323 pacientů s nejméně roční anamnézou diabetu 2. typu, kteří byli neuspokojivě kompenzováni na monoterapii metforminem. Pacienti byli randomizováni k léčbě kombinací lixisenatid/glargin (poměr 2 j. glarginu/1 μg lixisenatidu) nebo samotným glarginem s aplikací během hodiny před snídaní. Iniciální dávka byla v obou skupinách 10 j., cílem titrace byla glykemie nalačno v rozmezí 4,4 5,6 mmol/l. Po 24 týdnech byla průměrná dávka ve skupině lixisenatid/ glargin 36 j. glarginu/18 μg lixisenatidu vs. 39 j. glarginu. Pokles glykovaného hemoglobinu byl signifikantně vyšší ve skupině lixisenatid/glargin, ve které byla také podstatně více snížena postprandiální glykemie a potlačen vzestup hmotnosti, patrný ve skupině s podáváním samotného glarginu. Výskyt hypoglykemie byl srovnatelný mezi skupinami pacientů léčených kombinací lixisenatid/glargin a samotným glarginem. Kombinovaného cíle, kterým byla hodnota glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/l bez vzestupu hmotnosti či výskytu symptomatické hypoglykemie, bylo dosaženo u 46 % pacientů léčených kombinací lixisenatid/glargin ve srovnání s 29 % pacientů léčených samotným glarginem. V této skupině byl zároveň mírně vyšší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do studie III. fáze LixiLan-O byli zařazeni pacienti s diabetes mellitus 2. typu s neuspokojivou kompenzací (glykovaný hemoglobin 7,5 10 % dle DCCT pro pacienty na dvojkombinaci, 7,0 10 % pro pacienty na monoterapii metforminem) léčení metforminem v kombinaci s jedním dalším perorálním antidiabetikem (deriváty sulfonylurey, glinidy, inhibitory SGLT2 nebo gliptiny). 24 Studie zahrnovala měsíční zabíhací (run-in) fázi, ve které byla optimalizována dávka metforminu a zároveň byla vysazena ostatní perorální antidiabetika. Pacienti byli poté randomizováni k podávání kombinace s fixním poměrem lixisenatid/glargin, samotného glarginu nebo samotného lixisenatidu. Počáteční dávka byla 10 j. glarginu/5 μg lixisenatidu, jež byla poté titrována k dosažení glykemie nalačno v rozmezí 4,4 5,6 mmol/l. Maximální dávka byla stanovena na 60 j. glarginu/20 μg lixisenatidu a podle celkové dávky byla použita dvě pera kombinace lixisenatid/glargin v poměru 1 : 2 nebo 1 : 3. Kombinace lixisenatid/glargin byla podávána vždy ráno před snídaní, lixisenatid před snídaní nebo před večeří a glargin v libovolnou (ale vždy stejnou) denní dobu. Pokles glykovaného hemoglobinu byl signifikantně větší při podávání kombinace lixisenatid/glargin: 1,6 % vs. 1,3 % u samotného glarginu vs. 0,9 % u samotného lixisenatidu (obrázek 1). Rovněž pokles postprandiální glykemie byl nejvyšší ve skupině s kombinací lixisenatid/glargin, ve které došlo i k poklesu hmotnosti podobně jako ve skupině s podáváním samotného lixisenatidu. Ve skupině s podáváním samotného glarginu se hmotnost naopak mírně zvýšila. Výskyt hypoglykemií byl nejnižší ve

4 skupině lixisenatidu, mírně vyšší a navzájem srovnatelný ve skupinách kombinace lixisenatid/glargin s podáváním glarginu. Výskyt nežádoucích účinků byl celkově nízký. V rámci prespecifikované analýzy studie LixiLan-O byla zkoumána účinnost kombinace lixisenatid/glargin u podskupin pacientů rozdělených podle glykovaného hemoglobinu na počátku studie (< 8 % nebo 8 % dle kalibrace DCCT), délky trvání diabetu (< 7 let nebo 7 let) nebo BMI (< 30 kg/m 2 nebo 30 kg/m 2 ). 25 Bylo prokázáno, že jak účinnost, tak i výskyt hypoglykemií jsou v rámci uvedených podkategorií srovnatelné. Do studie III. fáze LixiLan-L byli zařazeni pacienti s diabetes mellitus 2. typu s trváním více než jeden rok s neuspokojivou kompenzací při léčbě dlouhodobě působícím inzulinem (po dobu nejméně 6 měsíců) v kombinaci s jedním nebo dvěma perorálními antidiabetiky, k nimž patřily metformin, derivát sulfonylurey, glinid, inhibitor SGLT2 nebo gliptin. 26 Podmínkou zařazení byla u pacientů léčených kombinací dlouhodobě působícího inzulinu a metforminu glykemie nalačno 11,1 mmol/l a u pacientů léčených kombinací dlouhodobě působícího inzulinu a dvou perorálních antidiabetik glykemie nalačno 10 mmol/l. V první fázi studie (šestitýdenní období run-in) byla pacien- tům ponechána pouze léčba metforminem a zároveň byl všem nasazen a titrován inzulin glargin. Po run-in fázi došlo k průměrnému snížení glykovaného hemoglobinu o 0,4 %. Pacienti, kteří měli po run-in období glykovaný hemoglobin 7 % (dle DCCT), glykemii nalačno 7,8 mmol/l a dávku glarginu 50 j., byli poté randomizováni k podávání kombinace lixisenatid/glargin nebo samotného glarginu. Kombinace lixisenatid/glargin byla podávána v období hodiny před snídání a glargin v libovolnou (ale vždy stejnou) denní dobu. Dávky byly v obou větvích titrovány k dosažení glykemie nalačno 4,4 5,6 mmol/l. Po 24 týdnech léčby byl pokles glykovaného hemoglobinu u pacientů léčených kombinací lixisenatid/glargin 1,1 % ve srovnání s poklesem 0,6 % u pacientů léčených glarginem (obrázek 2).

5 Ve skupině pacientů léčených kombinací lixisenatid/glargin byla více snížena i postprandiální glykemie a došlo také k poklesu hmotnosti. Ta byla naopak mírně zvýšená u skupiny léčené samotným glarginem. Kombinovaného cíle glykovaného hemoglobinu pod 7 % bez vzestupu hmotnosti a výskytu symptomatické hypoglykemie dosáhlo významně více pacientů ve skupině lixisenatid/glargin (20 % vs. 9 % pacientů ve skupině s podáváním glarginu). Výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků byl celkově nízký a mírně častější ve skupině lixisenatid/ glargin. Podobně jako u předchozí studie LixiLan-O, i zde byla provedena prespecifikovaná analýza sledující účinnost kombinace lixisenatid/glargin u podskupin pacientů rozdělených podle hodnoty glykovaného hemoglobinu na počátku studie, délky trvání diabetu, BMI a dalších parametrů. Tato analýza prokázala srovnatelnou účinnost u všech podskupin pacientů. 27 Praktické aspekty léčby kombinací s fixním poměrem lixisenatid/glargin v České republice Podmínky úhrady by měly být podobné jako pro kombinaci s fixním poměrem inzulin degludek/liraglutid Léčba bude tedy hrazena u diabetiků 2. typu se zachovanou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce nejméně 20 j. po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu, definované hodnotou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu HbA1c bez současného vzestupu tělesné

hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, kombinace s fixním poměrem lixisenatid/glargin nebude dále hrazena. Na rozdíl od fixní kombinaci degludek/liraglutid, která je k dispozici v jednom typu pera s možností aplikovat maximálně 50 j. inzulinu degludek/1,8 mg liraglutidu, bude přípravek s fixní kombinaci lixisenatid/glargin možno předepsat ve dvou různých fixních poměrech lixisenatidu a glarginu, a to 1 : 2 (maximální dávka 20 μg lixisenatidu a 40 j. glarginu žluté pero) nebo 1 : 3 (maximální dávka 20 μg lixisenatidu a 60 j. glarginu zelené pero). Přípravek s fixní kombinaci lixisenatid/glargin v poměru 1 : 2 bude možné předepsat pacientům s předchozí dávkou glarginu 20 30 j. a iniciální dávka by měla být 20 j. Přípravek s fixní kombinaci lixisenatid/glargin v poměru 1 : 3 bude možné předepsat pacientům s předchozí dávkou glarginu 30 60 j. a iniciální dávka by měla být 30 j. S ohledem na cenu zejména inzulinové komponenty (inzulin degludek vs. inzulin glargin 100 j./ml) by rovněž cena přípravku s fixní kombinaci lixisenatid/glargin měla být nižší než cena přípravku s fixní kombinaci degludek/liraglutid. Postavení kombinace lixisenatid/glargin ve fixním poměru v léčbě diabetu 2. typu 6 Kombinace lixisenatid/glargin ve fixním poměru je nepochybně výbornou možností, jak pacientovi s diabetes mellitus 2. typu a neuspokojivou kompenzací intenzifikovat léčbu, aniž by se zvyšoval počet aplikovaných injekcí nebo výrazněji stoupalo riziko hypoglykemie. To je velmi důležité a pozitivní z hlediska dlouhodobé compliance k léčbě. Další výhodou je, že tato kombinace ve fixním poměru významně snižuje nežádoucí účinky, jež se objevují při aplikaci jednotlivých složek. Díky pomalejší titraci klesá ve srovnání s podáváním samotného lixisenatidu výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Přítomnost lixisenatidu potlačuje vzestup hmotnosti, který je mnohdy patrný při podávání samotného glarginu. Na českém trhu je již k dispozici jiná kombinace s fixním poměrem dlouhodobě působícího inzulinu a agonisty GLP- 1, inzulin degludek/liraglutid, s výbornou účinností i bezpečností v léčbě diabetu 2. typu. Zde bude velmi zajímavé sledovat podobnosti a rozdíly mezi těmito dvěma možnostmi. Jejich přímé porovnání zatím není k dispozici. Rozdíly tak můžeme spíše předpokládat na základě publikovaných studií s oběma přípravky. Výhodou kombinace lixisenatid/glargin ve fixním poměru může být možnost použití dvou různých poměrů glarginu a lixisenatidu podle dříve aplikované dávky inzulinu a vyšší celková dávka inzulinu při použití pera s poměrem 1 : 3. U některých pacientů může hrát roli i vystupňovaný účinek lixisenatidu na postprandiální glykemii, zejména u jídla, před kterým je dávka podávána. Bude velmi zajímavé sledovat, nakolik se tyto předpoklady naplní v běžné klinické praxi. Již nyní však můžeme říci, že příchod kombinace s fixním poměrem lixisenatid/glargin významně rozšiřuje naše možnosti intenzifikace léčby diabetu 2. typu u pacientů neuspokojivě kompenzovaných při léčbě dlouhodobě působícím inzulinem. Tato léčba může u mnohých nemocných výrazně oddálit nutnost klasické intenzifikace inzulinoterapie, která je vzhledem k vyššímu riziku nežádoucích účinků i nutnosti častějšího selfmonitoringu pro řadu pacientů velmi omezující a zatěžující. Podporováno RVO VFN 64165.

7 Literatura 1 O'Rahilly S. Science, medicine, and the future. Non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm. Br Med J 1997;314:955 9. 2 Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. Lancet 2017;389:2239 51. 3 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140 9. 4 Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and preservation in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(Suppl B):B32 46. 5 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364 79. 6 Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007;357:1716 30. 7 Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000;23:1130 6. 8 Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care 2003;26:881 5. 9 Decode Study Group tedeg. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001;161:397 405. 10 Siegelaar SE, Holleman F, Hoekstra JB, et al. Glucose variability; does it matter? Endocr Rev 2010;31:171 82. 11 Picconi F, Di Flaviani A, Malandrucco I, et al. Impact of glycemic variability on cardiovascular outcomes beyond glycated hemoglobin. Evidence and clinical perspectives. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012; 22(9):691 6. 12 Gimeno-Orna JA, Castro-Alonso FJ, Boned-Juliani B, et al. Fasting plasma glucose variability as a risk factor of retinopathy in type 2 diabetic patients. J Diabetes Complications 2003;17:78 81. 13 Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. Effect of glucose variability on the long-term risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1901 3. 14 Christensen M, Knop FK, Vilsboll T, et al. Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:549 57. 15 Meier JJ, Rosenstock J, Hincelin-Mery A, et al. Contrasting effects of lixisenatide and liraglutide on postprandial glycemic control, gastric emptying, and safety parameters in patients with type 2 diabetes on optimized insulin glargine with or without metformin: a randomized, open-label trial. Diabetes Care 2015;38:1263 73. 16 Bain SC. The clinical development program of lixisenatide: a once-daily glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Diabetes Ther 2014;5:367 83.

8 17 Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247 57. 18 Arnolds S, Kuglin B, Kapitza C, et al. How pharmacokinetic and pharmacodynamic principles pave the way for optimal basal insulin therapy in type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2010;64:1415 24. 19 Dunn CJ, Plosker GL, Keating GM, et al. Insulin glargine: an updated review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs 2003;63:1743 78. 20 Elrishi MA, Jarvis J, Khunti K, et al. Insulin glargine and its role in glycaemic management of type 2 diabetes. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4:1099 110. 21 Davies M, Khunti K. Insulin management in overweight or obese type 2 diabetes patients: the role of insulin glargine. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl 2):42 9. 22 Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319 28. 23 Rosenstock J, Diamant M, Aroda VR, et al. Efficacy and safety of LixiLan, a titratable fixedratio combination of lixisenatide and insulin glargine, versus insulin glargine in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: The LixiLan proof-of-concept randomized trial. Diabetes Care 2016;39:1579 86. 24 Rosenstock J, Aronson R, Grunberger G, et al. Benefits of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents: The LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care 2016;39:2026 35. 25 Davies MJ, Leiter LA, Guerci B, et al. Impact of baseline glycated haemoglobin, diabetes duration and body mass index on clinical outcomes in the LixiLan-O trial testing a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine/ lixisenatide (iglarlixi) vs insulin glargine and lixisenatide monocomponents. Diabetes Obes Metab 2017;19:1798 804. 26 Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C, et al. Efficacy and safety of LixiLan, a titratable fixedratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin: The LixiLan-L randomized trial. Diabetes Care 2016;39:1972 80. 27 Wysham C, Bonadonna RC, Aroda VR, et al. Consistent findings in glycaemic control, body weight and hypoglycaemia with iglarlixi (insulin glargine/lixisenatide titratable fixed-ratio combination) vs insulin glargine across baseline HbA1c, BMI and diabetes duration categories in the LixiLan-L trial. Diabetes Obes Metab 2017;19:1408 15.