3.1. Karcinom jícnu Epidemiologie Jako nádory jícnu označujeme maligní onemocnění vznikající zvratem dlaždicového epitelu jícnu (epidermioidní karcinom) nebo metaplastického epitelu Barretova jícnu či mucinosních žláz stěny jícnu (adenokarcinom). V současné době je nejčastější lokalizace v dolní třetině jícnu- t.j. posun maxima incidence distálně, častá je infiltrace gastroezofageální junkce. Narůstá procentuální zastoupení adenokarcinomu ku spinocelulárnímu karcinomu přibližně téměř k vyrovnání poměru. Incidence nárustá s věkem (maximum mezi 50.-60. rokem života), u mužů je výskyt častější. Pokročilé onemocnění je často pozdně diagnostikováno. Více než 50% diagnostikovaných nádorů je lokoregionálně pokročilých, méně než 60% pacientů může podstoupit kurativní resekci a u 70-80% resekovaných tumorů je histologicky prokázáno postižení uzlin. Zhoubné nádory jícnu Incidence a mortalita v České republice (2005) ZN jícnu MUŽI ŽENY CELKEM abs. na 100 000 abs. na 100 000 abs. na 100 000 C15 incidence 394 7,88 77 1,62 479 4,67 mortalita 318 6,36 63 1,2 381 3,72 Etiologie a rizikové faktory dietní vlivy: avitaminoza, podvýživa, hyposideriemie, chronická konzumace horkých nápojů a silně kořeněných jídel, nedostatek vlákniny, nitrosaminy v potravě a ve vodě Spinocelulární karcinom: abuzus zvláště tvrdého alkoholu a kouření-jednoznačná spojitost s incidencí. Riziko je dále významně zvýšeno kombinací obou (často metachronní duplicita s nádory hlavy a krku) - 80-90% případů. chronická ezofagitida, achalazie jícnu, striktury jícnu po poleptání sliznice Plummer-Wilnsonův syndrom, Tylosis (hereditární autozomálně dominantní onemocnění) Adenokarcinom: Barretův jícen -intestinální metaplazie, přerůstání žaludečního cylindrického epitelu nad 3 cm do distálního jícnu (prekanceroza s 30x zvýšeným rizikem, které nesnižuje ani chirurgická ani medikamentozní antirefluxní terapie) gastroezofageální reflux, chronická ezofagitida, achalazie jícnu hiátová hernie Protektivní faktory -dostatek čerstvého ovoce a zeleniny -dostatek vitamínů -omezení negativních dietních vlivů
Dělení nádorů jícnu podle anatomické lokalizace (Lokalizace tumoru je důležitá pro rozhodování o terapeutickém postupu) 1. Nádory krčního jícnu (15-18cm od řezáků, riziko přímého šíření do laryngu, trachey a prevertebrální fascie) 2. Nádory horního hrudního jícnu (18-24cm od řezáků, od suprasternální linie v úrovni Th4,5 ke karině, riziko přímého šíření do aorty, trachey, prevertebrální fascie) 3. Nádory středního hrudního jícnu ( 24-32cm od řezáků, od bifurkace k G-E junkci, riziko přímého šíření do aorty, perikardu, levého hlavního bronchu, prevertebrální fascie) 4. Nádory dolního hrudní a abdominálního jícnu (32-40 cm od řezáků, riziko přímého šíření do aorty, perikardu, bránice a prevertebrální fascie) Histologie V souvislosti s anatomií jícnu jde o 2 základní typy: 1. Spinocelulární karcinom jícnu (horní 2/3 jícnu- malignizace dlaždicobuněčného epitelu) 2. Adenokarcinom jícnu (dolní 1/3 jícnu- malignizace epitelu mucinozních žláz ve stěně nebo malignizace metaplastického epitelu (Barretův jícen) 3. méně časté histologické typy- adenosquamozní ca, karcinosarkom, malobuněčný karcinom Diferenciálně histologicky je nutno odlišit jiné nádory jícnu : maligní melanom, leiomyosarkom, nehodgkinský lymfom, GISTs Diagnostika Obligatorní vyšetření klinické vyšetření ezofagogastroskopie s odběrem vzorků vícečetnou biopsií ev. brushingem. (U tumorů lokalizovaných v dolní třetině odběr ke zhodnocení infiltrace žaludku.) Histologické ev. i cytologické vyšetření je nezbytné pro určení biologické povahy nádoru a odlišení vzácněji se vyskytujících nádorů s odlišnou léčebnou strategií. kontrastní rtg vyšetření jícnu- pasáž jícnem (polykací akt) baryovou kaší nebo vodnou jodovou kontrastní látkou (vodná k.l. v případě podezření na píštěl, u významné filiformní stenózy a pooperačně k vyloučení dehiscence) Ujasní délku léze, stupeň obstrukce a rozsah obvodového postižení. endosonografie jícnu vždy před plánovanou kurativní resekcí (Nejpřesněji zobrazí hloubku invaze do stěny jícnu, infiltraci okolních struktur a patologické uzliny v okolí. Je nezbytnou součástí předoperačního stagingu) rtg srdce a plic CT hrudníku a horního břicha laboratorní vyšetření: krevní obraz, biochemie tumorové markery: CEA, CA 19-9 (adenokarcinom), SCC, Cyfra 21-1 (spinocelulární karcinom) Fakultativní vyšetření PET trupu-při podezření na generalizaci nejasné lokalizace scintigrafie skeletu- u disseminovaných a lokálně pokročilých nádorů bronchoskopie (Při podezření na infiltraci u nádorů ve středním úseku nebo nad úrovní kariny, zvláště k vyloučení prorůstání do levého hlavního bronchu) CT mozku (pouze u symptomatických nemocných) Kardiální a plicní funkce-vždy před kurativní resekcí (zhodnocení ejekční frakce srdeční a funkční vyšetření plic)
Staging dle TNM klasifikace Určení stagingu je založeno na aktuálně platné TNM klasifikaci. Kvalitní předoperační staging je základním předpokladem k rozhodnutí, pro kterého pacienta by pokus o radikální chirurgický výkon byl neúměrným rizikem při minimálním předpokladu dosažení kurativní resekce. Pooperační léčba vychází z patologického stagingu, založeného na histologickém vyšetření resekátu. Standardní součástí histologického vyšetření je makropopis a mikropopis (určení histologického typu), vyšetření resekčních linií (při resekci s kurativním záměrem standardně peroperačně) a vyšetření všech odebraných uzlin. Pro určení pn0 je standardně stanoveno vyšetření minimálně 6 odebraných uzlin z regionální lymfadenektomie (Splnění tohoto požadavku aktuálně platné TNM klasifikace usnadňuje fixace nativního materiálu v metacarnu, díky které dojde ke zvýraznění všech nodulů a suspektních areí k následné excizi a histologickému zpracování.) Rozdělení do stadií (TNM klasifikace, 5.vydání) Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIA T2 N0 M0 T3 N0 M0 Stadium IIB T1 N1 M0 T2 N1 M0 Stadium III T3 N1 M0 T4 jakékoliv N M0 Stadium IV jakékoliv T jakékoliv N M1 Stadium IVA jakékoliv T jakékoliv N M1a Stadium IVB jakékoliv T jakékoliv N M1b Terapeutické schéma: 1. lokoregionální onemocnění kl.st. I-III (T1-T3, N0-1, M0) - potenciálně resekabilní onemocnění K určení optimální léčebné strategie je nutný multidisciplinární přístup, zvláště při postižení celiakálních uzlin. Před rozhodováním o radikální resekci je nutno zhodnotit plicní a kardiální funkce (indikaci radikální resekce zvážit zvláště u nemocných s kardiálními a plicními interkurencemi pro vysokou perioperační mortalitu) Chirurgický postup závisí na velikosti a lokalizaci primárního tumoru a preferenci chirurga. Dále na celkovém stavu nemocného. Většinou provedení transtorakální eventuálně transhiátové resekce. Preferována je nitrohrudní anastomoza a náhrada jícnu tubulizovaným žaludkem. Peroperačně zavedení jejunostomie k zajištění výživy v pooperačním období. Nezbytné je zhodnocení nutričního stavu a zajištění adekvátní výživy individuálně už předoperačně. (Preferováno je zavedení nazogastrické eventuálně jejunální výživové sondy. Gastrostomie není před plánovaným chirurgickým vykonem vhodná, je rezervována pouze pro případy, kdy nelze technicky zavést sondu - jde o narušení intaktní stěny žaludku, kterou je vhodné zachovat pro náhradu resekovaného jícnu)
A. Primární léčba: Neoadjuvantní radioterapie samotná není standardem, protože není jednoznačně prokázán vliv na délku přežití. Chemoterapie je určitou alternativou v případě adenokarcinomu distálního jícnu a GE junkce jak v neoadjuvanci tak také v adjuvantní indikaci u lokálně pokročilého onemocnění, obdobně i v případě lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu jicnu. T1-T3: cervikální lokalizace: Preferována je konkomitantní chemoradioterapie pro technickou obtížnost dosažení radikální resekce (vhodná konzultace ORL) T1-T3: ostatní lokalizace: a. resekabilní onemocnění, operabilní pacient: -ezofagektomie transhiatová nebo transtorakální s rekonstrukcí žaludkem, preferována pro T1 (mimo cervikální uložení), lze doporučit spíše pro pacienty s lokalizací pod úrovní kariny, s možností rekonstrukce jícnu žaludkem, vhodné založení jejunostomie pro pooperační nutrici -nebo konkomitantní chemoradioterapie FU/CISPLATINA + RT 50-50,4Gy b. resekabilní onemocnění, inoperabilní pacient (pro kontraindikace nebo odmítnutí operace) -konkomitantní chemoradioterapie FU/CISPLATINA + RT 50-50,4Gy -paliativní chemoterapie založená na CISPLATINA, FU nebo taxanech -BSC (best supportive care) při kontraindikaci chemoterapie nebo radioterapie c. lokoregionální neresekabilní onemocnění (T1-4, N0-1, M0) -konkomitantní chemoradioterapie FU/CISPLATINA + RT 50-50,4Gy -paliativní chemoterapie založená na CISPLATINA, FU nebo taxanech -BSC -paliativní radioterapie samotná s cílem ovlivnit stenosu, krvácení nebo algický syndrom (zevní, brachyradioterapie) Vztah R klasifikace k dalšímu pooperačnímu postupu: -reziduální nemoc po chirurgické resekci, peroperační histologické vyšetření resekčních linií -důležitý prognostický faktor R0- žádná makro- ani mikroskopická reziduální nemoc R1- mikroskopická reziduální nemoc R2- makroskopická reziduální nemoc B. Sekundární léčba a. Další postup po ezofagektomii s kurativním záměrem u T1-T3: R0 resekce Pro N0: -spinoca jakékoliv lokalizace: observace -adenoca distálního jícnu a GE junkce: T1 a T2 bez rizikových faktorů observace, T2 s rizikovými faktory (G3, lymfovaskulární nebo neurální invaze) + T3: chemoradioterapie adjuvantně Pro N1: -spinoca jakékoliv lokalizace a adenoca proximálního nebo středního jícnu: observace -adenokarcinom distálního jícnu, GE junkce: chemoradioterapie adjuvantně R1 resekce -chemoradioterapie 5-fluorouracil/cisplatina R2 resekce -chemoradioterapie 5-fluorouracil/cisplatina (závisí na rozsahu onemocnění)
-paliativní chemoterapie b. Další postup po konkomitantní chemoradioterapii s kurativním záměrem u T1-3: -restaging po 4-6 týdnech (gastroezofagoskopie, biopsie, brushing, CT) CR Adenoca distálního jícnu, GE junkce: preferována ezofagektomie Spinoca kterékoliv lokalizace a adenoca proximálního nebo středního jícnu: observace (individuálně lze zvážit i ezofagektomii při vědomí rizik) PR, MR, SD Resekabilní onemocnění: ezofagektomie transhiátová nebo transtorakální paliativní chemoterapie symptomatická léčba PD (lokoregionální progrese nebo nově vzdálená disseminace) paliativní chemoterapie endoskopická terapie symptomatická léčba 2. metastatické onemocnění kl.st. IV (T1-4, N0-1, M1) Rozhodovací postup je stejný jak pro metastatické onemocnění tak pro neresekabilní onemocnění nebo inoperabilní nemocné z důvodu kontraindikací Cíl: zachování maximální možné kvality života a.nemocní KI nad 60%, PS 0-2 bez kontraindikací k chemoterapii: paliativní chemoterapie v rámci klinických studií paliativní chemoterapie založená na FU, CISPLATINA nebo taxanech, maximálně 2 linie, při selhání 2. linie - BSC BSC b.nemocní KI pod 60%, PS 3-4 a nemocní s kontraindikací k chemoterapii: BSC Možnosti symptomatické léčby Nádorová obstrukce jícnu: expandabilní stent dilatace jícnu laseroterapie zevní paliativní radioterapie nebo brachyradioterapie Zajištění enterální výživy gastrostomie, jejunostomie, sonda Algický syndrom: -analgetická medikace -paliativní analgetická radioterapie Krvácení: paliativní radioterapie paliativní chirurgický nebo endoskopický výkon
Tracheoezophageální píštěl Expandabilní stent 3.Terapie recidiv a.lokální recidiva po předchozí ezofagektomii: -konkomitantní chemoradioterapie s 5-fluorouracil/cisplatina (možnost 1.volby) -chirurgická resekce (při lokální recidivě omezené na anastomozu) -samostatná radioterapie (u neresekabilní recidivy s kontraindikací k chemoterapii)- zevní radioterapie, brachyradioterapie -paliativní chemoterapie -endoskopická léčba b.lokální recidiva v jícnu po předchozí konkomitantní chemoradioterapii: -Resekabilní onemocnění, operabilní pacient: chirurgická resekce, pak salvage CHT -Resekabilní onemocnění ale inoperabilní pacient (z důvodu kontraindikací) - salvage chemoterapie - brachyradioterapie Chemoterapie V neoadjuvanci ani v adjuvanci u R0, N0 není samostatně standardně indikována, je předmětem klinických trialů. Studie zatím neprokázaly signifikantní vliv na přežití. Samotná chemoterapie může přinést přechodný paliativní efekt, ale není tak účinná jako konkomitantní chemoradioterapie. Spinocelulární karcinom je chemosenzitivnější než adenokarcinom, vykazuje vyšší procento odpovědí, ale není rozdíl v dlouhodobém přežití. (V monoterapii vykazuje efekt FU, MitoC, DDP, Bleo, MTX, ADM, paklitaxel, vinorelbin) Kombinovaná chemoterapie: Jako nejvhodnější se jeví kombinace FU/DDP (nejčastěji používaný a hodnocený režim, RR mezi 20-50%). Dalšími možnými variantami jsou chronoterapeutické režimy FU/FA/DDP nebo FU/FA s dobrou tolerancí, které lze zvážit u nemocných v horším celkovém stavu s preferencí léčby.
Léčebné režimy: Konkomitantní chemoradioterapie cisplatina 100 mg/m2 i.v. D1, týden 1. a 5. 5-fluorouracil 1000 mg/m2 i.v. D1-4, týden 1. a 5. (2 série chemoterapie konkomitantně s radioterapií, 3. série za 4 týdny po ukončení radioterapie) cisplatina 75 mg/m2 i.v. D1 5-fluorouracil 1000 mg/m2 kont.inf./24 hod D1-4 -týden 1.,5.,8.,11. -konkomitantně RT 5x1,8-2Gy/ týden do 50-60Gy 5-fluorouracil 500-750 mg/m2 kont.inf./24 hod D1-5 cisplatina 50 mg/m2 i.v. D1 -v 1. a v 5. týdnu RT -konkomitantně RT 5x1,8-2Gy/týden, 45,0-50,0 Gy + eventuálně boost 5-fluorouracil 1000mg/m2 kont.inf./24 hod D1-4 -v 1. a v 5. týdnu RT (při kontraindikaci cisplatiny) 5-fluorouracil 500-750mg/m2 i.v. kont./24hod D1-5 -v 1. a v 5. týdnu RT -konkomitantně RT 5x1,8-2Gy/týden, 45,0-50,0 Gy + eventuálně boost (při kontraindikaci cisplatiny) Paliativní chemoterapie 1. linie cisplatina 80mg/m2 inf. D1 FU 1000mg/m2 kont.inf. 24 hod D1-5 Interval 21 dní Paliativní chemoterapie 2. linie cisplatina 80mg/m2 inf. D1 paklitaxel 175mg/m2 inf./3hod D1 Interval 21 dní cisplatina 80mg/m2 i.v. D1 irinotekan 200mg/m2 inf. D2 Interval: 21 dní (přísně individuálně po FU, u adenoca distálního jícnu a GE junkce) Preparáty paklitaxel a irinotekan nesplňují k datu 1.2.2009 indikační kriteria VZP v této indikaci.
chronoterapeutické režimy: FU/FA/CISPLATINA chronoterapeutický režim Lévi cisplatina 25mg/m2 i.v. kont.inf. 10.00-22.00h D1-4 leukovorin 20mg/m2 i.v. bolus v 22.00h D1-4 5-fluorouracil 700mg/m2 i.v. kont. inf. 22.00-10.00h D1-4 Interval: 14 dní FU/FA chronoterapeutický režim poloviční Lévi leukovorin 20mg/m2 i.v. bolus v 22.00h D1-4 5-luorouracil 700mg/m2 i.v. kont. inf. 22.00-10.00 D1-4 Interval: 14 dní Sledování Individuálně dle symptomů, klinického stavu a léčebného záměru U asymptomatických nemocných: -klinická kontrola, anamnéza, odběry á 4 měsíce l rok, á 6 měsíců 2 roky, dále lx ročně -ezofagogastroskopie eventuelně kontrastní rtg vyšetření á 4-6 měs první 2 roky, dále ročně, (význam k odlišení lokální recidivy od pooperační nebo poradiační stenosy) -rtg S+P lx ročně -CT dle kliniky Literatura 1. NCCN Practice Guidelines in Onclogy-v.1.2009 (online) Dostupný z WWW: http:/www.nccn.org 2. AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002) 3. Hamilton RH, Lauri AA. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System (IARC Press Lyon, 2000) 4. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. Philadelphia. Lippincott Williams a Wilkins, 6 th edition, 2001 5. Esophageal cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment an folloe-up. ESMO Guidelines Working Group,19, Supplement 2, May 2008 6. Esophageal Cancer (PDQ) Treatment- Health Professionals (online) Dostupný z WWW: http:/cancernet.nci.nih.gov 7. Roth AD. Multimodality Management of Metastatic Gastric and Esophageal Cancer. In: American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book, Alexandria, 199-204 8. Enzinger PC, Mayer RJ: Esophageal Cancer. N Engl J Med 349:2241-2252,2003 9. Ajani JA: Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas.oncology (Huntingt) 16:89-96,2002 10. Ilson DH, Minsky B: Irinotecan in esophageal cancer. Oncology (Huntingt) 17:32-36, 2003 11. Wong RK, Malthaner RA, Zuraw L, et al: Combined modality radiotherapy and chemotherapy in nonsurgical management of localized carcinoma of the esophagus: A practice guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55:930-942,2003 Autor aktualizace: MUDr. Igor Kiss 30.3.2009