TOBOLKY Definice tuhé přípravky, tvrdé nebo měkké obaly různý tvar a velikost jedna dávka léčivé látky perorální poddání A MIKROFORMY Definice drobná sférická tělíska do 2 mm slouží jako náplň tobolek Tobolky - druhy Capsulae durae, tvrdé tobolky obal ze dvou předem vyrobených válcových částí jeden konec zakulacený a uzavřený, druhý otevřený většinou jsou tvořeny želatinou Capsulae molles, měkké tobolky obal je silnější tvořen jednou částí, jsou různobarevné materiálem je želatina Capsulae enterosolventes, enterosolventní tobolky (acidorezistentní) přípravky s řízeným uvolňováním odolávají působení žaludeční šťávy léčivou látku uvolňují ve střevní šťávě Tobolky v jiných článcích ČL INHALANDA Pulveres ad ihalationem, prášky pro inhalaci jednodávkové nebo vícedávkové dělené prášky prášky získávané z výlisků jsou podávány pomocí inhalátorů prášky se plní z tobolek nebo pomocí měrné jednotky v inhalátoru 1
RECTALIA Capsulae rectales, rektální tobolky tuhé jednodávkové přípravky podobné měkkým tobolkám možnost použití lubrikačního potahu protáhlý tvar, hladké, jednotný vzhled VAGINALIA Capsulae vaginales, vaginální tobolky tuhé jednodávkové přípravky podobné měkkým tobolkám tvar nejčastěji vejčitý, hladké, jednotný vzhled Výhody želatinových tobolek rychlé uvolnění léčivých látek (stravitelnost želatiny) snadné polykání (příp. zavádění do tělních dutin) snadná identifikace (barevnost, příp. ještě potisk) estetický vzhled Náplň želatinových tobolek tvrdých prášky, zrněné prášky mikroformy tablety, menší tobolky výjimečně polotuhé lipofilní hmoty měkkých viskózní kapalné léčivé látky nebo jejich roztoky v oleji polotuhé lipofilní hmoty s obsahem léčivých látek Tvrdé želatinové tobolky Výroba pouze specializované závody farmaceutický průmysl - jen plnění Uzavírání (zabezpečení proti otevření) oba díly netvarované (spojené proužkem želatiny) tvarované, snap-fit (na obou dílech rýhy) tvarované, coni-snap-fit (spodní část mírně kónická) tvarované, eta-lock (vzduchový kanálek) 2
Samouzavírací želatinové tobolky Tobolky snap-fit firem Elanco a Capsugel Tobolky eta-lock firmy Intercaps, Zlín a - před uzavřením b - po uzavření Velikost a označování: číslo 5 4 3 2 1 0 00 000 objem (ml) 0,13 0,20 0,27 0,37 0,48 0,67 0,92 1,42 Tvrdé tobolky - technologie výroby Plnění orientace tobolek otevření naplnění a uzavření vysunutí leštění 1. prázdná tobolka, správně orientovaná 2. otevření tobolky 3. plnění tobolky 4. uzavření tobolky 5. upevnění uzávěru 6. vysunutí tobolky Tvrdé tobolky - schéma plnění PŘÍPRAVA NÁPLNĚ směsi prachů tablety a tobolky mikroformy polotuhé látky NÁPLŇ kontrola PRÁZDNÉ TOBOLKY orientace otevření plnění TOBOLKY odprášení, leštění TOBOLKY (léčivý přípravek) plnění, adjustace kontrola kontrola 3
Náplň tvrdých tobolek 1 - prášek. granulát 2 - mikroformy 3 - tablety 4 - prášek + mikroformy 5 - prášek + tableta 6 - mikroformy + tableta 7 - mikroformy 8 - mikroformy + tobolka 9 - mikroformy + tobolka 10 - polotuhá lipofilní hmota MĚKKÉ ŽELATINOVÉ TOBOLKY bezešvé želatinové perly se švem ze dvou pásů Charakteristika obal je silnější, tvořen jednou částí různý tvar, různé barvy materiálem je želatina ŽELATINOVÉ PERLY Výroba gravitační extruze roztavená želatinová hmota protéká mezikružím koncentrické dvojjehly střední částí protéká lipofilní náplň kapky lipofilního roztoku obalené želatinovým gelem padají do chladicí lázně z tekutého parafinu a tuhnou následuje odmaštění, sušení a třídění odstředivá extruze dvojjehly jsou uloženy horizontálně náplň je vytlačována odstředivou silou 4
Želatinové perly - schéma výroby LÉČIVÉ LÁTKY OLEJ ŽELATINA VODA GLYCEROL ROZTOK (SUSPENZE) (EMULZE) ROZPOUŠTĚDLO TOBOLKY (PERLY) (léčivý přípravek) odkapávání a tuhnutí odmaštění sušení třídění plnění, adjustace kontrola ŽELATINOVÝ GEL TOBOLKY ŽELATINOVÉ PERLY VÝROBNÍ ZAŘÍZENÍ Odstředivá extruze základním funkčním prvkem jsou opět koncentrické dvojjehly jsou umístěny na obvodu rotujícího bubnu kapénky oleje obalené želatinou jsou odtrhávány odstředivou silou velikost kapének je dána rychlostí rotace takto vyrobené perly tuhnou v parafinové chladicí lázni. Želatinové tobolky se švem Charakteristika obal je tvořen dvěma částmi mohou být různobarevné uprostřed je zřetelný šev 5
Želatinové tobolky se švem Technologie výroby funkčním prvkem jsou dva protisměrně se otáčející vyhřívané válce na jejich povrchu jsou vytvarované jamky jejich tvar odpovídá tvaru vyráběných tobolek mezi válce jsou vedeny dva pásy želatiny na želatinových pásech se vytvarují jamky (dutiny) do nich se dávkuje oleofilní roztok léčivé látky oba želatinové pásy se zatepla spojí slepením ze zařízení vychází nekonečný pás tobolek, ze kterého se jednotlivé tobolky vysekávají Tobolky se švem - schéma výroby LÉČIVÉ LÁTKY ŽELATINA OLEJ ROZTOK (SUSPENZE) (EMULZE) plnění zahřátí, tvarování dutin TOBOLKY SE ŠVEM (léčivý přípravek) VODA GLYCEROL ŽELATINOVÝ GEL tvarování FÓLIE (PÁSY) Hodnocení tobolek Základní kritéria totožnost čistota množství mikroorganizmů senzorické hodnocení obsahová a hmotnostní stejnoměrnost Rozpadavost stejně jako rozpadavost tablet zkušební tekutina voda, uvolnění obsahu do 30 min. Rozpadavost enterosolventních tobolek zkušební tekutina HCl 0,1 mol/l, 2 hodiny neporušené pak tlumivý roztok fosforečnanový o ph 6,8, rozpad do 60 min. 6
Mikroformy drobná tělíska, průměr do 2 mm tvar sféroidní nebo velmi podobný náplň tvrdých tobolek Rozdělení pelety mikrotablety mikrodražé mikrotobolky pelety mikrotablety Pelety Popis zaoblené, sféroidní útvary průměr 0,4 až 1,5 mm ČL - zrněné prášky neobalené směs léčivých a pomocných látek pomocné látky napuštěné roztokem léčivých látek Technologie výroby příprava tvárné hmoty (podobné granulovině) tvorba válečků v extrudéru zaoblení ve sféronizéru sušení Zařízení na výrobu pelet 7
Mikrotablety Popis homogenní válcovitá tělíska, formovaná lisováním někdy potahované tablety (i enterosolventní) Mikrodražé Popis drobná dražé, složená z jádra a obalu výroba stejnou technologií jako dražé jádrem může být krystalek léčivé látky případně zrněný prášek nebo peleta z části je možno mikrodražé považovat za zrněné prášky obalené ve smyslu ČL Mikrotobolky Popis drobná kulovitá tělíska, velikost řádově mikrometry složená z jádra a obalu jádro je látka tuhá či kapalná (oleofilní) obal tvoří film z vysokomolekulární látky, nejčastěji ze želatiny Způsob výroby nejčastěji koacervací (fázovou separací) z roztoku želatiny sprejovým sušením gravitační a odstředivou extruzí polymerací na fázovém rozhraní Výroba mikrotobolek koacervací LÉČIVÉ LÁTKY (roztok v oleji nebo tuhé částice) GEL rozpouštění ŽELATINA VODA ROZTOK Na 2 SO 4 EMULZE, SUSPENZE koacervace KOACERVÁT promytí roztokem formaldehydu, denaturace oddělení koacervátu filtrací a promytí vodou KOACERVÁT (suspenze) MIKROTOBOLKY (suspenze) odsátí, promytí vodou, sušení, třídění, kontrola MIKROTOBOLKY 8
Výroba mikrotobolek koacervací schéma a - dvoufázový systém (emulze o/v, suspenze) b - fázová separace (třífázový systém) c - koacervátový film na částicích d - obalené částice 9