STRATEGIE TERAPEUTICKÉHO MONITOROVÁNÍ ANTIBIOTIK Tomáš Guckýet al. LABORATOŘE AGEL a.s. Nový Jičín
Spektrum monitorovaných ATB v naší laboratoři a) KLASICKÁ : aminoglykosidy a glykopeptidy b) β Laktamováantibiotika (imepenem, meropenem, amoxicilin, ampicilin) c) fluorochinolony: (ciprofoloxacin, levofloxacin, ofloxacin)
Stručný farmakologický profil aminoglykosidů GENTAMICIN - baktericidní efekt závislý na c max - významný postantibiotický efekt -Vdcca 0,25 l/kg - nízká vazba na proteiny - nízký terapeutický index a selektivní nefro- a ototoxicita AMIKACIN Indikace:G-(Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter,...) G+ (Staphylococcusaureus (+MRSA), včetně kmenů produkujících β-laktamázy, St. Epidermidis, hominis aj.). Přirozeně rezistentní jsou anaeroby.
Aminoglykosidová antibiotika - TDM Dávkování 1x denně => využití postantibiotického účinku Cílem dávkování je co nejrychleji maximalizovat expozici patogenů dostatečnými hladinami ATB a následný pokles hladiny ATB v séru na minimum Jednokomparmentový farmakokinetický model Zejména prevence toxicity (nevratné poškození) Odběr před podáním [mg/l] Toxická hodnota [mg/l] Odběr po podání [mg/l] Toxická hodnota [mg/l] Gentamicin 1-2 od 2 4-10 od12 Lincováet al., 2007. Amikacin 2,5-8 od10 20-30 od35
Glykopeptidová antibiotika Inhibice syntézy buněčné stěny bakterií G+ bakterie, enterokoky a anaeroby Indikace: i.v. při léčbě těžkých infekcí vyvolaných G+ mikroorganismy při neúčinné léčbě jinými ATB, př. stafylokoková infekce(mrsa) p.o. k léčbě určitých lokálních střevních infekcí (enterálně se neresorbuje), př. stafylokoková enterokolitida Účinek je závislý na čase, se zvyšující se koncentrací v séru se účinek(rychlost a rozsah) dále nezvyšuje, PAE se neprodlužuje Než. účinky: nefrotoxicita, ototoxicita, neurotoxicita Vankomycin AUC/MIC > 400
Historie vankomycinu 1958 schválen FDA 1952 E.C.Kornfeld(fa Eli Lilly) Missisipi mud Produkt Streptomyces orientalis
Vankomycin Glykopeptidová antibiotika Původní nedokonale vyčištěné přípravky vankomycinučasto vyvolávaly vysoký výskyt nežádoucích účinků Syndrom rudého muže zarudnutí obličeje na krku, svědění, hypotenze v důsledku uvolnění histaminu zejména při příliš rychlé i.v. infuzi
Indikace TDM aminoglykosidů a vankomycinu RYCHLE A EFEKTIVNĚ ZABITÁ BAKTERIE = DOBRÁ BAKTERIE TDM TDM AMINOGLYKOSIDŮ A VANKOMYCINU JE NEZBYTNÝM PŘEDPOKLADEM RACIONÁLNÍ ATB TERAPIE SNÍŽENÍ RIZIKA ROZVOJE REZISTENTNÍCH KMENŮ SNÍŽENÍ VÝSKYTU NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ SNÍŽENÍ NÁKLADŮ NA TERAPII
Indikace TDM aminoglykosidů a vankomycinu FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY AG A VAN VYKAZUJÍ VÝZNAMNOU INTERINDIVIDUÁLNÍ VARIABILITU ORGÁNOVÉ SELHÁVÁNÍ RENÁLNÍ DYSFUNKCE DLOUHODOBÉ PODÁVÁNÍ SEPSE SNÍŽENÁ Cl HD nebo jiné eliminační tech. ZVÝŠENÁ Cl EXPANZE Vd ZVÝŠENÉ PLAZMATICKÉ KONCENTRACE SNÍŽENÉ PLAZMATICKÉ KONCENTRACE ZÁVĚR: AG A VAN MAJÍ BÝT MONITOROVÁNY VŽDY!
Diagnostický algoritmus LAG NORMÁLNÍ RENÁLNÍ FCE SNÍŽENÉ RENÁLNÍ FCE HD SEPSE ODBĚRY PŘED/PO 3.-4. DÁVKA ODBĚRY PŘED/PO 2. DÁVKA ODBĚRY PŘED HD, (PO HD) A PO PODÁNÍ ODBĚRY PŘED/PO 2. DÁVKA FARMAKOKINETICKÁ ANALÝZA MIKROBIOLOGICKÝ NÁLEZ KONTROLA
Rizika hodnocení Chybné odběry Nesprávné údaje dávkování, hmotnost, výška kreatinin Chybný odhad glomerulární filtrace Neznalost používané hemodialyzační techniky (CUPROPHAN, POLYSULFON aj.) Rychlé změny v distribučním objemu (Odpor kliniků)
Kazuistiky 1: nevhodné dávkování vzhledem k renálním funkcím 1.1 Pacientka HD, 65 let, 70 kg/164 cm S krea= 390 umol/l po HD Mikrobiologie: St. epidermidis, MIC 1; stp selhání srdce, Dávkování VAN 250 mg / 8 hod od 30.12.15; 31.12.2015 hladiny nízké, upozornění na riziko kumulace a dop.500 mg / 48 hod, 2.1.16 toxické hodnoty a změna akceptována, AUC/MIC > 400, 13.1.16 mikrobiol. negat.
Kazuistika 2: nevhodné dávkování vzhledem k renálním funkcím Pacient HD, 72 let, 77 kg/180 cm S krea= 492 umol/l po HD; Mikrobiologie: St. aureus v žilním portu, MIC 1; klin. bez příznaků, profylaktické podávání 1 000 mg / 24 hod i.v. 1 h inf. od 14.12.15 17.12.15 dop. změna na 500 mg po HD (neakceptováno); 22.12.15 vysazdo 25.12.15 500 mg, od 31.12.15 dále 250 mg / 48 hod; Od 5.1.16 dále 375 mg po HD (48 hod) AUC/MIC > 400
Kazuistika 3: expanze distribučního objemu v kritickém stavu Pacient K.O. 63 let stpoperaci TU mozku, sepse St. Epidermidisa St. Hominis, MIC 2,0; nasazena kombinace VAN + CIP VAN 1 000 mg / 8 hod, 70 kg / 180 cm, renální fcenormální 2. Den hladiny 5,6; 23,6 mg/l; nedostačující pro efektivní terapii, jako vhodnější se jeví kontinuální podávání 4 000 mg / den EXPANZE DISTRIBUČNÍHO OBJEMU NA 0,98 l/kg (norma cca 0,6 l/kg) Docíleno hladiny 22,0 mg/l, dále úprava na 3 000 mg/den kont. 12. den terapie úspěšně ukončena
Kazuistika 4: expanze distribučního objemu v kritickém stavu Pacient J.M. 82 let stp CMP, uroinfekt E.coli, MIC 0,5; nasazena kombinace GEN+AIN GEN 240 mg / 24 hod, 70 kg / 175 cm, renální fcenormální 2. Den hladiny 0,63; 3,9 mg/l; nedostačující pro efektivní terapii, zvýšení dávky na 320 mg/24 hod; nutná! kontrola hladin obden a ren.fce EXPANZE DISTRIBUČNÍHO OBJEMU NA 0,39 l/kg (norma cca 0,20-0,25 l/kg) Docíleno efektivních hladin, kontrolní vyš. v normě 10. den terapie úspěšně ukončena
Kazuistika 5: Nedostačující dávkování, rezistence Pacient P.L., 62 let, stppo operaci kyč.kloubute, nález Ps.aeruginosa, nasazen amikacin, dávka empiricky upravena na 500 mg / 24 hod podle ren.fcís-krea104; 95 kg/173 cm Kontrola 7.! den terapie, hladiny 2,5; 17,5 mg/l; elevace CRP 45-264
Kazuistika 6: Kombinovaná terapie AG + VAN Pacient E.L., 58 let, stp po operaci chlopní, profylaktická terapie gentamicin od 3.12.15 + nález Streptococcus dysgalactie MIC 0,5; ren.fce normální; 89 kg/ 179 cm, Skrea 69 GENT: 4.12.15 10.12.15 240/24 Kontrola 7.12. OK 10.12.15 redukce na 160/24 Kontrola 14.12. OK 21.12.15 kontrola a redukce na 120/24 Dále současné podávání vankomycinu a rozvoj Nefrotoxicity, elevace S-krea na 162 224 Kontrola 25.12. 3,06/8,59 28.12. gent ex VAN:19.12.15 18.1.16 1 000/8 21.12.15 redukce na 750/12 23.12. + VAN p.o. 125/6 25.12.15 kontrola a redukce na 500/12 29.12.15 kontrola a redukce na 500/24 4.1.16VAN p.o. ex 8., 11., 14.1. kontroly v normě
Rizika hodnocení Chybné odběry Nesprávné údaje dávkování, hmotnost, výška kreatinin Chybný odhad glomerulární filtrace Neznalost používané hemodialyzační techniky (CUPROPHAN, POLYSULFON aj.) Rychlé změny v distribučním objemu (Odpor kliniků)
Statistika REFERENČNÍ ZZ: NEMOCNICE VÍTKOVICE SROVNÁNÍ POČTŮ INDIKOVANÝCH VYŠETŘENÍ 2013/2015 2013 2015 AMIKACIN 38 95 GENTAMICIN 155 310 VANKOMYCIN 68 176
Další monitorovaná ATB Betalaktamová antibiotika - TDM Dávkování vícekrát denně Cílem dávkování je dostatečně dlouhé udržování účinných (na plazmatické bílkoviny nevázaných) hladin nad minimálními inhibičními koncentracemi citlivých patogenů alespoň po dobu 50 % dávkovacího intervalu Na rozdíl od aminoglykosidůa glykopeptidůspíše prevence rezistence
Betalaktamováantibiotika Vývoj a optimalizace nové UPLC-MS-MS metody pro stanovení β-laktamových antibiotik v biologickém materiálu
DĚKUJI ZA POZORNOST