CHOLESTEROL A ODPOVÌÏ NA LÉÈBU INHIBITORY ZPÌTNÉHO VYCHYTÁVÁNÍ SEROTONINU (SRI) U PACIENTÙ S DEPRESIVNÍ PORUCHOU: RETROSPEKTIVNÍ STUDIE CHOLESTEROL AND RESPONSE TO TREATMENT WITH SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS (SRI) IN PATIENTS WITH DEPRESSIVE DISORDER: A RETROSPECTIVE STUDY MARTIN BAREŠ 1,2,3, TOMÁŠ NOVÁK 1,2,3, MILOSLAV KOPEÈEK 1,2,3, MICHAL RASZKA 1,2, JOLANA ŠEDIVÁ 1 1 Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 2 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha 10 3 Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN V mnoha studiích byla zjištìna souvislost nízké plazmatické hladiny cholesterolu a depresivní poruchy. Ménì informací je k dispozici o vlivu plazmatické hladiny cholesterolu na odpovìï pøi farmakologické léèbì antidepresivy. Cílem studie bylo ovìøit, zda hladina cholesterolu pøed léèbou souvisí s odpovìdí na léèbu inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SRI). Metoda: Do retrospektivní analýzy bylo zaøazeno 85 pacientù (61 žen a 24 mužù), kteøí byli léèeni nejménì 4 týdny (medián 5 týdnù) antidepresivy tøídy SRI. Depresivní symptomatika byla hodnocena na zaèátku a konci léèby Beckovou sebehodnotící škálou deprese krátká verze (BDI-S). Soubor pacientù byl rozdìlen do dvou skupin(normální hladina cholesterolu vs. zvýšená hladina cholesterolu - 200 mg/dl, tj. 5,17 mmol/l). Výsledky: Odpovìdi na léèbu (pokles skóru v BDI-S 50 %) dosáhlo 41 % pacientù. Hladina cholesterolu u respondérù a non-respondérù se nelišila (p = 0,21). Podíly respondérù ve skupinì s normálním cholesterolem (43 %) a zvýšeným cholesterolem (38 %) se nelišily (p = 0,41). Závìr: V našem souboru pacientù jsem neprokázali vliv hladiny cholesterolu pøed léèbou na antidepresivní odpovìï (SRI). Klíèová slova: depresivní porucha, odpovìï na léèbu, inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu, cholesterol SUMMARY A number of studies reports an association between low cholesterol plasma level and depressive disorder. There is a lack of studies exploring influence over cholesterol plasma level to antidepressant response. The aim of our study is to examine association between cholesterol plasma level before treatment and response to SRI s antidepressants. Methods: Our retrospective analyses comprises 85 patients (61 women, 24 men), which were treated with SRI s antidepressants for at least 4 weeks (median 5 weeks). Depressive symptomatology was assessed using Beck Depressive Inventory short version (BDI S) before and at the end of treatment. The sample of patients was divided into 2 groups (patients with normal cholesterol plasma level vs. patients with high cholesterol level - 200 mg/dl, i.e. 5.17 mmol/l). Results: Forty- one percent of patients reached a response (decrease in BDI-S score 50%) to treatment. The cholesterol plasma level before treatment did not differ in responders and nonresponders (p = 0.21). There were no differences (p = 0.41) in proportions of responders in groups with high (38%) and normal (43%) cholesterol. Conclusion: We did not demonstrate association between pretreatment cholesterol level and response to SRI s antidepressants. Key words: depressive disorder, response to treatment, serotonin reuptake inhibitors, cholesterol Bareš M, Novák T, Kopeèek M, Raszka M, Šedivá J. Cholesterol a odpovìï na léèbu inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SRI) u pacientù s depresivní poruchou: retrospektivní studie. Psychiatrie 2007; 11(4): 203 207 Úvod Jedním z biologických faktorù sledovaných v souvislosti s depresivní poruchou je i hladina cholesterolu v séru. Nìkteré studie nacházejí zvýšenou hladinu cholesterolu u depresivních pacientù (napø. Nakao a Yano, 2004), jiné žádnou souvislost mezi depresí a hladinou cholesterolu nekonstatují (napø. Oxenkrug et al., 1983). Vìtšina studií však nachází vztah mezi nízkou hladinou cholesterolu a depresivní poruchou, pøípadnì negativní korelaci mezi plazmatickou koncentrací cholesterolu a závažností depresivní symptomatiky (napø. Partonen et al., 1999; Rabe-Jablonska a Poprawska, 2000; Rafter, 2001). Vliv hladiny cholesterolu na náladu bývá vysvìtlován snížením hladiny mozkového serotoninu pøi hypercholesterolemii (Steegmans et al., 1996), negativním vlivem cholesterolové deficience v neuronálních membránách na dendritický rùst, formování synapsí èi pøežívání neuronù (napø. Fan et al., 2000; 203
Mauch et al., 2001) nebo nízkou aktivitou lecitincholesterol transferázy, která vede pøi normálních èi nízkých hladinách cholesterolu ke snížení eliminace cholesterolu z neuronální membrány, což ovlivòuje její funkci (Maes et al., 1997). K nejèastìji uvádìným vysvìtlením patøí tzv. Engelbergova hypotéza (Engelberg, 1992). Zmìny v hladinách cholesterolu mohou podle této teorie vést ke zmìnám množství cholesterolu obsaženého v bunìèných membránách a tím ke zmìnì jejich viskozity. To mùže ovlivnit funkci proteinù obsažených v plazmatických membránách a následnì i serotoninergní transmisi, která hraje významnou roli v etiopatogenezi depresivní poruchy. Jasný dùkaz o kauzální souvislosti nízké hladiny cholesterolu a depresivní symptomatiky nebo suicidálního chování podán nebyl (Vevera, 2006). Vevera upozoròuje na významný publikaèní bias v této problematice (rozdíl v nálezech pøítomnosti negativní asociace mezi hladinou cholesterolu a náladou, impulzivitou a hostilitou v psychiatrických, interních a všeobecnì lékaøských èasopisech). Existuje pouze malý poèet studií zkoumajících hladinu cholesterolu v prùbìhu léèby deprese. Práce Sonawalla et al. neprokázala pøedpoklad, že pacienti s normální hladinou cholesterolu (< 200 mg/dl, 5, 17 mmol/l ) budou hùøe odpovídat na antidepresivní léèbu (Sonawalla et al., 2002). Naopak, na léèbu èastìji neodpovìdìli pacienti s vyšší hladinou cholesterolu (46 %) oproti pacientùm s nízkou hladinou cholesterolu (54 %) (n = 322, p < 0,05). Následná práce stejného týmu prokázala u pacientù trpících rezistentní depresí (> 1 neúspìšná antidepresivní léèba) vyšší hladinu triglyceridù a trend k vyšší hladinì cholesterolu ve srovnání s pacienty nerezistentními (Papakostas et al., 2003). V téže studii zvýšená hladina cholesterolu predikovala neúspìch léèby nortriptylinem. Obì práce konstatují možný vliv komorbidity s úzkostnými poruchami, u kterých je èasto nalézána zvýšená hladina cholesterolu. V pøímém porovnání pacientù trpících depresivní poruchou a úzkostným poruchami však rozdíl v plazmatické hladinì cholesterolu prokázán nebyl (Huang et al., 2003). Souvislost zvýšené hladiny cholesterolu a horší odpovìdi na léèbu je odvozována z tìchto hypotéz a pøedpokladù (v souhrnu Papakostas et al., 2003): 1. hypotéza vaskulární deprese u urèité èásti pacientù mùže být depresivní onemocnìní zpùsobeno cerebrovaskulárním onemocnìním (zvýšený cholesterol je jeho markerem), které se manifestuje malými lakunami v subkortikální šedi a bílé hmotì a ty narušují prefrontální systém, který zodpovídá za regulaci nálady èi dráhy spojující tuto oblast s ostatními èástmi mozku (Alexopoulos et al., 1997; Krishnan et al., 1997). 2. nadbytek cholesterolu v bunìèné membránì mùže inhibovat neuronální a dendritický rùst cestou zvýšení aktivity γ-sekretázy v neuronech. Tento enzym se úèastní formování β- amyloidu, který hraje dùležitou roli v etiopatogenezi Alzheimerovy choroby (napø. Wahrle et al., 2002). U obou tìchto hypotéz lze pøedpokládat jejich vliv na antidepresivní odpovìï spíše u pacientù vyššího vìku. 3. další vysvìtlení je odvozováno od výzkumù zabývajících se vztahem cholesterolu a serotoninergního systému. V souhrnu lze konstatovat, že zatímco u zdravých dobrovolníkù existuje pozitivní vztah mezi serotoninergní funkcí a hladinou cholesterolu, u pacientù s depresivní poruchou tomu tak není a naopak zvýšená hladina cholesterolu mùže souviset se sníženou serotoninergní funkcí (Terao et al., 2000; Papakostas et al., 2003b). Rozpor mezi tìmito hypotézami a èastými nálezy nízké hladiny cholesterolu u depresivních nemocných jen ilustruje komplikovanost celého problému. Cílem naší práce bylo ovìøit, zda hladina cholesterolu Pùvodní práce souvisí s odpovìdí na léèbu antidepresivy tøídy SRI (inhibitory reuptaku serotoninu). Pøedpokládali jsme vyšší hladinu cholesterolu pøed léèbou u nonrespondérù a vyšší poèet respondérù mezi pacienty s normální hladinou cholesterolu než mezi pacienty se zvýšenou hladinou cholesterolu. Metoda Subjekty hodnocení, hodnocení psychopatologie a stanovení plazmatické hladiny cholesterolu Do retrospektivní analýzy byli zaøazeni pacienti trpící depresivní poruchou (jedinou epizodou èi periodickou) bez psychotických pøíznakù podle MKN 10 (F 32,0-32,2, F 33,0 33,2), kteøí byli hospitalizováni na klinice Psychiatrického centra Praha v období 2000 2006 a u nichž byla pøi pøijetí stanovena hladina cholesterolu. Diagnóza byla ovìøena podle dokumentace pacienta vedoucím týmu (MB) a zkušeným klinickým psychiatrem (MK) a stejným zpùsobem byl ovìøen i poèet pøedchozích neúspìšných léèeb. Dalším kritériem k zaøazení byla alespoò 4 týdny trvající léèba antidepresivy SRI a vstupní skór 5 v Beckovì sebeposuzovací škále deprese krátká verze (BDI-S), který je v této škále považován za hranici pro stanovení diagnózy mírné depresivní epizody (Stukenberg et al., 1990). Hodnocení škálou BDI-S a BAI (Beckova sebehodnotící škála úzkosti) provádìjí pacienti bìhem hospitalizace standardnì 1x týdnì, o správném použití škály jsou pouèeni zaškolenou zdravotní sestrou. Analyzovány byly skóry v BDI-S pøed zahájením léèby a po jejím ukonèení a skór BAI pøed zahájením léèby. Rovnìž byla sledována komorbidní pøítomnost. Z analýzy byly vyøazeni pacienti s laboratorními èi klinickými známkami hypotyreózy a pacienti, u kterých nebylo k dispozici hodnocení škálou BDI pøed zahájením a po ukonèení léèby. Do analýzy bylo zaøazeno 76 % (85 pacientù, 61 žen a 24 mužù, prùmìrný vìk 44 ± 13,6 roku), z celkového poètu 112 pacientù léèených SRI pro depresivní poruchu v daném období. Dávky SRI (citalopram = 22, escitalopram = 13, fluoxetin = 10, fluvoxamin = 8, sertralin = 20, clomipramin = 12) v prùbìhu hodnocené léèby se pohybovaly v rozmezí úèinného dávkování podle Souhrnu údajù o pøípravku (www.sukl.cz). Statistické metody a analýza dat Odpovìï na léèbu byla definována jako 50% redukce skóru ve škále BDI-S. Jako hranice zvýšeného cholesterolu bylo použito kritérium 200 mg/dl (5,17 mmol/l )(National Cholesterol Education Program, 2001), které bylo použito v pøedchozích studiích (Sonawalla et al., 2002, Papakostas et al., 2003). Χ 2 test nebo Fischerùv test byly použity pro analýzu kategoriálních promìnných. K porovnání intra a interskupinových rozdílù bylo použito parametrických testù v pøípadì normálního rozložení dat a neparamaterických testù v pøípadì ne normálního rozložení dat. Logistická regrese a vícerozmìrná regrese byly použity k analýze vztahu ostatních promìnných k odpovìdi na léèbu. Všechny analýzy byly provádìny na hladinì statistické významnosti p < 0,05. Výsledky 35 z 85 hodnocených pacientù dosáhlo odpovìdi na léèbu (41 %, 28 žen a 7 mužù). Charakteristiky celého souboru pacientù, vèetnì hladiny cholesterolu pøi zahájení 204
Tabulka 1: Demografické a klinické charakteristiky analyzovaného souboru. Subjekty hodnocení (n = 85) věk 46 (31 55) pohlaví (Ž:M) 61: 24 počet předchozích léčeb 1 (1 3) trvání indexové léčby (týdny) 5 (4 6) BDI S 1 (zahájení léčby) 19 (12 23) BDI S 2 (ukončení léčby) 9 (5 17) změna BDI - S 7 (1 12) cholesterol při zahájení léčby 4,75 (4,05 5,56) (mmol/l) cholesterol při zahájení léčby 183,65 (157,01 214,97) (mg/dl) hmotnost (kg) 70 (57,5 81) BMI 24,05 (20,2 26,59) BAI 17 (11 24) 8 Vysvětlivky: Ž ženy, M muži, BDI S Beckova sebehodnotící škála deprese krátká verze, IQR interkvartilové rozpětí, BMI body mass index, BAI Beckova sebehodnotící škála úzkosti při zahájení léčby léèby, pøináší tab. 1. S výjimkou skóru BDI-S po ukonèení léèby a redukce skóru BDI-S bìhem léèby nebyl zjištìn v klinických ani demografických charakteristikách rozdíl mezi respondéry a nonrespondéry, a to ani v plazmatické hladinì cholesterolu pøed léèbou (t = 1,25701, df =83, p = 0,21) - v detailu viz tab. 2. V souboru bylo 51 pacientù (60 %) s normální hladinou cholesterolu a 34 pacientù (40 %) s jeho zvýšenou hladinou. Subjekty s normálním cholesterolem byly významnì mladší (t = -2,18131,df = 83, p= 0,03). Obì skupiny se nelišily v pomìru pohlaví, poètu pøedchozích léèeb, dobì léèby souèasné depresivní epizody, intenzitì depresivních obtíží a ani v pomìru respondérù a nonrespondérù viz tab. 3. Skóry BAI pøed léèbou se nelišily mezi skupinou respondérù a nonrespondérù resp. mezi pacienty s normální a zvýšenou hladinou cholesterolu a rozdíl mezi jednotlivými skupinami nebyl shledán ani ve výskytu komorbidních úzkostných poruch (sociální fóbie, obsedantnì kompulzivní porucha a posttraumatická stresová porucha) viz tab. 2 a 3. Užití logistické regrese neprokázalo vliv pohlaví, BMI, poètu pøedchozích léèeb, délky léèby èi zvýšené hladiny cholesterolu na odpovìï pøi léèbì. Stejnì tak vícerozmìrná regrese nezachytila statisticky významný vztah mezi percentuální redukcí skóru BDI po léèbì a vìkem, poètem léèeb, hladinou cholesterolu a BMI. Diskuze Podle našich informací se jedná o jednu z málo prací, která, aè retrospektivnì, hodnotí souvislost mezi odpovìdí na léèbu SRI a plazmatickou hladinou cholesterolu v bìžných klinických podmínkách. Námi pøedpokládanou asociaci zvýšené hladiny cholesterolu pøed léèbou s nedostateènou odpovìdí na léèbu (viz Sonawalla et al., 2002) jsme u našeho souboru neprokázali. Plazmatická hladina cholesterolu pøed léèbou se u respondérù a nonrespondérù na SRI nelišila a neshledali jsme ani rozdíl v podílech respondérù mezi skupinami pacientù s normální a zvýšenou hladinou cholesterolu. Úroveò úzkostných symptomù a pøítomnost komorbidních úzkostných poruch se nelišily mezi respondéry a nonrespondéry, ani mezi pacienty s normální a zvýšenou hladinou cholesterolu, a proto nepøedpokládáme vliv anxiety na výsledek naší analýzy. Naše studie má však nìkterá omezení. Zaprvé, retrospektivní hodnocení s sebou vždy pøináší menší pøesnost výsledku a možnost jeho zkreslení, protože pacienti jsou do analýzy vybíráni podle ex post stanovených kriterií k zaøazení. S výjimkou vìku v analýze zkoumající rozdíl mezi Tabulka 2: Demografické a klinické charakteristiky respondérù a nonrespondérù na léèbu SRI. 205 respondéři (n = 35) nonrespondéři (n = 50) hladina statistické významnosti p < 0,05 věk 46 (30 55) 46 (31 55) NS a pohlaví (Ź:M) 28:7 33:17 NS b počet předchozích léčeb 1 (1 2) 2 (1 3) NS c doba léčby (týdny) 6 (5 6) 5 (4 6) NS c BDI S 1 (zahájení léčby) 19 (14 23) 17 (11 23) NS c BDI S 2 (ukončení léčby) 4 (3 6) 15 (10 20) p < 0,001 c změna BDI S 14 (10 17) 1,5 (-1 6) p < 0,001 c hmotnost (kg) 62.5 (57 80,5) 74 (62 85) NS c BMI 22,33 (19,61 25,96) 25,09 (21,45 28,7) NS c cholesterol mmol/l 4,65 (3,93 5,56) 4,91 (4,31 5,72) NS a cholesterol mg/dl 179,78 (152,70 214,97) 189,65 (166,64 221,16) NS a BAI 18 (15 24) 16 (9 29) NS a 3 5 NS b Vysvětlivky: Ž ženy, M muži, BDI Beckova sebehodnotící škála deprese krátká verze, IQR interkvartilové rozpětí, a nepárový t-test, b Fischer Exact test, c Mann-Whitney U-test, NS nesignifikantní, BAI Beckova sebehodnotící škála úzkosti při zahájení léčby, BMI body mass index
Pùvodní práce Tabulka 3: Demografické a klinické charakteristiky pacientù s normálním a zvýšeným cholesterolem. subjekty s normálním cholesterolem (n = 51) subjekty se zvýšeným cholesterolem (n = 34) hladina statistické významnosti p < 0,05 věk 42 (28 55) 49,5 (41 55) 0,03 a pohlaví (Ž: M) 37:14 24:10 NS b počet předchozích léčeb 1 (1 3) 1,5 (1 3) NS c doba léčby (týdny) 6 (5:6) 5 (4 6) NS c BDI 1 (zahájení léčby) 19 (12 23) 17,5 (12 23) NS c BDI 2 (ukončení léčby) 10 (4 17) 9 (5 17) NS c změna BDI 8 (0 13) 7 (1 12) NS c BMI 22,7(19,23 28,04) 25,12 (22,21 26,28) NS c BAI 17 (10 24) 17 (13,5 27,5) NS c odpověď na léčbu (R:N, podíl respondérů) 6 2 NS b 22:29 0,43 Vysvětlivky: F ženy, M muži, BDI Beckova sebehodnotící škála deprese krátká verze, BAI Beckova sebehodnotící škála úzkosti při zahájení léčby, BMI body mass index, IQR interkvartilové rozpětí, a nepárový t-test, b Fischer Exact test, c Mann-Whitney U-test, NS nesignifikantní, R respondéři, N nonrespondéři 13:21 0,38 NS b pacienty s normální a zvýšenou hladinou cholesterolu jsme neshledali významné rozdíly mezi hodnocenými skupinami v promìnných, které mohou ovlivòovat léèbu èi hladinu cholesterolu. Retrospektivní design studie neumožnil sledovat další dùležité faktory jako napø. kouøení, èi psychosociální zátìž, která mùže vést k rychlým zmìnám koncentrace cholesterolu (Krikava et al., 2004). Za druhé, použití subjektivní hodnotících škál je považováno nìkterými autory za nepøesné (napø. Corruble et al., 1999). Korelace námi použité škály BDI S s objektivní škálou HAMD (Hamiltonova stupnice pro hodnocení deprese) je uvádìna 0,68 (Stukenberg et al.,1990). Výraznìjší korelace s klinikem administrovanými škálami dosahují novì vytvoøené sebehodnotící škály pro depresi (Inventory of Depressive Symptomatology IDS SR30, 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology QIDS SR16) (napø. Rush et al., 2005). Pøeklad tìchto škál do èeštiny však k dispozici není. Koneènì do naší analýzy byli zahrnuti pacienti léèení rùznými SRI. Nepøedpokládáme zásadní rozdíl v úèinnosti jednotlivých lékù. Ani poèet léèených S-citalopramem, který je podle recentní metaanalýzy úèinnìjší než SSRI (Kennedy et al., 2006), se v jednotlivých skupinách nelišil (Fischer Exact Test, p = 0,56 z hlediska odpovìdi, p = 0,35 z hlediska pøítomnosti zvýšené hladiny cholesterolu). Kardinální otázkou naší analýzy je však velikost analyzovaného souboru. Post hoc provedená analýza síly testu a výpoèet velikosti vzorku pøi zjištìném rozdílu podílu respondérù ve skupinách s normálním a zvýšeným cholesterolem (žádoucí síla testu 0,8) ukazuje, že by bylo nutno analyzovat nad 370 pacientù v každé skupinì a tudíž nemùžeme v naší studii vylouèit chybu 2. øádu. Námi nalezený rozdíl v odpovìdi na antidepresivní léèbu ve skupinách podle hladiny cholesterolu byl 5 %. Pøi velikosti našeho souboru pøi síle testu 0,8 bychom byli schopni detekovat 30% rozdíl mezi skupinami. Pøes výše zmínìná omezení velikostí zkoumaného vzorku se domníváme, že plazmatická hladina cholesterolu nemá klinicky významnou souvislost s odpovìdí na léèbu SRI. Závìr naší analýzy je v souladu s prací, která neprokázala souvislost mezi hladinou cholesterolu a redukcí skóre HAMD po 4 týdnech léèby rùznými antidepresivními intervencemi (Deisenhammer et al., 2004). I ve výše citované práci Sonawalla et al., 2002 nebyl dosažený rozdíl odpovìdi v závislosti na hladinì cholesterolu pøíliš robustní (8 %) a jeho potenciál pro predikci výsledku léèby byl nízký. Závìr V našem souboru pacientù jsem neprokázali vliv hladiny cholesterolu pøed léèbou na antidepresivní odpovìï (SRI). Pouze další prospektivní studie (nejlépe s jednotlivými skupinami antidepresiv) s kalkulovanou velikostí souboru a jasnì definovaným, klinicky významným rozdílem v podílu odpovìdí u pacientù se zvýšeným èi normálním cholesterolem, mohou zodpovìdìt otázku, zda hladina cholesterolu pøed léèbou asociuje s odpovìdí na léèbu, èi je dokonce možné jí použít v predikci antidepresivní odpovìdi. Vznik práce byl podpoøen projektem MZÈR MZ0PCP2005. MUDr. Martin Bareš Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 Bohnice E-mail: bares@pcp.lf3.cuni.cz Do redakce došlo: 5. 12. 06 K publikaci pøijato: 23. 1. 07 206
LITERATURA Alexopoulos GS, Mezera BS, Young RC, Campbell S, Silbersweig D, Charlson M. Vascular depression hypothesis. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 915-922. Corruble E, Legrand JM, Zvenigorowski H, Duret C, Guelfi JD. Concordance between self report and clinician s assessment of depression. J Psychiatr Res 1999; 33: 457-465. Deisenhammer EA, Kramer Reinstadler K, Liensberger D, Kemmler G, Hinterhuber H, Fleishacker WW. No evidence for an association between serum cholesterol and the course of depression and suicidality. Psych Res 2004; 121: 253-261. Expert Panel. Executive summary of third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497. Engelberg H. Low serum cholesterol and suicide. Lancet 1992; 339: 727-729. Fan QW, Yu W, Gong JS, Zou K, Sawamura N, Senda T et al. Cholesteroldependent modulation of dendrite outgrowth and microtubule stability in cultured neurons. J Neurochem 2002; 80: 178-190. Huang T, Wu S, Chiang Y, Chen J. Correlation between serum lipid, lipoprotein concentrations and anxious state, depressive state or major depressive disorder. Psychiatry Res 2003; 118: 147-153. Kennedy SH, Andersen HF, Lam RW. Efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder compared with conventional selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine XR: a meta-analysis.rev Psychiatr Neurosci 2006;31: 122-131. Krikava K, Kalla K, Yamamotova A, Rokyta R. Blood serum changes in patients with pain during bone fractures and acute pancreatitis. Neuroendocrinology Letters 2004: 25: 62-69. Krishnan KR, Hays JC, Blaze DG. MRI-defined vascular depression. Am J Psychiatry 1997; 154: 497-501. Maes M, Smith R, Christophe A, Vandoolaeghe E, Van Gastel A, Nels H. Lower serum high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in major depression and in depressed men with serious suicidal attempts: Relationship with immune inflammatory markers. Acta Psychiatr Scand 1997; 95:212-221. Mauch DH, Nagler K, Schumacher S, Goritz C, Muller EC, Otto A, Pfrieger FW. CNS synaptogenesis promoted by glia-derived cholesterol. Science 2001;294(5545):1354-1357. Nakao M, Yano E. Relationship between major depression and high serum cholesterol in Japanese men. Tohoku J Exp Med 2004; 204: 273-287. Oxenkrug GF, Branconnier RJ, Harto-Traux N, Cole JO. Is serum cholesterol a biological marker for major depressive episode? Am J Psychiatry 1983; 140:920-921. Papakostas GI, Öngür D, Iosifescu DV, Mischoulon D, Fava M. Cholesterol in mood and anxiety disorders: review of the literature and new hypotheses. European Neuropsychopharmacology 2004; 14: 135-142. Papakostas GI, Petersen T, Mischoulon D, Hughes ME, Alpert JE, Nierenberg AA et al. Serum cholesterol and serotoninergic function in major depressive disorder. Psychiatry Res 2003;118:137-145. Papakostas GI, Petersen T, Sonawalla S, Merens W, Alpert JE, Iosifescu DV et al. Serum cholesterol in treatment resistant depression. Neuropsychobiology 2003: 47: 146-151. Partonen, T, Haukka J, Virtamo, J, Taylor P., Loennqvist J. Association of low serum total cholesterol with major depression and suicide. Br J Psychiatry 1999; 175: 259-262. Rabe-Jablonska J, Poprawska I: Levels of serum total cholesterol and LDL-cholesterol in patients with major depression in acute period and remission. Med Sci Monit 2000; 6:539-547. Rafter D: Biochemical markers of anxiety and depression. Psychiatry Res 2001; 103:93-96. Rush AJ, Trivedi MH, Carmody TJ, Ibrahim HM, Markowitz JC, Keitner GI et al. Self-reported depressive symptom measures: sensitivity to detecting change in randomized, controlled trial of chronically depressed, nonpsychotic outpatients.neuropsychopharmacology 2005; 30: 405-416. Sonawalla S, Papakostas GI, Petersen T, Smith M, Sickinger AH, Israel JA. Elevated cholesterol in major depressive disorder associated with non-response to fluoxetine treatment in major depressive disorder. Psychosomatics 2002; 3: 310-316. Steegmans PHA, Fekkes D, Hoes AW, Bak AAA, Van der Does E, Grobbee BE. Low serum cholesterol concentration and serotonin metabolism in men. Br Med J 1996; 312-321. Stukenberg KW, Dura JR, Kiecolt-Glaser JK. Depression screening Scale validation in an elderly, community-dwelling population. Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology 1990; 2:134-138. Terao T, Nakamura J, Yoshimura R, Ohmori O, Takahashi N, Kojima H et al. Relationship between serum cholesterol levels and meta - chlorophenylpiperazine-induced cortisol responses in healthy men and women. Psychiatry Res 2000; 96, 167-173. Vevera J. Cholesterol, násilí a sebevražednost pøíbìh plný omylù. Èas Lék Èes 2006; 145: 118-122. Wahrle S, Das P, Nyborg AC, McLendon C, Shoji M, Kawarabayashi T et al. Cholesterol dependent γ-secretase acitivity in buoyoant cholesterol rich membrane microdomains. Neurobiol Dis 2002; 9: 11-23. 207