ROZUMÍME STATISTICE A VÝSLEDKÙM V ODBORNÉ LITERATUØE?

Vzdìlávání PSYCHIATRIE ROÈNÍK 12 2008 ÈÍS LO 4 Rubrika pøináší uèební texty urèené celoživotnímu vzdì lá vá ní lékařù. Je pøipravována redakcí ve spolupráci a s garancí Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (akreditace ÈLK è. 0011/16/2001). Cí lem je po skyt nout lékaøské veøejnosti uce le ný pohled na vybrané psy chi at ric ké pro blé my z hle dis ka nej no vìj šího vý vo je oboru a umožnit zpìt no va zeb ní vy hod no ce ní di dak tic ké úèin nos ti textu for mou tes tù. Vì øí me, že tato ko re spon denè ní forma ce lo ži vot ní ho vzdì lá vá ní lékařù bude pro vìt ši nu zá jem cù o kontinuální vzdì lá vá ní v psy chi at rii užiteèným pomocníkem. prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc. ROZUMÍME STATISTICE A VÝSLEDKÙM V ODBORNÉ LITERATUØE? DO WE UNDERSTAND THE STATISTICS AND RESULTS IN THE MEDICAL LITERATURE? TOMÁŠ NOVÁK Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 3. lékaøská fakulta UK, Praha 10 Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN Aby mohl lékaø praktikovat medicínu založenou na dùkazech (EBM), neobejde se bez základních znalostí biostatistiky. Nedávno byly v èasopise JAMA zveøejnìny výsledky šetøení úrovnì znalostí biostatistiky mezi rezidenty ze Spojených státù formou vìdomostního testu. V prùmìru respondenti odpovìdìli správnì na pøibližnì 40 % otázek, což autoøi hodnotí jako slabý výsledek. Pøeklad tohoto vìdomostního testu nabízíme také ètenáøùm Psychiatrie, aby mohli posoudit svou úroveò znalostí biostatistiky. Klíèová slova: biostatistika, medicína založená na dùkazech, znalostní test SUMMARY In order to practice evidence-based medicine (EBM), physician needs to be familiar with basic bio-statistics. Recent JAMA paper reported the results from the survey of U.S. resident physicians understanding of biostatistics and interpretation of reaserch outcomes. Biostatistical knowledge test was used as a method. The overall rate of correct answers was about 40% what authors consider a poor outcome. For self-assessment, we offer to our readers the Czech mutation of this knowledge test in biostatistics. Key words: biostatistics, evidence based medicine, knowledge test Novák T. Rozumíme statistice a výsledkùm v odborné literatuøe? Psychiatrie 2008;12(4): 214 219. Úvod Praktikovat medicínu založenou na dùkazech znamená držet krok s nejnovìjšími medicínskými poznatky. Vìtšina klinikù preferuje studium pøehledových prací nebo doporuèených postupù založených na dùkazech. Odpovìï na øadu dùležitých klinických otázek v nich však nemusí nelézt. Proto je nìkdy nezbytné studovat pùvodní práce. K tomu je tøeba umìt kriticky posoudit uspoøádání, vedení a analýzu studie a následnì i interpretovat výsledky. Nìkolik šetøení v 80. letech ukázalo, že úroveò znalostí statistiky je mezi praktikujícími lékaøi nízká. V souèasnosti se v literatuøe objevuje mnohem komplikovanìjší statistika než døíve a lze tedy pøedpokládat, že i míra porozumìní výsledkùm mùže mezi lékaøi klesat. Jaká je tedy souèasná úroveò znalostí statistiky mezi lékaøi v praxi? Rozumí lékaøi výsledkùm studií v odborných èasopisech? V roce 2007 byla v Journal of the American Medical Association (JAMA) publikována práce s názvem Medicine Residents Understanding of the Biostatistics and Results in the Medical Literature (Windish et al., 2007)*. Autoøi zde prezentují výsledky šetøení úrovnì znalostí biostatistiky reprezentativního vzorku 277 * viz též rubriku Pøeèetli jsme za Vás, str. 228 214

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 12 2008 ÈÍS LO 4 amerických lékaøù-rezidentù formou vìdomostního testu. Test byl sestaven na základì pøehledu 239 pùvodních prací publikovaných bìhem ledna až bøezna 2005 v 6 prestižních všeobecných lékaøských èasopisech (American Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, British Medical Journal, JAMA, Lancet, New England Journal of Medicine). Vznikl tak žebøíèek nejèastìji užívaných statistických metod. Výsledný vìdomostní test obsahoval dvacet otázek, které byly zamìøeny na znalost bìžnì užívaných statistických metod, uspoøádání studií a interpretaci výsledkù klinických èi epidemiologických studií. Lékaøi, kteøí absolvovali test, v prùmìru správnì odpovìdìli pouze na 8 z 20 otázek (prùmìr správných odpovìdí byl 41,4 %). Nejménì problémù èinilo urèení smyslu dvojitì slepého uspoøádání a interpretace relativního rizika (8 až 9 z 10 lékaøù odpovìdìlo správnì). Naopak nejvíce problémù mìli lékaøi s interpretací výsledkù Kaplan-Meierovy analýzy pøežití (1 z 10) a s interpretací podílu šancí (odds ratio, OR) z mnohoèetné regresní analýzy. Lépe v testu dopadli muži a lékaøi s kratší dobou od ukonèení vysokoškolského studia. Rezidenti nad 10 let od ukonèení studia na lékaøské fakultì dosahovali prùmìrnì o 12 % horších výsledkù než èerství absolventi. Autoøi hodnotí výsledek jako slabý a úroveò znalostí statistiky jako nedostateènou pro správné zhodnocení informací z odborné literatury. V závìru doporuèují zvýšit pozornost výuce metodologie a statistiky na pregraduální i postgraduální úrovni. Lepší orientace v této problematice zvýší nejen klinickou kompetentnost lékaøe v klinické praxi, ale i jeho odolnost vùèi pøesvìdèování rùzných zájmových skupin, které se ve zdravotnictví pohybují. Vzdìlávání Jelikož byl test v plném rozsahu pøílohou práce, rozhodli jsme se jej v èeském pøekladu nabídnout ètenáøùm Psychiatrie. Zábìr testu je velmi široký, od uspoøádání studií pøes popisnou a induktivní statistiku, až po epidemiologii. Vlastnímu testu proto v tomto pøípadì, proti zvyklostem rubriky Vzdìlávání, nepøedchází žádný teoretický úvod, který by zákonitì musel dosahovat parametrù uèebnice statistiky a metodologie. Pro ètenáøe se zájmem o statistiku odkazuji na literaturu uvedenou níže. Vìdomostní test z biostatistiky obsahuje 20 otázek (1. 16., otázky 1 a 4 mají 3 podotázky (a c). V testu lze tedy dosáhnout 0 20 bodù. Otázky jsou klinicky orientované, uvedené krátkým popisem situace. Není tøeba používat žádné pomùcky k poèítání. Správná je vždy jen jedna odpovìï. Doporuèený èas na øešení testu je 25 minut. MUDr. Tomáš Novák Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 E-mail: novak@pcp.lf3.cuni.cz Do redakce došlo: 3. 10. 2008 K publikaci pøijato: 14. 10. 2008 LITERATURA Windish DM, Huot SJ, Green ML. Medicine Residents Understanding of the Biostatistics and Results in the Medical Literature. JAMA 2007; 298:1010-1022 Kasal P. Statistika. In: Kasal P, Svaèina Š et al. Lékaøská informatika. Praha: Karolinum 1998, 119-250. Petrie A, Sabin C. Medical Statistics at a Glance. 2 nd ed. Oxford: Blackwell Publishing 2005, 157. Procházka B. Biostatistika pro lékaøe. Praha: Karolinum 1999, 188. Doporuèená literatura Hendl J. Pøehled statistických metod zpracování dat. Praha: Portál 2004, 584. Janout V. Klinická epidemiologie nedílná souèást klinických rozhodovacích procesù. Praha: Grada Publishing 1998, 150. Riffenburgh RH. Statistics in Medicine. 2 nd ed. London, Elsevier 2006, 622. Zvára K. Biostatistika. Praha: Karolinum 1998, 210. Zvárová J. Základy statistiky pro biomedicínské obory. Praha: Karolinum 2001, 218. 215

Vzdìlávání PSYCHIATRIE ROÈNÍK 12 2008 ÈÍS LO 4 TEST 1. Studie si klade za cíl zhodnotit porodní charakteristiky v populaci. Které z následujících promìnných popisují pøíslušnou mìøící škálu? (K odpovìdi na otázky a c použijte, prosím, možnosti oznaèené písmeny A E. Každé písmeno použijte, kolikrát bude tøeba). A. diskrétní B. kontinuální C. ordinální D. nominální E. dichotomická a)... Porodní váha v gramech. b)... Porodní váha klasifikovaná jako nízká, støední a vysoká. c)... Typ porodu klasifikovaný jako císaøským øezem, pøirozený, indukovaný 4. Prospektivní studie se zamìøila na sledování obezity, diet a pohybových návykù v populaci. Spárujte vhodné statistické metody s následujícími hypotézami. (K odpovìdi na otázky a c použijte, prosím, možnosti oznaèené písmeny A E. Každé písmeno použijte, kolikrát bude tøeba). A. t-test pro srovnání 2 populaèních prùmìrù B. analýza rozptylu (ANOVA) C. korelaèní analýza D. χ 2 pro homogenitu E. logistická regrese a)... Prùmìrný vìk se mezi 4 skupinami dle konzumace tuku neliší. b)... Užívání multivitaminù se mezi 4 skupinami dle konzumace tuku neliší. c)... Prùmìrný BMI je u skupiny s nízkou a vysokou konzumací tuku shodný. 2. Aby bylo možno rozhodnout, zda je hladovìní spojeno s horeèkou dengue, byla sebrána data od 40 pacientù s touto nemocí. Pacienti byli párovaní dle vìku, pohlaví a rasy s 40 pacienty bez horeèky dengue. Hospitalizaèní záznamy byly použity k zjištìní, zda hladovìní pøedcházelo jejich onemocnìní. Tento typ studie je znám jako: a) prùøezová studie b) soubìžná kohortová studie c) studie pøípadù a kontrol d) retrospektivní kohortová studie e) randomizovaná klinická studie 3. Hlavním smyslem dvojitì slepého nebo dvojitì maskovaného uspoøádání studie je: a) dosáhnout srovnatelnosti léèených a neléèených subjektù b) omezit systematickou chybu výbìru c) vyhnout se systematické chybì pozorovatele a subjektu d) vyhnout se systematické chybì pozorovatele a výbìru 5. Jakákoli systematická chyba v uspoøádání, vedení nebo analýze studie, která vede k chybným odhadùm vlivu expozice na riziko nemoci se nazývá: a) zavádìjící faktor b) bias c) interakce d) stratifikace 6. V placebem kontrolované studii, ve které bylo zkoumáno, zda užívání aspirinu a dipyridamolu pøedchází arteriálním restenózám po koronární angioplastice, dosáhlo restenózy 38 % pacientù s aktivní medikací a 39 % pacientù na placebu. Ve zprávì o výsledcích studie autoøi uvádìjí, že p > 0,05. To znamená, že: a) šance, že pøi opakování studie bude rozdíl znovu nalezen, je vyšší než 1:20 b) pravdìpodobnost, že rozdíl této velikosti se mohl objevit pouze vlivem náhody, je nižší než 1:20 c) pravdìpodobnost, že rozdíl této velikosti se mohl objevit pouze vlivem náhody, je vyšší než 1:20 d) šance, že výsledek studie je správný, je 95 %. 216

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 12 2008 ÈÍS LO 4 Vzdìlávání 7. Ve stejné studii (otázka 6) se výzkumníci rozhodli zhodnotit, zda existuje nìjaký rozdíl mezi skupinami v prùbìhu èasu, pokud jde o primární výsledek (restenóza), pøi kontrole dalších potenciálních rizikových faktorù. Která statistická metoda by byla pro zodpovìzení této otázky nejvhodnìjší? a) Kaplan-Meierova analýza b) logistická regrese c) lineární regrese d) Coxova regrese proporcionálního rizika e) χ 2 pro homogenitu 8. Ve výzkumné studii byl vìk úèastníkù 26 ± 5 let (prùmìr ± smìrodatná odchylka). Které z následujících tvrzení je nejpøesnìjší? a) existuje 95% jistota, že skuteèný vìkový prùmìr leží uvnitø intervalu 16 a 36 let. b) vìtšinì pacientù bylo 26 let, ostatním bylo mezi 21 a 31 lety. c) pøibližnì 95 % pacientù bylo ve vìkovém rozmezí 16 a 36 let. d) žádný pacient nebyl mladší než 16 let nebo starší než 36 let. 9. Výzkumníci mìøili hladinu cholesterolu ve vzorku pacientù z Nového Zélandu a Asie a zjistili následující výsledky: Region Velikost vzorku Průměrná hladina cholesterolu (mmol/l) Směrodatná odchylka (mmol/l) Nový Zéland 100 5,4 1,2 Asie 100 4,9 1,3 Spoèítali prùmìr a 95% interval spolehlivosti (IS) skuteèného rozdílu prùmìrných hladin cholesterolu mezi obìma populacemi a zjistili, že prùmìrný rozdíl byl 0,5 mmol/l a 95 % IS 0,18 0,82 mmol/l. 95% interval spolehlivosti pro skuteèný rozdíl mezi prùmìry hladin cholesterolu dvou populací naznaèuje, že: a) neexistuje statisticky významný rozdíl v prùmìrných hladinách cholesterolu mezi obìma populacemi b) existuje statisticky významnì vyšší prùmìrná hladina cholesterolu v asijské populaci ve srovnání s populací Nového Zélandu c) existuje statisticky významnì vyšší prùmìrná hladina cholesterolu ve vzorku z Nového Zélandu ve srovnání se vzorkem z Asie d) existuje statisticky významnì vyšší prùmìrná hladina cholesterolu v populaci Nového Zélandu ve srovnání s asijskou populací 10. Výzkumnici uspoøádali studii se zámìrem porovnat úmrtí z kardiovaskulárních pøíèin pøi užívání nového léèiva a placeba. Urèili, že by potøebovali 200 pacientù v každé skupinì, aby byli schopni odhalit 15% rozdíl v úmrtí z kardiovaskulárních pøíèin pøi dané 90% síle testu a hladinì významnosti 0,01. Která z následujících zmìn v cílech by vyžadovala zvìtšení velikosti vzorku? a) zamìøit se na odhalení 20% rozdílu mezi skupinami b) stanovit sílu testu na 80 % c) použít hladinu významnosti 0,05 d) zamìøit se na odhalení 10% rozdílu mezi skupinami 11. V programu zamìøeného na záchyt diabetu byly použity dva testy. Test A byl pozitivní pøi hladinì krevní glukózy 130 mg/100ml a vyšší a test B pøi glykemii 160 mg/100ml a vyšší. Znamená to, že: a) senzitivita testu B je vyšší než senzitivita testu A b) specificita testu B je vyšší než specificita testu A c) senzitivita i specificita jsou stejné pro oba testy d) poèet falešnì pozitivních výsledkù je vyšší pøi testu B než pøi testu A. 12. V 90. letech minulého století bylo v US provedeno 3. národní šetøení stavu zdraví a výživy v populaci s cílem prozkoumat vztah mezi obezitou a depresí. Autoøi hodnotili vztah mezi velkou depresí a body mass indexem (BMI) u žen a mužù (Am J Epidemiology 2003;158:1139-1147). Tabulka: Neupravený podíl šancí (unadjusted odds ratio, OR) pro velkou depresi v prùbìhu pøedchozího mìsíce. BMI kategorie kg/m 2 Normální váha (BMI 18,5 24,9) Podváha (BMI < 18,5) Nadváha (BMI 25,0 29,9) Odds Ratio (neupravené) 1,00 95% interval spolehlivosti 1,17 0,49 2,80 0,86 0,53 1,41 Obezita (BMI 30) 1,88 1,02 3,46 Skupina 1 1,28 0,64 2,56 (BMI 30 34,9) Skupina 2 (BMI 35 39,9) 1,76 0,78 3,95 Skupina 3 (BMI 40) 4,98 2,07 11,99 217

Vzdìlávání PSYCHIATRIE ROÈNÍK 12 2008 ÈÍS LO 4 Z výše uvedené tabulky urèete, která interpretace hodnoty OR 0,86 u skupiny osob s nadváhou je správná? a) šance jedincù s nadváhou, že onemocní depresí, je o 14 % nižší než šance, že depresí onemocní jedinci s váhou normální. b) šance jedincù s nadváhou, že onemocní depresí, je o 14 % vyšší než šance, že depresí onemocní jedinci s váhou normální c) jedinci s nadváhou mají pravdìpodobnost 0,86, že onemocní depresí d) jedinci s nadváhou mají šanci 0,86, že onemocní depresí 13. Autoøi pøedchozí studie (otázka 12) se také podívali na upravené podíly šancí pro velkou depresi v prùbìhu pøedchozího mìsíce u stejné populace a došli k následujícím výsledkùm. Tabulka: Upravený podíl šancí (adjusted odds ratio, OR) pro velkou depresi v prùbìhu pøedchozího mìsíce. Odds Ratio (upravené) 95% interval spolehlivosti BMI kategorie kg/m 2 Normální váha (BMI 18,5 24,9) 1,00 Podváha (BMI < 18,5) 1,13 0,43 3,01 Nadváha (BMI 25,0 29,9) 0,96 0,57 1,64 Obezita (BMI 30) 1,84 0,95 3,55 Skupina 1 (BMI 30 34,9) 1,33 0,57 3,13 Skupina 2 (BMI 35 39,9) 1,90 0,79 4,60 Skupina 3 (BMI 40) 4,63 2,06 10,42 Pohlaví Muži 1,00 Ženy 2,62 1,76 3,92 Věk (roky) 15 19 1,00 20 24 0,80 0,36 1,76 25 29 0,61 0,22 1,69 30 34 0,64 0,30 1,39 Etnicita Bílí 1,00 Afroameričané 0,80 0,48 1,32 Hispánci/jiní 1,02 0,53 1,94 Které z následujících tvrzení je, na základì výše uvedené tabulky, pravdivé? a) šance na depresi je statisticky významnì zvýšená u jedincù s BMI 40 ve srovnání s jedinci všech ostatních BMI kategorií, pøi kontrole všech dalších kovariát. b) šance na depresi je statisticky významnì snížená u jedincù s normální váhou ve srovnání s jedinci s BMI 40, pøi kontrole všech dalších kovariát. c) šance na depresi statisticky signifikantnì klesá se vzrùstajícím vìkem, pøi kontrole všech dalších kovariát. d) není statisticky signifikantní rozdíl v šanci na depresi mezi pohlavími, pøi kontrole všech dalších kovariát. 14. V rámci projektu Women s Health Study, chtìli výzkumníci zkoumat roli systémového zánìtu v predikci kardiovaskulárních onemocnìní u žen (N Engl J Med 2002;347(20):1557-1565). Výzkumníci použili prospektivní uspoøádání studie s velkým souborem. Krevní hladina C-reaktivního proteinu (CRP) byla mìøena pøi vstupu do studie a ženy byly následnì sledovány v prùmìru 8 let. Následující tabulka ukazuje relativní riziko výskytu kardiovaskulárních pøíhod (infarkt myokardu nebo cévní mozková pøíhoda) v prùbìhu 5 let u 30 000 žen rozdìlených do skupin podle kvintilu hladiny CRP. První kvintil byl použit jako referenèní kategorie. Relativní riziko Počet žen Kvintil hladiny CRP 1 2 3 4 5 0,49 > 0,49 1,08 > 1,08 2,09 > 2,09 4,19 > 4,19 1,0 1,8 2,3 3,2 4,5 6000 6000 6000 6000 6000 Na základì dat o relativním riziku uvedených výše, lze uzavøít, že: a) neexistuje žádné riziko infarktu myokardu nebo cévní mozkové pøíhody pro ženy s hladinou CRP v prvním kvintilu. b) snížená hladina CRP ukazuje na zvýšené riziko infarktu myokardu nebo cévní mozkové pøíhody. c) zvýšená hladina CRP ukazuje na zvýšené riziko infarktu myokardu nebo cévní mozkové pøíhody. d) data dokazují, že není žádný vztah mezi hladinou CRP a rizikem infarktu myokardu nebo cévní mozkové pøíhody. 218

PSYCHIATRIE ROÈNÍK 12 2008 ÈÍS LO 4 Vzdìlávání 15. V rámci Národní studie pro hodnocení rizika osteoporózy bylo v US vyšetøeno 200 160 postmenopauzálních žen ve vìku 50 let a více. Na zaèátku sledování 14412 z nich mìlo osteoporózu definovanou jako T skór kostní denzity -2,5 (JAMA 2001; 286(22): 2815-2822). Níže uvedená tabulka poskytuje výsledky modelu mnohoèetné logistické regrese pro vztahy rizikových faktorù s osteoporózou. Rizikový faktor Odds ratio 95% Interval spolehlivosti Věk 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80 Počet let od menopauzy 5 6-10 11-15 16-20 21-25 26-30 31-35 36-40 41 1,00* 1,79 3,84 5,94 9,54 14,34 22,56 1,00* 0,79 0,83 0,96 1,01 1,02 1,10 1,14 1,24 1,56 2,06 3,37 4,37 5,24 6,74 8,42 10,81 12,64 16,26 19,82 25,67 0,70 0,89 0,76 0,91 0,89 1,03 0,95 1,08 0,95 1,09 1,03 1,19 1,05 1,24 1,14 1,35 Rodinná anamnéza osteoporózy u matky 1,08 1,01 1,17 BMI, kg/m 2 < 23 23,01 25,99 26,00 29,99 30 Užívání estrogenů:v minulosti v současnosti Kouření cigaret: v minulosti v současnosti * referenční hodnota 1,00* 0,46 0,27 0,16 0,77 0,27 1,14 1,58 Tabulka byla částečně zkrácena 0,44 0,48 0,26 0,28 0,15 0,17 0,73 0,80 0,25 0,28 1,10 1,19 1,48 1,68 Kromì vìku má nejsilnìjší asociaci s osteoporózou? a) kouøení cigaret b) poèet let od menopauzy c) BMI d) užívání estrogenù e) rodinná anamnéza osteoporózy u matky 16. Randomizovaná kontrolovaná studie mìla za cíl urèit, zda kombinace isosorbidu dusnatého a hydralazinu je lepší než placebo u Afroamerièanù se srdeèním selháním s ohledem na celkové pøežití (N Engl J Med 2004;351(20):2049-2057) Byla provedena Kaplan-Meierova analýza pøežití a její výsledek ukazuje obrázek 1. Celkové přežití (%) 100 95 90 85 Isosorbide dinitrate plus hydralazine Placebo 0 0 100 200 300 400 500 Obrázek 1: Kaplan-Meierovy odhady celkového pøežití. 600 Na základì tìchto informací mùžeme uzavøít, že: a) celkové riziko úmrtí je statisticky významnì nižší ve skupinì s aktivní léèbou proti placebu, pokud srovnáme celé období ode dne 0 do dne 600 b) celkové riziko úmrtí je statisticky významnì nižší ve skupinì s aktivní léèbou proti placebu ve dni 600 c) celkové riziko úmrtí je statisticky významnì vyšší ve skupinì s aktivní léèbou proti placebu ve dni 600 d) celkové riziko úmrtí je v obou skupinách pøibližnì stejné Pøi minimálnì 80 % správných odpovìdí bude respondentùm zasláno potvrzení o získání kreditu Prosím výjimeènì zmìnit procentuální hranici pro pøidìlení kreditu. Jelikož je test rozsáhlý (obvykle je 8 10 otázek), nepøedchází mu teoretický základ a na stejný test v USA lékaøi dosáhli v prùmìru 40 % správných odpovìdí. Pravdou je, že ètenáøi mohou využít literatury a delšího èasu, ale pøimlouval bych se za 60% hranici pro pøidìlení kreditu. Odpovìdi na testové otázky mohou ètenáøi zasílat s oznaèením CME test na adresu: Psychiatrická klinika FN, 500 05 Hradec Králové, faxem 495 832 053 nebo e-mailem: bryknarovam@lfhk.cuni.cz do 31. 1. 2009. Pøi minimálnì 80 % správných odpovìdí bude respondentùm zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdìlávání. SPRÁVNÉ ODPOVÌDI Z È. 3/2008: 1D, 2B, 3C, 4D, 5A, 6C, 7C, 8C. 219