Současné možnosti léčení chronického selhání ledvin hemodialýzou Current potential for the treatment of chronic renal failure by hemodialysis K. Opatrný jun., K. Opatrný Sen. I. interní klinika LF UK a FN v Plzni Abstrakt Hemodialýza, léčebná metoda částečně nahrazující exkreční činnost ledvin, je nejčastěji užívanou metodou v léčbě ledvinného selhání. V současné době mohou být v České republice touto metodou léčeni všichni nemocní, kteří ji potřebují. Kontraindikace hemodialýzy, pokud existují, jsou pouze relativní. Dlouhodobou hemodialyzační léčbu je nutné u indikovaných nemocných zahájit včas, v každém případě před rozvojem uremických příznaků. Rozhodování o zahájení hemodialyzační léčby, podobně jako způsob jejího dlouhodobého provádění, vychází z komplexního hodnocení klinického stavu a laboratorních ukazatelů, zahrnujícího např. stav hydratace, hodnoty krevního tlaku, přítomnost hyperkalémie, plazmatické koncentrace dusíkatých katabolitů, reziduální funkci ledvin a stav nutrice. Vyšší dávka dialýzy, posuzovaná podle elimininace urey, používání tzv. biokompatibilních a vysokopropustných dialyzačních membrán je spojeno s lepším osudem nemocných. Morbiditu, mortalitu a kvalitu života dlouhodobě hemodialyzovaných nemocných ovlivňuje nejen čas zahájení a způsob provádění vlastní dialyzační terapie. Významné je doplnění endokrinní funkce ledvin podáváním rekombinantního lidského erytropoetinu v léčbě renální anémie a adekvátní nefrologická péče ještě před vznikem potřeby dialyzační terapie. Vztah dlouhodobé hemodialyzační léčby k dalším metodám náhrady funkce ledvin, k peritoneální dialýze a transplantaci ledvin není konkurenční jde o paletu metod, které se vzájemně doplňují. Klíčová slova: hemodialýza, chronické selhání ledvin, dávka dialýzy, biokompatibilita, propustnost dialyzačních membrán Abstract Hemodialysis, a therapeutic method partly replacing the excretory function of the kidney, is a method used most commonly in the treatment of renal failure. At present, this method is available, in the Czech Republic, to all patients requiring it. Contraindications to hemodialysis, if there are any, are only relative ones. In indicated patients, long-term hemodialysis is to be started early; in any case still before the symptoms of uremia have developed. The decision regarding the initiation of hemodialysis treatment, just as the technique of its long-term performance, is based on a comprehensive assessment of the patient s clinical status and laboratory markers including, e.g., the status of hydration, blood pressure levels, presence of hyperkalemia, plasma levels of nitrogen catabolites, residual renal function, and the nutritional status. A higher dose of dialysis, as assessed by the rate of urea elimination, use of so-called biocompatible and high-flux dialysis membranes, are associated with a better prognosis of patients. The morbidity, mortality, and quality of life of long-term hemodialysis patients are affected not only by the time of dialysis initiation and the actual technique of dialysis treatment. Of importance is supplementation of the endocrine function of the kidney by administering recombinant human erythropoietin in the treatment of renal anemia and adequate care by the nephrologist still before the need for dialysis treatment has arisen. The relationship of long-term hemodialysis treatment to the other methods of renal replacement therapy, peritoneal dialysis, and renal transplantation is not one of competitors they are all methods complementing one the other. Key words: hemodialysis, chronic renal failure, dialysis dose, biocompatibility, dialysis membrane permeability Hemodialýza je metoda očišťování krve používaná především při léčbě akutního a chronického selhání ledvin. Z metod očišťování krve používaných při léčbě ledvinného selhání je hemodialýza metodou, která se používá zdaleka nejčastěji. Při hemodialýze přitéká krev z nemocného do dialyzátoru, poháněna pumpou rychlostí zhruba 200-300 ml/min. Pro dosažení takové rychlosti průtoku krve musejí mít nemocní vytvořen zvláštní cévní přístup. U nemocných s chronickým selháním ledvin je nejvhodnějším cévním přístupem arteriovenózní fistule na předloktí. Krev je antikoagulovaná, obvykle heparinem, aby se při kontaktu s umělým povrchem extrakorporálního oběhu nesrazila. Po průtoku dialyzátorem se krev vrací do oběhu nemocného. Opačným směrem než krev protéká dialyzátorem dialyzační roztok, nejčastěji rychlostí 500 ml/min. Dialyzační roztok je připravován z koncentrátu a vody očištěné většinou reverzní osmózou. Svým složením se podobá extracelulární tekutině (obr. 1). V dialyzátoru se krev očišťuje. Přes semipermeabilní membránu přecházejí soluty (uremické toxiny, ale bohužel i některé látky pro tělo potřebné) do dialyzačního roztoku hlavně difuzí na podkladě koncentračních gradientů (obr. 2). V menší míře jsou soluty strhávány s vodou, která se přes membránu přesunuje filtrací v důsledku rozdílných tlaků na obou stranách membrány (obr. 3). Látky přecházejí nejen z krve do dialyzačního roztoku, ale také opačně. Z dialyzačního roztoku do krve přestupuje například bikarbonát, který koriguje metabolickou acidózu. Membránou mohou přejít jen látky do určité velikosti. Účinnost dialýzy v odstraňování solutů stoupá s rychlostí průtoku krve a dialyzačního roztoku, s velikostí plochy dialyzační membrány, klesá s tloušťkou dialyzační membrány a s koeficientem difuze, který závisí především na velikosti molekuly dané látky (Opatrný, 1999).
Prezentovaný článek je zaměřen na tyto otázky související s hemodialyzační léčbou: 1) Kteří nemocní jsou indikovaní a kteří kontraindikovaní k léčbě dlouhodobou hemodialýzou? 2) Kdy je vhodné u indikovaných nemocných dlouhodobou hemodialyzační léčbu zahájit? 3) Které faktory jsou v současnosti při provádění dlouhodobé hemodialyzační léčby potřeba zohlednit? 4) Čeho lze dlouhodobou hemodialýzou dosáhnout? 5) Jaký je vztah hemodialýzy k dalším metodám nahrazujícím funkci ledvin? Indikace a kontraindikace hemodialýzy u chronického selhání ledvin V České republice může být v současné době léčba dlouhodobou hemodialýzou poskytována stejně jako ve vyspělých zemích všem nemocným, kteří ji potřebují. Není přesně definováno, kdy je možno dlouhodobou dialýzu odmítnout. V úvahu přicházejí zejména tyto situace, mnohdy s nutností individuálního přístupu: Sám nemocný odmítne být léčen, dále těžká ireverzibilní demence nebo nespolupráce nemocného z jiného důvodu, terminální onemocnění srdce, plic, jater s upoutáním na lůžko a neschopností vykonávat základní aktivity, vyhlídka krátkého života, například při maligním onemocnění s metastázemi, permanentní bezvědomí. Potom mohou nastat situace, jako že nemocnému nelze založit cévní přístup, nemocný je v průběhu hemodialýzy výrazně kardiovaskulárně
nestabilní nebo nechce být léčen hemodialýzou. V těchto případech není nemocný vhodný k hemodialýze, ale může být léčen alternativními metodami, zejména peritoneální dialýzou. Kdy se zahajuje dlouhodobá dialyzační léčba? Absolutní indikací k okamžitému zahájení dialyzační terapie je přítomnost jakéhokoli uremického příznaku: uremické perikarditidy, encefalopatie, neuropatie, hemoragické diatézy, zvracení, atd. Není pochyb, že nemocný s těmito příznaky má být okamžitě dialyzován. Zároveň však není pochyb, že přichází pozdě a že dialyzační léčba měla být zahájena dříve, aby se těmto projevům předešlo. Indikací je také převodnění či hypertenze u nemocného s chronickým selháním ledvin, které nereagují na medikamentózní léčbu. Z laboratorních hodnot se obvykle doporučuje zahájit náhradu funkce ledvin při sérovém kreatininu nad 880 mmol/l nebo hodnotě sérové urey nad 36 mmol/l. Avšak jak sérový kreatinin, tak urea jsou ovlivňovány řadou faktorů, nejen funkcí ledvin. Uvedené hodnoty již mohou znamenat vysoké riziko rozvoje uremických příznaků. Vhodnějším kritériem je glomerulární filtrace, kde hodnota pod 10 ml/min. (tj. pod 0,17 ml/s) je indikací k zahájení dialyzační léčby. Je třeba upozornit, že clearance kreatininu při takto nízké funkci ledvin glomerulární filtraci nadhodnocuje, a proto je vhodné k měření glomerulární filtrace užít jiné metody. V posledních letech skupina předních expertů ve Spojených státech amerických formulovala doporučení (NKF DOQI, 1999), podle kterých má být dlouhodobá dialýza zahajována za 2 podmínek. Američané svá doporučení velmi fundovaně zdůvodnili. Vzali přitom v úvahu všechny podstatné údaje z odborné literatury. Dvě doporučení vycházejí z toho, že jsou 2 nezávislé prediktory klinického stavu. Jedním je renální funkce, druhým příjem proteinů v potravě. Jedno doporučení říká, že dialýza má být zahájena, když index Kt/Vurea klesne pod hodnotu 2. V indexu Kt/Vurea K označuje clearance ledvin pro ureu, t je čas (konkrétně 1 týden) a V je distribuční prostor pro ureu, neboli množství celkové tělesné vody. Existuje několik výjimek, kdy dialýzu není nutné ani při poklesu Kt/Vurea pod hodnotu 2 zahajovat. Tyto výjimky respektují klinický stav nemocného - podrobnosti jsou nad rámec našeho sdělení. Indikace k dialýze není tedy ani v tomto případě založena jen na laboratorní hodnotě. Druhým kritériem pro zahájení dialýzy je podle amerických expertů pokles příjmu proteinů v potravě pod 0,8 g/kg hmotnosti/den. Rozumí se pokles příjmu bílkovin, který je spontánní, nikoli ten, který byl nemocnému naordinován. Rozumí se pokles příjmu bílkovin po vyloučení jiných příčin anorexie, než je chronické selhání ledvin a pokles příjmu bílkovin, který se nepodařilo odstranit ani zásahy profesionálního dietetika. Naše pracoviště se k doporučení zahajovat léčbu dlouhodobou dialýzou na podkladě hodnot indexu Kt/Vurea, resp. příjmu bílkovin hlásí. Považujeme je za správné a u svých nemocných je uplatňujeme. Úkolem nefrologa není jen rozhodnout, kdy léčbu dialýzou zahájit. Nefrologická péče musí začít mnohem dříve. Za ideální je považováno, aby v případě každé nefropatie byl nefrolog konzultován. To nemusí být vždy proveditelné. Je nutné, aby nefrologovi byl nemocný s chronickou nefropatií předán nebo aby péče o nemocného probíhala ve spolupráci nefrologa a dosavadního ošetřujícího lékaře, pokud dojde k poklesu ledvinných funkcí. Při jakém poklesu se tak má stát? Na základě důkladného sledování mortality a morbidity dialyzovaných nemocných doporučil americký National Institute of Health (Obrador a Pereira, 1998), aby se tak stalo při vzestupu sérového kreatininu u žen na hodnotu 1,5mg/dl (tj. 133 mmol/l) a u mužů na hodnotu 2,0 mg/dl (tj. 177mmol/l). Další data ukazují, že nemocní, u kterých byl při vyšetření v průběhu chronické poruchy ledvinných funkcí zjištěn kreatinin 300 mmol/l a nebyli předáni k nefrologické konzultaci nebo péči, představují podstatnou část těch, kteří jsou později přijímáni v těžkém stavu, v urémii (Jungers, 1999).
Poznámky k provádění dlouhodobé hemodialyzační léčby Od počátků dlouhodobé dialýzy se řeší problém její adekvátnosti, tj. jak má být nemocný dialyzován, aby optimálně prosperoval. Dávka dialýzy Důležitou roli v otázce adekvátnosti hraje dávka dialyzační léčby. Ta se dnes posuzuje především podle indexu Kt/Vurea, kde K značí clearance dialyzátoru pro ureu, t je trvání dialyzační procedury, V je distribuční objem urey, který se rovná celkové tělesné vodě. Když Held a spol. (Held et al., 1996) analyzovali data od více než 2000 nemocných, zjistili, že relativní riziko smrti klesá s rostoucím Kt/Vurea. Konkrétně zvýšení Kt/Vurea o jednu desetinu je spojeno se 7% snížením mortality (obr. 4). Zlepšené přežívání s vyšší dávkou dialýzy je dáno vlivem na všechny hlavní příčiny mortality při chronickém selhání ledvin, tj. na úmrtí v důsledku ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, cerebrovaskulárních onemocnění a infekcí. I když dávka dialýzy posouzená indexem Kt/Vurea je velice důležitá, není to zdaleka jediný ukazatel, podle kterého nemocné dialyzujeme. V úvahu musíme brát stav hydratace, krevní tlak, hodnoty sérového kalia a řadu dalších klinických i laboratorních parametrů. Dialyzační membrány S moderní dialýzou souvisí otázka biokompatibility dialyzačních membrán a otázka jejich propustnosti. Při bio(in)kompatibiltě, zjednodušeně řečeno, krev nemocného přichází při hemodialýze do kontaktu s dialyzační membránou a dalšími součástmi mimotělního oběhu, které nejsou dokonale biokompatibilní. Mnoho laboratorních i klinických studií dokládá, že v důsledku této bioinkompatibility vznikají reakce, které mohou nemocnému ve svých důsledcích škodit. Ve vyspělých zemích je odklon od membrán z regenerované celulózy, konkrétně Cuprophanu, který je považován za membránu bioinkompatibilní, a ve větší míře se užívají biokompatibilnější membrány z modifikované celulózy nebo ze syntetických materiálů, jako je polysulfon, polyakrylonitril, polymetylmetakrylát a další (Opatrný, 2000). Vysokopropustné (high-flux) membrány mají - opět zjednodušeně řečeno - větší póry než konvenční membrány. Jsou propustnější pro vodu a pro látky o větší molekulové hmotnosti. Soluty se ve větší míře přenášejí filtrací. Zatím nejsou nezvratné doklady o přednostech high-flux membrán, i když poznatků o jejich pozitivním vlivu přibývá. Jedním z problémů při hodnocení je, že high-flux membrány jsou většinou zároveň biokompatibilní a není jasné, která z těchto vlastností a do jaké míry se na lepším osudu nemocných podílí. Zhodnocení výsledků od téměř 2500 nemocných ukázalo, že volba dialyzační membrány významně ovlivňuje jejich osud (Hakim et al., 1996). Relativní riziko smrti bylo statisticky významně a zhruba o 1/4 nižší při užití biokompatibilnějších a zároveň více propustných membrán ve srovnání s klasickou bioinkompatibilní nízkopropustnou celulózovou membránou (obr. 5). Možnosti a omezení dlouhodobé hemodialýzy Dlouhodobá hemodialýza je metoda, která zachraňuje život, prodlužuje ho, dává mu rozumnou kvalitu. Přes všechny pokroky v hemodialyzační léčbě je však morbidita i mortalita nemocných ve srovnání s běžnou populací podstatně vyšší a kvalita jejich života je nižší. Jednou z hlavních příčin je skutečnost, že hemodialýza nahrazuje pouze exkreční činnost ledvin, a to ještě jen z části. Ledviny mají samozřejmě další důležité funkce, například funkce endokrinní. S poruchou endokrinních funkcí ledvin při jejich chronickém selhání příčinně souvisí vznik renální anémie. Dříve se tvrdilo, že nemocní s chronickým selháním ledvin mají anémii, ale jsou na ni dobře adaptováni. Není to pravda. Anémie má například významný podíl na snížené výkonnosti nemocných na dialýze, na únavnosti, na zimomřivosti, na anorexii, nespavosti, kognitivní dysfunkci, sníženém libidu, hypertrofii levé komory srdeční a všech problémech s ní spojených. Hlavní příčinou renální anémie je relativní nedostatek erytropoetinu. Anémii je možno v současné době efektivně léčit. Základním lékem je rekombinantní lidský erytropoetin. Léčba erytropoetinem je od zavedení dlouhodobé dialýzy a transplantací do klinické praxe asi největším přínosem pro nemocné se selháním ledvin. Je jisté, že zlepšením anémie se snižuje morbidita a mortalita dialyzovaných nemocných a zvyšuje kvalita jejich života. Cílem poznámky o erytropoetinu je upozornit na to, že péče o dialyzované nemocné nespočívá jen v účinné dialyzační léčbě, ale také v řadě dalších opatření. Tato opatření mohou některá omezení dialýzy v náhradě ledvinných funkcí velmi účinně doplňovat. Erytropoetin je toho dobrým příkladem. Vztah hemodialýzy k dalším metodám náhrady ledvinných funkcí Pokud se týká vztahu k peritoneální dialýze, jedná se o alternativní metody, které se vzájemně doplňují. Při zahajování léčby jsou někteří nemocní vhodnější k hemodialýze, jiní k peritoneální dialýze. V průběhu léčby se může stát, že hemodialyzovaného je třeba převést na peritoneální dialýzu a opačně. Převod z hemodialýzy na peritoneální dialýzu se uskutečňuje hlavně z důvodu kardiovaskulárních problémů, problémů s cévním přístupem, není výjimkou, že nemocný změní preferenci. Převod z peritoneální dialýzy na hemodialýzu je nejčastěji vynucen problémy souvisejícími s léčebnou metodou, problémy s peritoneální dialýzou. Konkrétně jsou důvodem peritonitidy nebo infekce výstupu peritoneální katétru problémy s účinnosti procedury, únik dialyzačního roztoku z peritonea a konečně sociální problémy.
Data z poslední doby ukazují velmi zajímavou skutečnost: Nemocní, u kterých byla zahájena náhrada ledvinných funkcí peritoneální dialýzou a pak byli převedeni na hemodialýzu, přežívají významně déle než nemocní, kteří začali na hemodialýze a pak byli převedeni na peritoneální dialýzu (obr. 6). Také platí, že nemocní, kteří začali na peritoneální dialýze a byli později převedeni na hemodialýzu, přežívají déle než nemocní stále léčeni hemodialýzou (van Biesen et al., 2000). Možným vysvětlením je, že u nemocných léčených peritoneální dialýzou déle přetrvává zbytková funkce ledvin, která je pro nemocné s chronickým selháním ledvin nesmírně důležitá. Studie je kvalitní, ale je retrospektivní. Bude vyžadovat ověření studií prospektivní. Kdyby se výsledky potvrdily, mohly by znamenat změnu našeho přístupu při volbě dialyzačních metod. Jaký je vztah hemodialýzy a transplantace ledvin? U nás se v naprosté většině transplantují lidé, kteří předtím prošli dialyzačním programem, ať hemodialyzačním nebo peritoneálně dialyzačním. Po selhání funkce transplantované ledviny se nemocní na dialýzu zase vracejí a eventuálně mohou být znovu transplantováni. Úspěšná transplantace ledvin nahrazuje všechny ledvinné funkce. Poskytuje nepochybně dokonalejší náhradu ledvinných funkcí a přitom je levnější než dialyzační metody. Proto se snažíme, abychom na čekací listinu pro transplantaci zařadili všechny indikované nemocné. Bohužel, jen část nemocných s chronickým selháním ledvin může být transplantována. Jednak existuje absolutní nedostatek dárců ledvin, jednak jen část nemocných s chronickým selháním ledvin je k transplantaci indikována. Ve fakultní nemocnici v Plzni máme nyní 160 nemocných na dlouhodobé dialýze. Z tohoto počtu jen 21, tj. jen 13 % splňuje indikace k transplantační léčbě. Opakujeme, že transplantace je dokonalejší náhrada funkce ledvin než hemodialýza nebo jiná dialyzační metoda. Při srovnávání výsledků transplantace ledvin a dialyzačních metod je však třeba vzít v úvahu, že transplantací se z dialyzačních programů odstraňuje část nemocných, která je relativně zdravější, zatímco na dialýze jsou ponecháváni ti více nemocní s větším rizikem smrti. V důsledku této selekce je mortalita dialyzovaných nemocných indikovaných k transplantaci nižší než celé dialyzované populace (Wolfe et al 1999, obr. 7). Při srovnávání výsledků transplantační a dialyzační léčby je proto nutné vzít v úvahu rozdílné výchozí riziko smrti obou srovnávaných populací. Závěry 1. Hemodialýzou je v České republice možno léčit všechny indikované nemocné. Kontraindikace k hemodialýze, pokud existují, jsou relativní. 2. Pozdní zahájení léčby hemodialýzou a chybění nefrologické péče v předdialyzačním období má krátkodobý i dlouhodobý negativní vliv na osud nemocných. 3. Osud nemocných léčených hemodialýzou závisí na dávce hemodialýzy a na použité dialyzační membráně. 4. Hemodialýza společně s dalšími metodami náhrady funkce ledvin poskytuje širokou paletu možností léčby s individuálním přístupem k nemocným. Podpořeno Hlavním výzkumným záměrem Karlovy univerzity v Praze - Lékařské fakulty v Plzni Náhrada funkce ledvin dialýzou a transplantací č. 206032, 111400002. Literatura 1. Hakim RM, Held PJ, Stannard DC, Wolfe RA, Port FK, Daugirdas JT, Agodoa L: Effect of the dialysis membrane on mortality of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 50: 566-570, 1996. 2. Held PJ, Stannard DC, Carroll CE, Daugirdas JT, Bloembergen WE, Greer JW, Hakim RM: The dose of hemodialysis and patient mortality. Kidney Int 50: 550-556, 1996. 3. Jungers P. Screening for renal insufficiency: is it worth while? is it feasible? Nephrol Dial Transplant 14: 2082-2084, 1999. 4. NKF-DOQI. Clinical Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis Adequacy. Akt. Nefrol. 5, 2: 3-72, 1999. 5. Obrador GT, Pereira BJ: Early referral to the nephrologist and timely initiation of renal replacement therapy: a paradigm shift in the management of patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 31: 398-417, 1998. 6. Opatrný K jun.: Biokompatibilita dialyzačních membrán. Euroverlag, 2000, s. 175 7. Opatrný K jun.: Náhrada funkce ledvin. Vesmír 78: 310-313, 1999. 8. Van Biesen W, Vanholder RC, Veys N, Dhondt A, Lameire NH: An evaluation of an integrative care approach for end-stage renal disease patient. J Am Soc Nephrol 11: 116-125, 2000. 9. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LY, Held PJ, Port FK: Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 341, 23: 1725-1730, 1999. prof. MUDr. K. Opatrný, jun., CSc. I. interní klinika LF UK a FN v Plzni Alej Svobody 80 304 60 Plzeň