Neurodegenerativní onemocnění Radoslav Matěj Oddělení patologie a molekulární medicíny TN Centrum pro diagnostiku a studium neurodegenerativních onemocnění
Neurodegenerativní onemocnění Úbytek neuronálních subpopulací Výpadek funkce Klinický projev Morfologické změny: Numerická atrofie Reaktivní astroglióza Různé typy proteinových depozit (neuronální x gliové, intracelulární x extracelulární)
Neurodegenerativní onemocnění - nomenklatura Klinické příznaky Morfologické změny Biochemie klíčového proteinu Patogenní variace (mutace) odpovědných genů Molekulární pato(fyzio)logie
Klasifikace neurodegenerací Klinická a. b. Demence + Jiné neurologické symptomy ----------------------------------- Jiné neurologické symptomy + Demence Neuropatologická a. Anatomické změny a úbytek populací neuronů b. Proteinové agregáty Extracelulárně Intracelulárně Neuronální Astrogliové Oligodendrogliální Jaderné Cytoplasmatické
Neurodegenerativní onemocnění - diagnostika Klinické příznaky Paraklinická vyšetření Genetické vyšetření Klinická diagnóza Možná Pravděpodobná Neuropatologická diagnóza Definitivní
Neuropatologická diagnostika Morfologická - definitivní Autoptická (post mortem) Biopsie mozku Mechanismus a patofyziologie onemocnění Zařazení a klasifikace onemocnění Možnosti proteinových biomarkerů (krev, CSF ) Prognóza Léčba Metodiky Makroskopické vyšetření Mikroskopické a ultrastrukturální vyšetření Analýza proteinů (imunohistochemie, western blot) Analýza nukleových kyselin (patogenní variace, polymorfismy )
Neurodegenerativní onemocnění Apoptóza Oxidativní poškození (ROS) Abnormální interakce protein-protein a poruchy degradace proteinů Genetické pozadí Defekt ubiquitinového proteosomového degradačního systému Poškození homeostázy metaloproteinů Selhání axonálního a dendritického transportu
Neurodegenerativní onemocnění Alzheimerova nemoc a stárnutí Tauopatie Synukleinopatie Onemocnění s opakováním tripletů Prionová onemocnění Onemocnění motoneuronu Frontotemporální lobární degenerace Ostatní (jiné) neurodegenerace
12
13
Alois Alzheimer s rodinou cca 1890
Historie 1845 popis presenilní demence (W.Griesinger) 1892 objev senilních plak (Blocq, Marinesco) Alois Alzheimer - 1906/1907 Auguste D. objev tangles 1910 Odlišení AN od běžné senilní d. odlišení vaskulárních demencí 60-tá léta ELMI popis senilních plak cholinergní systém při AN
Moderní trendy 80-tá léta: složení proteinových vláken amyloidu a tangles 90-tá léta: genové mutace odpovídající za FAN současnost: molekulární patologie AN
Incidence a prevalence AN Incidence roste s věkem: 1-3 případy/1000 lidí/rok ve skupině 60 a více let Prevalence demencí se počínaje věkem 63 r., kdy je 0,7%, každých 5 let zdvojuje 68r. 1,4% 77r. 5,6% 87r. 22,4% 72r. 2,8% 82r. 11,2% 92r. 45% V USA 4 000 000 diagnostikovaných případů
Ekonomické aspekty AN USA 4 miliony lidí trpí Alzheimerovou nemocí 2050 (bez objevu zásadní terapie) 14 milionů Roční náklady na péči v USA 100 miliard USD
Biochemické markery AN Společný jmenovatel je APP, amyloidový prekurzorový protein, glykoprotein, 695 transmembránová molekula, 8 isoforem, velká extracel.část, transm.část, nitrob. část štěpí se několika způsoby několika enzymy výsledkem štěpení je A-beta 40, A-beta 42
Genetické členění AN AD 1 APP 21q21 ch AD 2 APOE 4 19cen-q13.2 AD 3 PSEN 1 14q24.3 AD 4 PSEN 2 1q31-q42 AD 5 12p11.23-q31.12 AD 6 10q24 AD 7 10p13 AD 8 20p AD 9 19q13 AD 10 7q36 AD 11 9q22 mitochondriální DNA polymorfismus
Anatomické změny Atrofie vyjádřena více u presenilní formy Numerická atrofie neuronů isokortexu, entorhinální kůry Numerická atrofie (cholin)-ergních neuronů nc. basalis Meynerti, amygdala a další Atrofie dendritických systémů
Markery definitivní diagnózy NEURITICKÉ PLAKY (amyloid-ß-protein) BAPTISTÉ NEURONÁLNÍ KLUBKA (tau protein) syn. Alzheimerovy změny neurofibril tangles TAUISTÉ
Tangles Neuronální klubka, Alzheimerovy změny neurofibril párová spirální vlákna tau protein v asociaci s mikrotubuly hyperfosforylace
Definitivní diagnóza AN Khachaturian kriteria CERAD kriteria NIA Reagan Institute kriteria Skórování dle Braakových I-VI
Tauopatie Frontotemporální demence a parkinsonismus vázané na chromozóm 17 (FTDP-17T) Progresivní supranukleární obrna (Steele- Richardson-Olszewského syndrom) Kortikobazální degenerace Pickova nemoc Demence s argyrofilními zrny
Synucleinopatie Parkinsonova nemoc Demence s Lewyho tělísky Mnohotná systémová atrofie (MSA P, MSA C)
Onemocnění s opakováním tripletů (trinucleotide repeat) Huntingtonova nemoc Spinocerebellární ataxie Friedreichova ataxie Kennedyho nemoc (SBMA) Dentorubrální-pallidoluysiánská atrofie
Onemocnění motoneuronu Amyotrofická laterální skleróza Primární laterální skleróza Spinální muskulární atrofie
Jiná neurodegenerativní onemocnění Fronto-temporální lobární degenerace (FTLD U, -MND) NIFID Neuroaxonální dystrofie Infantilní ND (Seitelbergerova nemoc) Neurodegenerace s akumulací železa (Hallervorden-Spatz) Familiální encefalopatie s neuroserpinovými tělísky Nemoc s intranukleárními neuronálními inklusemi Vrozené amyloidózy (Familiální Britská demence, Familiální Dánská demence)
Prionová onemocnění Gerstmannův-Sträusslerův-Scheinkerův syndrom (GSS) Fatální familiární insomnie (FFI) Kuru Creutzfeldtova-Jakobova nemoc (CJD) sporadická iatrogenní (accidentaly transmitted) familiární (genetická) nová varianta
Transmissible Spongiform Encephalopathy
Terminologie Priony jsou (infekční) bílkoviny Proteinaceous infectious particles Stanley Prusiner PrP C jsou normální, celulární bílkoviny Kódování: PRNP gen na 20. chromosomu Exprese na povrchu řady buněčných druhů Funkce: nejasná - synaptický přenos? buněčná diferenciace?
D. Carleton Gajdusek 1976 Stanley B. Prusiner 1997
Patologické priony PrP Sc - scrapie PrP Sc jsou isoforma PrP C Peptidový řetěz obou forem je stejný Liší se v trojrozměrné struktuře (konformací) PrP C má převahu alfa helixů PrP Sc má převahu beta sheet (plizování)
Klíčová patogenetická událost Strukturální přechod od alfa helixů na beta strukturu
Prionová hypotéza PrPc PrPsc Kontakt Změna + Akumulace Buněčná smrt Poločas metabolismu PrPsc > PrPc
Povaha prionových chorob Priony jsou jediné známé patogeny, které nemají nukleové kyseliny Prionové choroby jsou sporadické genetické, tj. podmíněné mutacemi infekční (vč. iatrogenních)
HISTORIE 1732(99) Scrapie 1985 BSE 1920 CJD 1985 Kudu, nyala 1936 GSS 1990 FFI, FSE 1947 Norci 1996 nv CJD 1950 Kuru 1996 další druhy zvířat 1967 CWD
Lidské prionové nemoci Gerstmannův-Sträusslerův-Scheinkerův syndrom (GSS) Fatální familiální insomnie (FFI) Sporadická fatální insomnie (FSI) Kuru Creutzfeldtova-Jakobova nemoc (CJD) sporadická iatrogenní (accidentally transmitted) familiální (genetická) nová varianta
KURU Laughing disease/death Papua-Nová Guinea Fore People 50tá léta 20. století D. C. Gajdusek
Sporadická CJD 1-2 /1 milion ve věku nad 65 let 5/1 milion možná vyšší frekvence na gerontopsychiatrických odděleních Střední věk - 64 let Demence, ataxie/myoklonus, trifázický EEG 5 měsíců od prvních příznaků
scjd vcjd pulvinar sign
Protein 14-3-3 K+ K- V- V+ V+ Western blot vyšetření CSF 2 pozitivních případů scjd K kontroly (+/-) V vzorky CSF (CJD +/-)
Iatrogenní (accidentally trans.) CJD Progresivní cerebelární syndrom u lidí, kteří dostávali růstový hormon z kadaverosních hypofýz Příjemce tvrdé pleny, rohovky, plastika bubínku kadaverosním perikardem, intracerebrální elektrody (Neuro) chirurgické výkony
Familiální (genetická) CJD Probable/definite CJD u příbuzného v 1. stupni příbuzenství Neuropsychiatrické onemocnění + specifická mutace PRNP (přes 20 druhů)
Mutace PRNP genu
Definitivní diagnóza CJD Histologický nález Imunohistochemický nález Western blot Genetické vyšetření
Histologické vyšetření Spongiformní změny Úbytek neuronů Astrocytóza PrP plaky floridní plaky u vcjd
Nová varianta CJD Psychiatrické příznaky úzkost, deprese, změny chování Progresivní mozečkový syndrom Myoklonus, chorea v pozdním stadiu vývoje Dysestézie na končetinách a v obličeji Pyramidové a extrapyramidové příznaky EEG - necharakteristický záznam
Nová varianta CJD V lidském potravním řetězci je více než 1 milion kontaminovaných kusů BSE U myší exprimujících bovinní PrP způsobí onemocnění jak BSE priony, tak priony nv CJD Před vypuknutím choroby jsou priony v lymfatickém aparátu tonsil, apendixu, sleziny Přenos je pravděpodobně alimentární
Nv CJD Více než 200 zemřelých (220 případů) Padla věková hranice (74r. starý muž) Všichni zemřelí jsou homozygoti Met/Met 129 kodon prionového genu Inkubace je 10 a více let