Lidská prionová onemocnění Radoslav Matěj, Robert Rusina

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Lidská prionová onemocnění Radoslav Matěj, Robert Rusina"

Jakub Tobiška
před 5 lety
Počet zobrazení:

1 Lidská prionová onemocnění Radoslav Matěj, Robert Rusina Oddělení patologie a molekulární medicíny Neurologické oddělení Thomayerova nemocnice

2 Transmissible Spongiform Encephalopathy

3 Terminologie Priony jsou (infekční) bílkoviny Proteinaceous infectious particles Stanley Prusiner PrP C jsou normální, celulární bílkoviny Kódování: PRNP gen na 20. chromosomu Exprese na povrchu řady buněčných druhů Funkce: nejasná - synaptický přenos? buněčná diferenciace?

4 D. Carleton Gajdusek 1976 Stanley B. Prusiner 1997

5 Patologické priony PrP Sc - scrapie PrP Sc jsou isoforma PrP C Peptidový řetěz obou forem je stejný Liší se v trojrozměrné struktuře (konformací) PrP C má převahu alfa helixů PrP Sc má převahu beta sheet (plizování)

6 Klíčová patogenetická událost Strukturální přechod od alfa helixů na beta strukturu

7 Prionová hypotéza PrPc PrPsc Kontakt Změna + Akumulace Buněčná smrt Poločas metabolismu PrPsc > PrPc

8 Povaha prionových chorob Priony jsou jediné známé patogeny, které nemají nukleové kyseliny Prionové choroby jsou sporadické genetické, tj. podmíněné mutacemi infekční (vč. iatrogenních)

9 HISTORIE 1732(99) Scrapie 1985 BSE 1920 CJD 1985 Kudu, nyala 1936 GSS 1990 FFI, FSE 1947 Norci 1996 nv CJD 1950 Kuru 1996 další druhy zvířat 1967 CWD

11 BSE v ČR 30 případů

12 Prionové choroby jsou vzácné AN 1450 Parkinson 360 FTD 14 Huntington 11 ALS 7 Pickova nemoc 2 Prionové nemoci 1-2

13 Lidské prionové nemoci Gerstmannův-Sträusslerův-Scheinkerův syndrom (GSS) Fatální familiální insomnie (FFI) Sporadická fatální insomnie (FSI) Kuru Creutzfeldtova-Jakobova nemoc (CJD) sporadická iatrogenní (accidentally transmitted) familiální (genetická) nová varianta

14 Hans Gerhard CREUTZFELDT ( ) Alfons Maria JAKOB ( )

15 Sporadická CJD 1-2 /1 milion ve věku nad 65 let 5/1 milion možná vyšší frekvence na gerontopsychiatrických odděleních Střední věk - 64 let Demence, ataxie/myoklonus, trifázický EEG 5 měsíců od prvních příznaků

16 Iatrogenní (accidentally trans.) CJD Progresivní cerebelární syndrom u lidí, kteří dostávali růstový hormon z kadaverosních hypofýz Příjemce tvrdé pleny, rohovky, plastika bubínku kadaverosním perikardem, intracerebrální elektrody (Neuro) chirurgické výkony

17 Familiální (genetická) CJD Probable/definite CJD u příbuzného v 1. stupni příbuzenství Neuropsychiatrické onemocnění + specifická mutace PRNP (přes 20 druhů)

18 Mutace PRNP genu

20 Definitivní diagnóza CJD Histologický nález Imunohistochemický nález Western blot Genetické vyšetření

21 Histologické vyšetření Spongiformní změny Úbytek neuronů Astrocytóza PrP plaky floridní plaky u vcjd

22 Western blot Specifický biochemický kvalitativní průkaz PrP SC (18-32kDa) Rozlišení stupně glykosylace PrP SC neglykosylovaný (21kDa) = typ 1 glykosylovaný (19kDa) = typ 2 typ 2A typ 2B (specifický pro v CJD)

Protein 14-3-3 K+ K- V- V+ V+ Western blot vyšetření CSF 2

23 Protein K+ K- V- V+ V+ Western blot vyšetření CSF 2 pozitivních případů scjd K kontroly (+/-) V vzorky CSF (CJD +/-)

24 PCR a přímé sekvenování PRNP genu z gdna Namnožení části PRNP genu z genomické DNA pomocí specifických primerů Analýza sekvence ORF PRNP genu Analýza polymorfismů (kodon 129, 219) a potenciálních mutací

26 Nová varianta CJD Psychiatrické příznaky úzkost, deprese, změny chování Progresivní mozečkový syndrom Myoklonus, chorea v pozdním stadiu vývoje Dysestézie na končetinách a v obličeji Pyramidové a extrapyramidové příznaky EEG - necharakteristický záznam

27 Nová varianta CJD V lidském potravním řetězci je více než 1 milion kontaminovaných kusů BSE U myší exprimujících bovinní PrP způsobí onemocnění jak BSE priony, tak priony nv CJD Před vypuknutím choroby jsou priony v lymfatickém aparátu tonsil, apendixu, sleziny Přenos je pravděpodobně alimentární

28 Nv CJD Více než 200 zemřelých (228 případů) Padla věková hranice (74r. starý muž) Všichni zemřelí jsou homozygoti Met/Met 129 kodon prionového genu (!) Inkubace je 10 a více let

29 Biopsie patrové mandle u vcjd

30 Creutzfeldtova-Jakobova nemoc (CJD) Klinické aspekty

31 Diagnóza Možná Pravděpodobná Jistá

32 Možná CJD Rychlý průběh demence + 2 další příznaky: myoklonie zrakové/mozečkové projevy pyramidové/extrapyramidové akinetický mutismus WHO, 2002

33 Pravděpodobná CJD Možná CJD a pozitivní protein Možná CJD a EEG projevy Možná CJD a MRI nález

36 MRI Změny signálu v bazálních gangliích FLAIR DWI T2

37 Genetické prionové choroby často atypický průběh: obraz CJN, PN, AN, MSA, PSP definitivní průkaz: autopsie + analýza PRNP genu

38 Genetické prionové choroby zásadní význam pro příbuzné: 1. genetické poradenství 2. podpora rodinných příslušníků Relevantní klinická diagnostika a post mortem verifikace, poradenství (familiární formy)

39 CJD v ČR podezření na CJD 169 definitivních CJD 142 scjd 23 gcjd (mutace E200K, D178N, R208H) 4 GSS (mutace P102L) 0 vcjd

40 Nejčastější definitivní diagnózy u zemřelých s podezřením na CJD Alzheimerova n 15 FTLD-U/TDP 15 Encefalitidy 10 Toxonutritivní encefalopatie 5 MSA 5 Primární CNS nonhodgkinův maligní lymfom 5 Subkortikální vaskulární demence (Binswangerova n.) 4 DLB 4 Postanoxická encefalopatie 2 PSP 2 Roztroušená skleróza Marburgská forma 2 Gliomatosis cerebri 1 Kortikobazální degenerace 1

Podobné dokumenty

Neurodegenerativní onemocnění

Neurodegenerativní onemocnění Radoslav Matěj Oddělení patologie a molekulární medicíny TN Centrum pro diagnostiku a studium neurodegenerativních onemocnění Neurodegenerativní onemocnění Úbytek neuronálních