METASTAZUJÍCÍ MELANOM, MOŽNOSTI LÉČBY

METASTAZUJÍCÍ MELANOM, MOŽNOSTI LÉČBY KRAJSOVÁ, I. Dermatovenerologická klinika UK 1. LF a VFN v Praze Incidence melanomu stále trvale stoupá. V České republice se zvýšila ze 4/100 000 obyvatel koncem 70. let 20. století na více než 15/100 000 počátkem 21. století. Jistým příznivým ukazatelem je záchyt melanomu v časnějších stádiích onemocnění, který je způsoben zejména stoupající pozorností, která se v současné době melanomu věnuje. I když křivka incidence stále strmě stoupá, křivka mortality se začíná v posledních letech mírně narovnávat právě díky včasné diagnostice počínajících, prognosticky příznivých melanomů. Přesto však stále více než 20 % pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním na tento nádor umírá. TYPY METASTÁZ A JEJICH LÉČBA Metastázy melanomu se rozdělují na lokální, lokoregionální a vzdálené. Nejedná se pouze o popisné dělení, ale každý typ metastáz má také odlišné biologické chování, a tím i různou další prognózu onemocnění. V současné době neexistuje standardní léčebný přístup k jednotlivým typům metastáz, který by bylo možné aplikovat za každých okolností. Existují pouze určité obecné návody považované za nejvhodnější léčebné postupy. LOKÁLNÍ METASTÁZY Jedná se ve většině případů o satelitní kožní a podkožní metastázy v oblasti původního nádoru, nebo o intranzitní metastázy v oblasti mezi jizvou a regionální lymfatickou oblastí nádoru. Za intranzitní metastázy jsou tedy považována pouze ložiska ve vzdálenosti větší než 2 cm od jizvy po excizi primárního nádoru, která ale nepřekračují oblast regionálních lymfatických uzlin. V případech výskytu kožních a podkožních ložisek mimo uvedená místa, mimo lymfatickou drenáž, se již většinou jedná o první projev hematogenního metastatického šíření nádoru s výrazně horší prognózou onemocnění. Tyto kožní metastázy jsou již považovány za ukazatele blížící se generalizace onemocnění. Jako primární recidiva onemocnění se kožní metastázy objevují asi u 10 % nemocných a v jizvách jsou popisovány častěji po nedostatečně radikálních excizích primárního tumoru. Mohou se vyskytovat jako solitární papulózní eflorescence nebo jako hustý mnohočetný výsev, bývají pigmentované i amelanotické a v některých případech je obtížné je odlišit od duplicitního primárního melanomu. Podkožní metastázy tvoří většinou na pohmat tuhé, modravě prosvítající uzlíky často s neporušenou kůží na povrchu. Amelanotické podkožní metastázy je někdy obtížné odlišit od drobných flebitid nebo podkožních fibromů. Léčba lokálních metastáz Podle počtu, charakteru a anatomické lokalizace kožních a podkožních metastáz přicházejí v úvahu různé léčebné možnosti: chirurgie aktinoterapie intralezionální aplikace léků izolovaná končetinová cytostatická perfúze ablace C0 2 laserem, kryoterapie experimentální postupy celková (systémová) léčba Nejbezpečnější a nejúčinnější léčebnou možností je jednoznačně chirurgické řešení, zejména v případech solitárních nebo ojedinělých kožních eflorescencí. Excize se mají provádět s 5 10mm zajišťovacím lemem a je možné je opakovat. Teprve v případech rychle vznikajících mnohočetných následných recidiv je vhodné přistoupit k dalším léčebným postupům. 35

Aktinoterapie je doporučována zejména u mnohočetných kožních a podkožních neresekovatelných metastáz. Účinnější je v případech amelanotických recidiv melanomu. Doporučovaná frakcionace se pohybuje od klasické 2 Gy na ozařovanou plochu denně do hypofrakcionace 1 2krát týdně v dávce 4 8 Gy. Celková dosažená dávka záření se pohybuje, v závislosti na zvyklostech a zkušenostech pracoviště, mezi 30 60 Gy. V případech mnohočetných a rychle recidivujících kožních projevů bez přítomnosti vzdálených orgánových metastáz lze jako léčebnou možnost zvolit intralezionální aplikaci preparátů, u kterých se předpokládá, že jsou schopné vyvolat nejen lokální, ale i systémovou protinádorovou imunitní odpověď. V případě jejich intralezionální aplikace byly popisovány regrese zejména kožních metastáz. Hlavními představiteli jsou BCG vakcína (Bacillus Calmette-Guérin), DNCB (Dinitrochlorbenzen) a CP (Corynebacterium parvum). Z novějších preparátů se v intralezionální aplikaci zkouší také cytokiny interferon nebo interleukin 2. Izolovaná končetinová cytostatická perfúze je nejvhodnějším léčebným postupem, pokud je onemocnění vázáno pouze na končetinu. Je možné provádět perfúze horních i dolních končetin, ale častěji se provádějí při postižení dolních končetin. Jedná se o chirurgickou metodu využívající mimotělního oběhu, která umožňuje intravaskulární aplikaci cytostatika co nejblíže nádorovým metastázám, s minimální zátěží celého organizmu. Nejčastěji používaným preparátem je melfalan, dále cisplatina, dacarbazin a nitrogen mustard. Z biologi ckých preparátů je využíván zejména TNF (Tumour necrosis factor), někdy v kombinaci s interferonem nebo s melfalanem. Přidání hypertermie, zahřátí perfundované končetiny na 40 42 C, může zvyšovat účinnost podávaných cytostatik. V některých případech však zvyšuje i celkovou toxicitu léčebné modality. Přesto má tato metoda své opodstatnění při léčbě mnohočetných končetinových kožních a podkožních metastáz. Pokud kožní metastázy neodpovídají na léčbu a dosáhnou větších rozměrů, lze provádět jako paliativní léčbu, která dočasně zlepší kvalitu života nemocných, ablaci ložisek C0 2 laserem nebo chirurgické seříznutí hlavní masy nádoru s následnou kryalizací spodiny. Za stále ještě spíše experimentální postupy v léčbě kožních metastáz lze v současné době považovat fotodynamickou terapii, lokální aplikaci imiquimodu, hypertermii v kombinaci s aktinoterapií nebo využití protilátek proti specifickým melanomovým antigenům jako nosičů cytostatik nebo radionuklidů. Z dalších experimentálních metod je nezbytné se zmínit o intralezionální aplikaci plasmidové DNA kódující lidský interleukin 12. U pacientů s léčebnou odpovědí byla v kožních metastázách popisována redukce angiogeneze a nemocní prokazovali výraznější antigen-specifickou imunitní odpověď proti MAGE-1 a MART-1. Elektrochemoterapie je experimentální léčba využívající krátkých elektrických pulzů s vysokou intenzitou (EPT electroporation therapy), které usnadňují vstup cytostatika do nádorové buňky. V případě melanomu se zkouší kombinace intralezionální aplikace bleomycinu a EPT. Kožní metastázy melanomu Vznik izolovaných kožních satelitních a intranzitních metastáz bez orgánového postižení má relativně příznivou prognózu s mediánem přežívání 23 měsíců. Pět let přežívá 20 30 % těchto nemocných. 36 Referátový výběr

Systémová léčba kožních metastáz je indikována zejména při jejich rozsevu mimo regionální lymfatickou drenáž, kdy již můžeme předpokládat hematogenní šíření nádorových buněk. Prognóza onemocnění bývá v těchto případech velmi závažná, a volíme proto většinou stejnou léčbu jako u vzdálených orgánových metastáz. LOKOREGIONÁLNÍ METASTÁZY Při průkazu metastáz v regionálních lymfatických uzlinách hovoříme o lokoregionálním onemocnění. V současnosti, při vyšetřování sentinelových uzlin (dále SLN), vznikla nová skupina nemocných s mikrometastázami v SLN. Pacienti s postižením SLN mají již také lokoregionální metastázy, i když exenterace regionální lymfatické oblasti postižení následných uzlin neprokáže. Za léčbu mikrometastáz v SLN lze tak považovat následně provedenou exenteraci a tito nemocní jsou indikováni k adjuvantní léčbě melanomu. První metastázy melanomu vůbec se nejčastěji objevují právě v regionálních lymfatických uzlinách. Hlavním ukazatelem závažnosti situace a prediktivním faktorem pro další průběh onemocnění je počet postižených uzlin. Toto hodnocení bere v úvahu již také nová AJCC klasifikace melanomu. Významným nepříznivým ukazatelem pro prognózu onemocnění je též velikost metastáz v jednotlivých uzlinách, a zejména průnik nádorových buněk přes pouzdro uzliny do okolní tkáně. Základní léčebnou metodou je exenterace postižené lymfatické oblasti, extirpace všech uzlin včetně okolní tkáně. Patolog musí histologicky vyšetřit všechny odstraněné uzliny, uvést počet celkem vyšetřených uzlin a počet postižených uzlin, včetně popisu charakteru uzlinových metastáz. Jedině na základě tohoto zhodnocení je možné provést restaging onemocnění a rozhodnout o dalším léčebném postupu. Nikdy se nesmí provádět pouhá extirpace postižené uzliny, Ulcerovaná metastáza melanomu 37

protože hrozí riziko ponechání uzlin, které sice ještě nejsou makroskopicky zvětšené, ale jsou již mikroskopicky postižené. Nevýhodou exenterací je vysoká zátěž radikálního chirurgického zákroku pro pacienta a častý vznik následného lymfedému končetiny. V případech, kdy není možné provést radikální chirurgickou disekci lymfatické oblasti vzhledem k vysokému věku nebo interním komplikacím pacienta, je nejvhodnějším léčebným postupem aktinoterapie. Používá se opět řada ozařovacích schémat s normofrakcionací nebo hypofrakcionací. Celková dávka se pohybuje mezi 40 50 Gy. Jako časnou komplikaci aktinoterapie můžeme pozorovat vznik radiační dermatitidy a pozdním následkem této léčby bývá vznik fibrózy v ozařované oblasti a lymfedém odpovídající končetiny. Systémová léčba uzlinového postižení je indikována pouze při současně vzniklých orgánových metastázách nebo v případech opakovaných recidiv po chirurgických zákrocích či aktinoterapii. Prognóza onemocnění při vzniku regionálních metastáz je závažná, medián přežívání se uvádí asi 14 měsíců a 5 let přežívá pouze 12 25 % nemocných. VZDÁLENÉ ORGÁNOVÉ METASTÁZY Pokročilý melanom, nádor s hodnotou Breslowa > 4 mm, s ulcerací nebo s pozitivními SLN, má velmi závažnou prognózu a vysoké riziko vzniku vzdálených metastáz. Nejčastěji jsou, jako první vnitřní orgán, postiženy plíce. V dalším průběhu onemocnění se objevují metastázy v játrech, CNS, kostech, GIT a dalších orgánech. S počtem postižených orgánů stoupá i závažnost onemocnění. Zatímco při vzniku lokoregionálních metastáz lze očekávat u 40 % nemocných přežití minimálně 1 rok, při jednoorgánovém postižení přežívá 1 rok pouze 11 % pacientů a při víceorgánových metastázách dokonce pouze 8 %. Ukazatelem agresivnějšího průběhu onemocnění je elevace LDH v séru, parametr, který bere v úvahu také nová AJCC klasifikace. Základními léčebnými postupy u metastazujícího melanomu jsou: chemoterapie chemoimunoterapie aktinoterapie chirurgie experimentální léčba Intranzitní metastázy melanomu První dvě léčebné možnosti, chemoterapie a chemoimunoterapie, jsou indikovány zejména u plicních a jaterních metastáz. Využívají v současnosti dostupných cytostatik, jejich kombinací navzájem a kombinací s některými cytokiny. Nejčastěji používanými cytostatickými preparáty jsou dacarbazin, cisplatina, cykloplatina, vincristin, vinblastin, bleomycin, fotemustin, temozolomid a méně často taxany. Z cytokínů se v kombinované léčbě využívají zejména interferon a interleukin 2. Léčebné odpovědi bývají relativně vysoké, pohybují se mezi 15 55 %, ale celková 38 Referátový výběr

doba přežití bohužel není žádnou z léčebných kombinací prodloužena. Aktinoterapie je využívána zejména v paliativní léčbě metastáz do CNS a do kostí, kde přináší výraznou, ale pouze dočasnou úlevu od bolestí. Chirurgická léčba je indikována u solitárních mozkových metastáz nebo při život ohrožujícím postižení GIT. Na rozhraní chirurgické léčby a aktinoterapie je léčba mozkových metastáz Gama nožem. Je vhodná zejména při izolovaném postižení CNS, kdy dokáže v některých případech navodit i několikaměsíční remisi onemocnění. rezistenci nádorových buněk k podávané chemoterapii a současně zvýšit jejich schopnost apoptózy. I přes trvalý vývoj nových léků i léčebných postupů zůstává prognóza metastazujícího melanomu stále velmi závažná. Jakmile se objeví vzdálené metastázy, klesá pětileté přežívání těchto nemocných na pouhých 6 % a medián přežití léčených i neléčených pacientů se pohybuje okolo 7 měsíců. Proto zůstává stále hlavní úspěšnou léčebnou metodou melanomu jeho včasná diagnóza a včasné chirurgické odstranění. Z novější, zatím pouze experimentální léčby metastazujícího melanomu, je nutné zmínit kombinaci interleukinu 2 a histamin dihydrochloridu. Ten je silný inhibitor volných radikálů a jeho podání chrání NK buňky a T-lymfocyty před apoptózou. Současně pomocí interleukinu 2 aktivuje NK buňky a T-lymfocyty. Další preparát, nově zkoušený v léčbě metastazujícího melanomu, je thalidomid. Kromě jednoznačně prokázané antiangiogenní aktivity má řadu dalších biologických účinků. Ovlivňuje expresi cytokinů i funkci T-lymfocytů, moduluje expresi adhezivních molekul a snižuje aktivitu cyclooxygenázy 2. Výhodou je také jeho perorální aplikace. Podkožní metastáza melanomu Heat shock proteiny jsou intrabuněčné bílkoviny uvolňované do séra a lymfy teplem, hypoglykémií i jinými stresovými situacemi. Imunitní systém tyto proteiny detekuje a snaží se najít jejich zdroj a zlikvidovat umírající buňky. Podávání heat shock proteinů například s vakcínami by mělo nastimulovat imunitní systém tak, aby považoval nádorové buňky za buňky umírající a snažil se je odstranit. Bcl-2 protein je bílkovina, která se účastní antiapoptotických procesů a snižuje odpověď na apoptotické signály vyvolané protinádorovou léčbou. Zvýšená hladina Bcl-2 většinou znamená horší průběh onemocnění a rezistenci k chemoterapii. Podávání preparátu antisense Bcl-2 (Oblimersen sodium) by mělo potlačit Amelanotická metastáza melanomu 39