Role retroperitoneální lymfadenektomie u pacientů s nonseminomovými germinálními tumory varlat a poruchy ejakulace J. Jarabák, R. Zachoval, J. Abrahámová, Z. Donátová SOUHRN V léčbě NSGCT hraje zásadní roli multimodalitní přístup, spočívající především v různé kombinaci surveillance, chemoterapie a RPLA. Z důvodu vysoké morbidity, včetně negativního vlivu na ejakulatorní funkce, a významného pokroku v chemoterapii ztratila v posledních dvou desetiletích RPLA svoji původně dominantní roli při léčbě časných stadií NSGCT. V současné době však díky rozvoji laparoskopických technik znovu získává její modifikovaná a nervy šetřící forma na popularitě. Tyto typy výkonů vykazují u vhodně indikovaných pacientů onkologické výsledky srovnatelné s klasickou retroperitoneální lymfadenektomií při nízkém množství komplikací, včetně ejakulatorní dysfunkce. Při léčbě pokročilých stadií NSGCT hraje stále významnou roli technicky často náročná salvage lymfadenektomie, při které je provedení nervy šetřící techniky značně nejisté. SUMMARY THE ROLE OF RETROPERITONEAL LYMPHADENECTOMY IN PATIENTS WITH TESTICULAR NON-SEMINOMATOUS GERM CELL TUMORS AND EJACULATORY DYSFUNCTION Multimodal approach including the combination of surveillance, chemotherapy and RPLA plays a key role in the management of NSGCT. In the last two decades RPLA has lost its originally dominant role in the management of early stage NSGCT in consequence of associated high morbidity, its negative impact on ejaculatory function and significant development in chemotherapy. With the development of laparoscopic techniques the modified and nerves-sparing form of RPLA is again becoming popular. In adequately chosen population of patients these techniques can achieve oncological results comparable with classical retroperitoneal lymphadenectomy, with low complication rate including ejaculatory dysfunction. Technically challenging salvage lymphadenectomy, which makes nerves-sparing techniques difficult, still plays a key role in the management of advanced NSGCT. KLÍČOVÁ SLOVA retroperitoneální lymfadenektomie ejakulatorní funkce nonseminomové germinální nádory varlat KEY WORDS retroperitoneal lymphadenectomy ejaculatory function nonseminomatous germ cell tumors ÚVOD Neseminomové germinální tumory varlat (NSGCT) reprezentují 40 50 % všech nádorů varlat, které jsou na rozdíl od seminomů více agresivní a minimálně nebo vůbec radiosenzitivní. Radioterapie je v jejich léčbě proto považována za neúčinnou. Podle stadia onemocnění a podle rizikových faktorů (přítomnosti vaskulární invaze krevní i lymfatické, přítomnosti embryonální komponenty a rozsahu primárního nádoru) se po radikální orchiektomii používá taktika zvýšeného dohledu (surveillance), systémová chemoterapie nebo retroperitoneální lymfadenektomie (RPLA). Dobře provedená RPLA má u pacientů s NSGCT ve vhodné indikaci prokazatelně pozitivní onkologický význam. Je nejefektivnějším doplněním stagingu, u pacientů s nízkým stadiem onemocnění má kurabilní efekt a do budoucna eliminuje retroperitoneum jako místo možné recidivy. Operační technika klasické otevřené RPLA má však bohužel vysoké procento komplikací (krevní ztráty při preparaci v oblasti velkých cév, infekce operační rány, střevní komplikace, chylózní ascites, lymfokéla, MUDr. Jaroslav Jarabák doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D. prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. MUDr. Zuzana Donátová Urologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou Vídeňská 800, 40 59 Praha 4-Krč jaroslav.jarabak@ftn.cz Urol List 008; 6(4): 65 69 65
Tab.. Typy retroperitoneálních lymfadenektomií. Rozsah RPLA Časování RPLA Přístup Vztah k nervovým pletením RPLA klasická bilaterální primární otevřená nervy nešetřící unilaterální sekundární laparoskopická nervy šetřící (modifikovaná, (salvage) selektivní) Tab.. TNM klasifikace nádorů varlete. pt primární nádor ptx nádor nelze posoudit (nebyla provedena OE) pt0 nejsou známky primárního nádoru ptis intratubulární nádor ptl nádor ohraničený na varle a nadvarle, bez vaskulární/lymfatické invaze, může prorůstat do tunica albuginea pt nádor ohraničený na varle a nadvarle, s vaskulární/lymfatickou invazí, prorůstající skrz tunica albuginea do tunica vaginalis pt3 nádor prorůstá do sem. provazce pt4 nádor prorůstá do skróta pn regionální mízní uzliny pnx uzliny nelze posoudit pno bez metastáz v regionálních mízních uzlinách pn metastázy do velikosti cm včetně, maximálně 5 postižených uzlin pn metastázy velikosti 5 cm nebo více než 5 postižených uzlin nebo extranodální růst pn3 metastázy větší než 5 cm v největším rozměru pm vzdálené metastázy (odpovídá kategorii M) MX vyšetření vzdálených metastáz nebylo provedeno M0 nejsou přítomny Ma neregionální lymfatické uzliny nebo plicní metastázy Mb viscerální metastázy kromě plic S sérové markery SX vyšetření markerů nebylo provedeno S0 hodnoty v mezích normy S LDH <,5krát zvýšená horní mez fyziologické hodnoty, hcg < 5000 IU/l, AFP < 000 ng/ml S LDH,5 0 zvýšené proti fyziologické hodnotě hcg 5000 50 000 IU/l, AFP,0 0,0 ng/ml S3 LDH > 0 zvýšené proti fyziologické hodnotě hcg 50 000 IU/l, AFP > 0 000 ng/ml déle trvající pooperační bolesti v operační ráně, delší dobu trvající rekonvalescence, hernie apod.). Z andrologického hlediska je nejzávažnější komplikací ejakulatorní dysfunkce. Primární lymfatickou drenáží varlete je oblast jeho embryonálního původu, kterou představují retroperitoneální lymfatické uzliny v okolí velkých cév. Lymfatické cévy z levého varlete ústí do levostranných para- a preaortálních uzlin, z pravého varlete do para- a prekaválních a interaortokaválních lymfatických uzlin. FYZIOLOGIE EJAKULACE Ejakulace je u zdravého muže reflexní jev, který nastává po dosažení kritické úrovně v aferentní stimulaci míšních ejakulačních center. Fyziologickým podnětem ejakulace je distenze zadní uretry seminální tekutinou. Proces ejakulace má po sobě jdoucí fáze sympatikem řízenou emisi a somaticky zprostředkovanou vlastní ejakulaci. Při emisi dochází ke kontrakci chámovodů, ampul semenných váčků, parauretrálních a prostatických žláz, a tím se z nich dostává seminální tekutina do zadní uretry. Současně se kontrahuje vnitřní sfinkter močové trubice, který funguje jako uzávěr hrdla močového měchýře a brání retrográdnímu toku vypuzené seminální tekutiny. Ve fázi vlastní ejakulace je ejakulát vypuzován rytmickou kontrakcí m. bulbospongiosus a perineálních svalů ven z močové trubice. Souhru obou fází ejakulace koordinuje autonomní a somatický nervový systém. Aferentní nervová vlákna přenášející podněty ze zevního genitálu probíhají v n. dorsalis penis, stimulace z oblasti vnitřního genitálu probíhá do míšních center přes aferentní vlákna v nn. pelvici. Eferentní sympatiková vlákna zodpovědná za zprostředkování emise pocházejí z neuronů ejakulačního centra v distálních torakálních a proximálních lumbálních segmentech míchy (Th0 L). Přecházejí přes řetězec paravertebrálních sympatických ganglií, přes plexus hypogastricus superior v blízkosti kmene dolní mezenterické arterie nad aortální bifurkací, přes hypogastrické nervy a v adventicii orgánů vnitřního genitálu se spojují s adrenergními ganglii, z kterých odstupují koncová postgangliová vlákna inervující hladkou svalovinu hrdla měchýře, prostaty, chámovodů a semenných váčků. Motorická inervace bulbospongiozního svalu a svalů perinea pochází z ganglií ve. až 4. segmentu sakrální míchy a probíhá v nervus pudendus. Pro zachování ejakulace po RPLA má klíčový význam zachování paravertebrálních torakolumbálních sympatických ganglií (asi největší podíl na ejakulaci mají vlákna vycházející z ganglií L 4) a vláken konvergujících v hypogastrický plexus [,]. LÉČBA NSGCT VE VZTAHU KE STADIU ONEMOCNĚNÍ Pro strategii léčby pacientů s NSGCT je rozhodující stanovit stadium onemocnění. V praxi se nejčastěji užívá TNM klasifikace (tab.,3). U pacientů s I. stadiem se klasická léčba po radikální orchiektomii až do roku 66 Urol List 008; 6(4): 65 69
Tab. 3. Rozdělení nádorů varlete do stadií. ptis NO MO SO Stadium O Stadium I pt-4 NO MO SX Stadium IA ptl NO MO SO Stadium IB pt-4 NO MO SO Stadium IS jakékoli pt/tx NO MO S 3 Stadium II jakékoli pt/tx N 3 MO SX Stadium IIA jakékoli pt/tx N MO S0 Stadium IIB jakékoli pt/tx N MO S0 Stadium IIC jakékoli pt/tx N3 MO S0 Stadium III jakékoli pt/tx jakékoli N M SX Stadium IIIA jakékoli pt/tx jakékoli N Ma S0 Stadium IIIB jakékoli pt/tx N 3 MO S jakékoli pt/tx jakékoli N Ma S Stadium IIIC jakékoli pt/tx N 3 MO S3 jakékoli pt/tx jakékoli N Ma S3 jakékoli pt/tx jakékoli N Ma jakékoli S Tab. 4. Výskyt poruch ejakulace po jednotlivých typech RPLA. Technika RPLA Počet Ejakulatorní (primární) pacientů (n) dysfunkce (%) Jewett et al [] 988, bilaterální, nervy šetřící 0 0 Toronto, Kanada Donohue et al [] 993, bilaterální, nervy nešetřící 5 8 Indianapolis USA unilaterální, nervy nešetřící 77 5 unilaterální, nervy šetřící 67 Baniel et al [9] 994, unilaterální, nervy šetřící 67 Indianapolis USA Janetschek et al [0] 996, laparoskopická, nervy šetřící 8 0 Innsbruck, Rakousko RPLA, nervy šetřící (uni, bilat.) 30 7 Argirovic et al [] 999, bilaterální, nervy nešetřící 6 77 Bělehrad, Srbsko unilaterální, nervy šetřící 3 0 Castelli et al [] 000, bilaterální, nervy nešetřící 4 67 Turín, Itálie unilaterální, nervy šetřící 3 3 Arruda et al [5] 003, unilaterální, nervy šetřící 33 79 Sao Paulo, Brazílie selektivní, nervy nešetřící 43 5 Heidenreich et al [3] 003, bilaterální, nervy šetřící 30 7 Německo unilaterální, nervy šetřící 09 7 980 spojovala s kompletní (klasickou, radikální) bilaterální RPLA, která je zatížena vysokou morbiditou a ejakulatorní dysfunkce se vyskytuje u více než 75 % pacientů [3]. Od 80. let minulého století byly do praxe uváděny nové operační techniky RPLA modifikovaná (rozsah výkonu je redukován pouze na stranu tumoru varlete a do určitých mezí zasahuje i do oblasti velkých cév) (obr.,) [4], nervy šetřící (se snahou ušetřit sympatická thorakolumbální ganglia a pleteně) a salvage lymfadenektomie (cílené odstranění tumorózní masy perzistující po aplikaci chemoterapie). Modifikovaná a nervy šetřící lymfadenektomie vykazovaly ve srovnávajících studiích stejné onkologické výsledky jako kompletní bilaterální RPLA, ale se zachováním ejakulatorních funkcí u 6 88 % pacientů [5]. Perioperační morbidita RPLA však stále zůstávala vysoká, a proto se po zavedení vysoce účinných chemoterapeutických režimů na bázi platiny v 80. letech začala na většině pracovišť používat adjuvantní chemoterapeutická léčba, která RPLA z její pozice téměř vytlačila. Avšak i tento způsob léčby má řadu známých komplikací a rizik. Ve stadiu I jsou navíc metastázy v retroperitoneálních uzlinách přítomny přibližně jen u 30 % pacientů, a proto při chemoterapii paušálně podávané všem pacientům dochází až u 70 % z nich k overtreatment. V I. stadiu onemocnění se proto doporučuje kombinace zvýšeného dohledu u nízkorizikových pacientů a adjuvantní chemoterapie pacientů s vyšším onkologickým rizikem. I tak však u významné skupiny pacientů dochází k overtreatment, a proto se v poslední době na řadě významných světových pracovišť začala znovu uplatňovat strategie provádění RPLA, a to v laparoskopické modifikaci, která výrazně snižuje výskyt některých perioperačních komplikací a pooperačního diskomfortu pacienta. U pacientů se stadiem IIA a IIB se na evropských pracovištích preferuje strategie primární chemoterapie a RPLA je indikována v případech nekompletní remise ( salvage lymfadenektomie ). Nejcennějším zobrazovacím vyšetřením k posouzení viability tumoru v oblasti retroperitonea je v současné době PET/CT vyšetření (obr. 3). K provedení primární RPLA v těchto stadiích se kloní spíš pracoviště v USA. Ve stadiu IIC a III je salvage RPLA indikována až po vyčerpání možností chemoterapie v případě perzistence viabilní tumorózní masy v retroperitoneu. Jednotlivé typy RPLA znázorňuje tab.. Urol List 008; 6(4): 65 69 67
Obr.. Rozsah pravostranné RPLA. Obr.. Rozsah levostranné RPLA. RPLA A EJAKULATORNÍ DYSFUNKCE Jednou z hlavních dlouhodobých komplikací výkonu je ejakulatorní dysfunkce. V důsledku poškození retroperitoneální sympatické inervace může dojít buď k suché ejakulaci v důsledku ztráty emise, a/nebo k retrográdní ejakulaci. Ejakulatorní dysfunkce se po klasické bilaterální RPLA vyskytuje u více než 75 % pacientů [3], někteří autoři udávají její až 00% incidenci [6]. Modifikovaná lymfadenektomie, popsaná poprvé Fossou et al [7], a nervy šetřící postupy navržené Jewettem et al [] a později zdokonalené Donohuem at al [] představily směr vedoucí k redukci morbidity RPLA u pacientů s NSGCT. Z analýzy reprezentativních souborů pacientů stran zachování ejakulatorní funkce po primární RPLA vyplývá jednoznačná výhoda modifikované a nervy šetřící techniky u vhodně indikovaných skupin pacientů bez ohrožení onkologických výsledků léčby (tab. 4). Ejakulatorní funkce zůstaly po této technice RPLA zachované u 77 00 % pacientů. Jako nejefektivnější se v tomto směru v současné době jeví laparoskopické modifikace operačních výkonů. Plné zachování ejakulatorních funkcí u všech pacientů po primární laparoskopické lymfadenektomii prezentoval Janetscheck et al [0] již v roce 996. Zachování ejakulatorních funkcí u všech pacientů po primární laparoskopické RPLA prezentoval v roce 007 také Castillo et al [4]. Salvage (sekundární) lymfadenektomie je často technicky mnohem náročnější než primární výkon pro výskyt fibrózy mezi tumorózní masou a adventicii velkých cév indukované předchozí chemoterapií. Do fibrózy jsou velmi často zavzatá také nervová vlákna, která je z hlediska ejakulatorní funkce nutné zachovat. Tato skutečnost zhoršuje techniku nervy šetřící disekce u salvage RPLA, je ale možné ji provést [8]. Obr. 3. PET/CT pacienta s perzistující retroperitoneální masou po chemoterapii. ZÁVĚR V léčbě NSGCT hraje zásadní roli multimodalitní přístup, spočívající především v různé kombinaci surveillance, chemoterapie a RPLA. Z důvodu vysoké morbidity, 68 Urol List 008; 6(4): 65 69
včetně negativního vlivu na ejakulatorní funkce, a významného pokroku v chemoterapii ztratila v posledních dvou desetiletích RPLA svoji původně dominantní roli při léčbě časných stadií NSGCT. V současné době však díky rozvoji laparoskopických technik znovu získává její modifikovaná a nervy šetřící forma na popularitě. Tyto typy výkonů vykazují u vhodně indikovaných pacientů onkologické výsledky srovnatelné s klasickou retroperitoneální lymfadenektomií při nízkém množství komplikací, včetně ejakulatorní dysfunkce. Při léčbě pokročilých stadií NSGCT hraje stále významnou roli technicky často náročná salvage lymfadenektomie, při které je provedení nervy šetřící techniky značně nejisté. Literatura. Jewett MA, Kang Y, Goldberg SD et.al. Retroperitoneal lymphadenectomy for testis tumor with nerve sparing for ejaculation. J Urol 988; 39: 0 4.. Donohue JP, Foster RS, Rowland RG et al. Nervesparing retroperitoneal lymphadenectomy with preservativ of ejaculation. J Urol 993; 44: 87 9. 3. Pizzocaro G. Retroperitoneal lymphadenectomy in clinical stage I nonseminomatous germinal testis cancer. Eur J Surg Oncol 986; : 5 8. 4. Foster RS. Modified retroperitoneal lymphadenectomy. BJU Int 004; 94: 94 955. 5. Arruda HO, Paula AAP, Suarez R et al. Can selective retroperitoneal lymphadenectomy be better than unilateral retroperitoneal lymphadenectomy? Inter Braz J Urol 003; 9: 4 47. 6. Magelssen H, Brydoy M, Fossa DS. The effects of cancer and cancer treatments on male reproductive function. Nat Clin Pract Urol 006; 3(6): 3 3. 7. Fossa SD, Kleep O, Ous S et al. Unilateral retroperitoneal lymph node dissection in patiens with nonseminomatous testicular tumor in clinical stage I. Eur Urol 984; 0: 7 3. 8. Klein EA. Open technique for nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy. Urology 000; 55: 3 35. 9. Baniel J, Foster RS, Rowland RG et al. Complications of primary retroperitoneal lymph node dissection. J Urol 994; 5: 44 47. 0. Janetschek G, Hobish A, Hotl L et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage I nonseminomatous testicular tumor: laparoscopy versus oper surgery and impact of learning curve. J Urol 996; 56(): 89 93.. Argirovic D, Hadzi-Djokic J, Micic S. Quality of life after retroperitoneal lymphadenectomy in low clinical stages of nonseminomatous testicular tumors. Acta Chir Iugosl 999; 46(): 3 33.. Castelli E, Terrone C, De Lucca S et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for testicular cancer and genito-sexual conditions: retrospective study. Prog Urol 000; 0(4): 578 58. 3. Heidenreich A, Albers P, Hartmann M et al. Complications of primary nerve sparing retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: experience of the german testicular cancer study group. J Urol 003; 69: 70 74. 4. Castillo AO, Alvarez MJ, Vitagliano G et al. Linfadenectomia retroperitoneal laparoscopica en cancer de testiculo no seminoma estadio I. Arch Esp Urol 007; 60(): 59 66. Urol List 008; 6(4): 65 69 69