Na jakosti farmaceutických výrobků se podílejí všichni pracovníci provádějící nákup a skladování výchozích materiálů, výrobu, balení, kontrolu produktů, skladování, prodej a distribuci přípravků. Do tohoto systému je zaveden i prvek principu osobní odpovědnosti za jakost každé vyrobené šarže léčiva, která má být propouštěna do prodeje. Tento princip je realizován zavedením funkce kvalifikované osoby (QP). Každá farmaceutická společnost (držitel povolení k výrobě jak humánních, tak i veterinárních léčiv) je povinna mít kromě osoby odpovědné za výrobu a za kontrolu jakosti trvale a kontinuálně nejméně jednu QP. Tato QP musí být schválena státní autoritou a musí být jmenovitě uvedena v povolení k výrobě. Tato QP nese vysoký stupeň odpovědnosti (včetně trestní) za vyráběná léčiva. Za svou činnost pak odpovídá vedení vlastní společnosti, státní kontrolní autoritě a z etického pohledu i pacientům. QP musí splňovat předem dané kvalifikační předpoklady, má ze zákona stanoveny základní povinnosti a musí si ve spolupráci s vedením odbornými pracovníky firmy vytvořit podmínky pro výkon funkce. Vzhledem k náročnosti činnosti QP a k jejich odpovědnosti byla ustanovena Odborná pracovní skupina kvalifikovaných osob při sekci technologie léků České farmaceutické společnosti ČSL JEP (OPS QP), která by měla vystupovat v zájmu kvalifikovaných osob v ČR. Jedním z materiálů, kterým by se měla činnost QP řídit je Kodex pro výkon funkce kvalifikovaných osob, který je předkládán k diskusi. Návrh kodexu pro výkon funkce kvalifikovaných osob (QP) 1. Účel kodexu 1.1. Zákonný rámec pro činnost kvalifikované osoby (QP) je uveden v Zákoně o léku 402/2000 Sb.,Vyhlášce o správné výrobní praxi 296/2000 Sb. a je v souladu s požadavky Evropské Unie (pro humánní léčiva evropská směrnice 2001/83/EC The Community Code relating to medicinal products for human use nahrazující směrnici 75/319/EEC a pro veterinární léčiva evropská směrnice 2001/82/EC The Community Code relating to medicinal products for veterinary use nahrazující směrnici 81/851/EEC) 1.2. Cílem tohoto Kodexu je poskytnout pokyny pro výkon funkce QP v rámci profesionálních a etických pravidel chování. 1.3. Tento kodex se dotýká činnosti kvalifikovaných osob (QP), ve vztahu k jejich zaměstnavatelům, pacientům, Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL), Ministerstvu zdravotnictví, Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (ÚSKVBL) a Ministerstvu zemědělství. 2. Použití kodexu 2.1. Tento kodex se vztahuje na činnost QP, které vykonávají funkci v České republice. 2.2. QP mají profesionální povinnost odmítnout vykonávat funkci QP v případě propouštění léčiv, pro které nemají odpovídající zkušenosti a znalosti. 2.3. QP, které vykonávají funkci v České republice, jsou oprávněny propouštět léky jen v České republice.
2.4. Tento kodex má stejnou platnost pro QP, které pracují jak v oblasti humánních tak i veterinárních léků. 3. Terminologie Terminologie používaná v tomto Kodexu odpovídá terminologii používané v Zákoně o léku 402/2000 Sb., Vyhlášce o SVP 296/2000 Sb. a v dalších předpisech upravujících požadavky na výrobce léčiv. 4. Všeobecné zásady 4.1. Farmaceutičtí výrobci a kompetentní lékové úřady jsou povinni zajistit řádnou ochranu pacientů a tak, aby výrobky propouštěné do prodeje splňovaly příslušné požadavky na bezpečnost, kvalitu a účinnost. 4.2. Právní rámec poskytuje Zákon o léku 402/2000 Sb, Vyhláška MZ ČR č. 296/2000 Sb., kterou se stanoví správná výrobní praxe a Český lékopis. 4.3. Prováděcí pravidla jsou popsána v Doporučených postupech uplatňování správné výrobní praxe a dalších pokynech SÚKLu a ÚSKVBL. V zásadách těchto postupů je uvedeno: - Držitel rozhodnutí o registraci musí vyrábět léčivé přípravky tak, aby bylo zaručeno, že jsou vhodné k zamýšlenému použití, že splňují požadavky uvedené ve schválené registrační dokumentaci a že nevystavují pacienty ohrožení v důsledku toho, že by jejich bezpečnost, jakost nebo účinnost nebyla odpovídající. - Za dosahování požadované jakosti nese odpovědnost vedení společnosti, vyžaduje se však aktivní účast pracovníků na všech úrovních společnosti, dodavatelů a distributorů konečných produktů. - Pro dosažení požadované jakosti musí být podrobně navržen a důsledně do praxe zaveden systém zabezpečování jakosti, který zahrnuje správnou výrobní praxi včetně kontroly jakosti. Systém musí být plně zdokumentován a jeho účinnost se musí průběžně sledovat. Pro systém jakosti je potřebný dostatečný počet kompetentních pracovníků, vhodné a přiměřené pracovní prostory a zařízení. - Základní pojetí zabezpečení kvality, SVP a kontroly jakosti jsou vzájemně propojeny. 4.4. QP si musí být vědoma, že zabezpečování jakosti se vztahuje na výrobu v celém rozsahu. Zabezpečování jakosti postihuje i celou vývojovou fázi nového léčiva včetně vstupních vývojových návrhů, vývoje formulace, výroby pilotních ba zkušebních šarží a přípravu léku pro klinické zkoušky. Tímto systém zabezpečování jakosti postihuje zavedení definovaných výrobních postupů, systému odběrů vzorků a metod analytických zkoušek a odpovídajících specifikací pro suroviny, potištěný a nepotištěný obalový materiál a hotové lékové formy. 5. Základní povinnosti QP
QP má základní povinnosti, z nichž některé může delegovat ve shodě s výše zmíněnými všeobecnými zásadami. Kontroluje-li QP šarži před uvolněním, musí vždy zajistit splnění následujících požadavků: (Význam slova zajistit v tomto kontextu znamená, že si QP musí být jista tím, že různé činnosti, které nejsou pod její přímou kontrolou, byly skutečně provedeny). 5.1. Každá šarže léčivého přípravku propouštěná k prodeji musí být v souladu se schválenou registrační dokumentací a musí splňovat požadavky povolení k výrobě léčivého přípravku, požadavky národní legislativy a SVP. 5.2. Musí být dodrženy zásady a pokyny SVP, jak jsou uvedeny v Zákoně o léku 402/2000 Sb., Vyhlášce SVP 296/2000 Sb. a v Doporučených postupech uplatňování SVP a dalších pokynech SÚKL a ÚSKVBL. 5.3. Hlavní výrobní postupy a analytické metody, které mohou ovlivnit jakost léčiva musí být validovány. 5.4. Musí být provedena důsledná kontrola a všechny nezbytné zkoušky zaměřené na kontrolu kvality a musí být posouzeny podmínky výroby a balení včetně kontroly operačních listů. 5.5. Před uvolněním výrobku do prodeje musí být ohlášeny kvalifikované osobě všechny změny nebo odchylky při výrobě, balení nebo kontrole kvality podle definovaného systému oznamování. Musí být zajištěno, že změny vyžadující souhlas SÚKL nebo ÚSKVBL byly oznámeny a aby jimi byly schváleny. 5.6. V případě plánovaných i neplánovaných změn a odchylek musí být posouzeny, provedeny nebo zahájeny všechny příslušné doplňující odběry vzorků, prohlídky, zkoušky a kontroly vztahující se ke těmto změnám a odchylkám. 5.7. Všechna nezbytná dokumentace spojená s výrobou, balením apod. musí být doplněna, uzavřena a potvrzena odpovědnými pracovníky, vhodně proškolenými ve svých oblastech činnosti. 5.8. Zkušení pracovníci musí provádět pravidelné vnitřní audity, kontroly a prohlídky na jednotlivých pracovištích. 5.9. Při propouštění musí být vzaty do úvahy všechny související faktory, včetně těch které nejsou přímo spojeny s uvolňovanou šarží, která se kontroluje (např. záznamy o kalibraci, údržbě, monitoring prostředí, rozdělení šarží, skutečnosti spojené s kontinuální výrobou apod.). 5.10. Musí být splněny všechny zákonné požadavky pro dovážené přípravky (sou- lad s pravidly SVP u zhotovitele, stanovení povinnosti a odpovědností jednotlivých stran při smluvní výrobě a kontrole, technická smlouva, analýzy, prohlášení QP výrobce, informace o změnách a odchylkách, kontrola podmínek přepravy a pod.) 5.11. V případě nutnosti je potřeba, aby kvalifikovaná osoba konzultovala některé hraniční výsledky s ostatními odborníky firmy. 5.12. Když bude kvalifikovaná osoba zvažovat, jak plnit povinnosti uvedené v bodech 5.1 5.11., musí vzít v úvahu podstatu a objem prováděných operací. Například ve velmi malé společnosti s omezeným sortimentem výrobků je možné, že kvalifikovaná osoba převezme přímou odpovědnost za některé nebo za všechny úkoly, které jsou uvedeny výše.
Prvořadým úkolem kvalifikované osoby je působit v rámci dobře naplánovaného a fungujícího systému zabezpečování jakosti a zajistit, aby všechny požadované kroky byly skutečně a řádně splněny. Běžné povinnosti kvalifikované osoby jsou do značné míry závislé na týmové spolupráci (hlavně s úseky zabezpečování jakosti, kontroly, výroby a technickým úsekem), přičemž je nutné, aby si jednotliví členové uvědomovali postavení a právní odpovědnost kvalifikované osoby a poskytovali jí veškerou podporu. Uvolnění šarže do prodeje nebo k jinému použití (klinické zkoušky a pod.) musí provést vždy pouze k tomu určená kvalifikovaná osoba. 6. Plnění povinností v souladu s předpisy 6.1. Dle zásad zabezpečování jakosti musí vedení firmy jasně definovat pracovní oblasti a postup, který bude použit v případě absence kvalifikované osoby. V případě absence oprávněné QP může být uvolnění daných šarží do prodeje svěřeno pouze jiné QP, jmenované na základě povolení k výrobě, která má dostatečně znalosti a zkušenosti s danými léčivy. 6.2. Ačkoli má každá QP osobní a profesionální odpovědnost za provedení různých kontrol a testů, vlastní provedení je v odpovědnosti příslušných vedoucích jednotlivých útvarů (např. kontroly jakosti nebo výroby). Tito vedoucí pracovníci musí zajistit, aby byl k dispozici dostatečný počet zkušeného a vyškoleného personálu pro provedení těchto kontrol a testů. QP se musí přesvědčit buď přímo, nebo prostřednictvím řádného fungování systému kvality, který zahrnuje příslušné schvalování, audity, analýzy, monitoring apod., že výroba, balení a testování zaměřené na kontrolu kvality splňuje příslušné požadavky. Uvolnění šarže bez těchto kroků se pokládá za nesprávné profesionální chování. 6.3. QP je ve své činnosti závislá na spolupráci s mnoha svými kolegy. Proto je velmi důležité, aby QP měla dobré pracovní vztahy s ostatními odpovědnými osobami. Patří sem především - osoba odpovědná za vývoj přípravků - osoba odpovědná za výrobu - osoba odpovědná za kontrolu jakosti - osoba odpovědná za registrace - osoba odpovědná za údržbu - osoba odpovědná za nákup surovin a obalového materiálu - osoba odpovědná za skladování - osoba odpovědná za distribuci 6.4. Je doporučováno, aby společnost a QP provedli zhodnocení vlivu jednotlivých odpovědných osob na jakost produktů. Na základě tohoto zhodnocení jsou pak jednotlivé osoby povinny poskytovat řádnou podporu QP, která je zakotvena i do popisu jejich pracovních funkcí. 6.5. Zabezpečování souladu se schválenou registrační dokumentací je hlavní povinnosti QP. Proto je důležité, aby QP měla kdykoli přístup k dokumentům, na jejichž základě byla registrace udělena, včetně všech změn, které toto schválení ovlivňují.
QP se musí vyjadřovat a popřípadě i schvalovat změny, které ovlivňují kvalitu produktu a bezpečnost pacienta. Obzvláštní pozornost je třeba věnovat zabezpečování jakosti při výrobě nebo kontrole pro smluvního partnera nebo u smluvních partnerů. 6.6. QP musí být přítomna na pracovišti dostatečnou část pracovní doby, aby mohla plnit zákonné a odborné povinnosti uvedené v těchto pravidlech a zajistila funkčnost systému zabezpečování jakosti. 6.7. Povinnosti odpovědné osoby za výrobu, osoby odpovědné za kontrolu jakosti a kvalifikované osoby (kvalifikovaných osob) musí být jasně definovány a musí být v souladu s příslušnými zákonnými požadavky. 7. Počet a rozmístění kvalifikovaných osob 7.1. Zákon o léčivech stanoví povinnost pro firmu jmenovat alespoň jednu QP, která bude zabezpečovat zákonem požadované činnosti a to za předpokladu, že tato osoba je společnosti kdykoli k dispozici a může plnit požadované funkce. 7.2. Organizace mohou na základě své organizační struktury nebo dislokace jmenovat i několik QP. 8. Smluvní kvalifikovaná osoba 8.1. V některých případech, zejména u menších společností, může být využito služeb smluvní QP.Pro její činnost platí stejné zásady jako pro QP vlastní. V těchto případech povinnosti a odpovědnost smluvní QP jsou stejné jako u stálých zaměstnanců společnosti. Tato QP není zaměstnancem společnosti, ale poskytuje služby na základě smlouvy. 8.2. Spolu se splněním ustanovení vztahujících se ke všem QP a to včetně všech běžných povinností uvedených v tomto předpise, musí smluvní QP splňovat tyto podmínky: - Musí mít písemnou smlouvu, ve které jsou podrobně uvedeny povinnosti a odpovědnosti QP, na kterých se dohodne společnost se smluvní QP. Obě strany musí smlouvu podepsat a ponechat si její kopii. - QP musí být vždy k dispozici zaměstnancům společnosti, aby jim mohla poskytnout radu a prodiskutovat s nimi vše potřebné a rovněž se musí účastnit všech zákonných kontrol a zapojit se do jednání s inspektory státního lékového úřadu. - Musí být zajištěno, aby společnost, které poskytuje své služby, umožnila volný přístup ke všem lidem, informacím, dokumentaci, prostorám apod., které jsou důležité pro rozhodování o propouštění šarže k prodeji. Kromě toho musí společnost informovat QP o všech odchylkách, které je nutné vzít v úvahu ve vztahu k uvolnění šarže. O těchto odchylkách musí být QP informována ihned a písemně. - QP musí zajistit provedení dostatečných kontrol na místě, inspekcí a auditů společnosti. Smluvní QP se musí přesvědčit, že má společnost vytvořen funkční systém zabezpečování jakosti.
8.3. Zejména v případě menších společností se osoba působící jako smluvní QP může dohodnout se společností, že jí poskytne navíc k plnění povinností QP i některé nezbytné služby, jako např. že školení zaměstnanců, provedení interních auditů, bude udržování platnosti povolení k výrobě a pod. 8.4. Jestliže mezi QP a společností, která vyžaduje její služby, existuje nedorozumění ohledně povinností a odpovědností je QP povinna kontaktovat příslušného inspektora SÚKL a ÚSKVBL a požádat o radu. 8.5. Statutární zástupci společnosti, která chce využít služeb smluvní QP, se musí seznámit s tímto předpisem. 9. Smluvní výroba nebo smluvní kontrola 9.1. Jestliže se výrobky vyrábějí nebo balí na základě smlouvy, musí existovat písemná smlouva upravující především technickou stránku vztahu mezi objednatelem a zhotovitelem s přesně a jednoznačně definovanými povinnostmi jednotlivých smluvních stran a s přesně definovaným předávacím rozhranním. Tuto smlouvu musí zkontrolovat a schválit QP obou smluvních stran. Tato smlouva musí jasně vymezovat oblasti a odpovědnosti QP obou smluvních stran. 9.2. Zhotovitel, u kterého se samozřejmě předpokládá, že je držitelem povolení k výrobě může přijmout plnou odpovědnost za uvolnění šarže k prodeji za předpokladu, že QP zhotovitele má veškeré potřebné informace (včetně přístupu k příslušným podrobnostem v registračním výměru) a pravomoc provádět toto uvolnění. Rozhodnutí ohledně odpovědnosti za uvolnění šarže k prodeji zůstává věcí dohody mezi objednatelem a zhotovitelem a záleží na okolnostech Smluvního vztahu. QP, která bude propouštět vyrobené přípravky do prodeje však musí být ve smlouvě jednoznačně určena. 9.3. Ustanovení odstavce 9.1. se vztahuje v plné šíři i na kontrolu a zkoušení vzorků na základě smlouvy. Smluvní zkušební laboratoř musí mít také platné povolení k výrobě. 10. Nepřetržitý odborný rozvoj 10.1. QP má osobní a odbornou povinnost udržovat své znalosti a zkušenosti na aktuální úrovni. Očekává se, že budou zahrnovat aktuální stav zabezpečování jakosti ve farmaceutickém průmyslu, právní aspekty, aktuální kodex SVP, výrobní postupy a kontrolní metodiky a také běžnou výrobní praxi. 10.2. QP musí uchovávat záznamy o svém nepřetržitém odborném rozvoji, které budou zachycovat důležité dlouholeté aspekty kontinuálního profesionálního rozvoje QP. 10.3. Dojde-li k zásadní změně v povinnostech QP (např. společnost vyrábějící jen parenterální lékové formy začne vyrábět širší paletu výrobků zahrnující i pevné lékové formy). QP a hlavní vedení společnosti by měli rozpoznat potřebu dodatečného vzdělání a výcviku a podniknout kroky, které budou dokladovat, že byla učiněna odpovídající nutná opatření. Toto mimořádné zaškolení musí proběhnout dříve, než začne QP působit v nové situaci. 11. Kodex chování
11.1. QP má osobní a profesionální odpovědnost pro prohlášení, že produkt byl vyroben v souladu s registračním rozhodnutím a odpovídajícími standardy SVP. Protože QP nemá přímou řídící odpovědnost pro mnoho aktivit, které ale musí vzít v úvahu při propouštění přípravku, musí být informována o všech relevantních změnách a odchylkách dříve, než je požádáno o uvolnění šarže k prodeji. 11.2. QP nemá povinnosti jen ke svému zaměstnavateli, ale také ke kontrolním úřadům a jejich inspekčním sekcím. QP musí zajistit, aby příslušné nejvyšší vedení společnosti si bylo plně vědomo všech obtíží při výrobě, kontrole nebo skladování, které by mohly ovlivnit jakost přípravku a zpochybnit uvolnění šarží pro prodej nebo mohou vyvolat stažení produktu z trhu. 11.3. Je žádoucí, aby si QP vytvořila dobré pracovní vztahy s inspektory kontrolních orgánů a v průběhu inspekcí jim na požádání poskytla všechny potřebné informace. 11.4. Ve spolupráci se svým zaměstnavatelem je potřeba, aby QP zabezpečovala udržování a zlepšování svých profesionálních schopností specielně v oblasti, ve které působí. 11.5. V případech, kdy je na QP vyvíjen nepřípustný nátlak, aby ustoupila ze svých odborných povinností, které budou v rozporu s odpovídajícími předpisy, musí QP informovat svého zaměstnavatele a může se obrátit na odbornou pracovní skupinu QP ve farmaceutické výrobě (OPS QP) a požádat o důvěrnou konzultaci. 11.6. Vedení společnosti má povinnost poskytnout QP příslušné zdroje a zajistit, aby systém zabezpečování jakosti a komunikace fungovaly efektivně. 11.7. QP jsou vždy povinny písemně oznámit vedení společnosti zjištěnou skutečnost, že postupy nebo normy nesplňují požadavky SVP. Tato povinnost musí být uvedena v popisu práce QP. 12. Disciplinární řízení 12.1. V případě porušení pravidel práce QP proti zákonným požadavkům je proti QP zahájeno administrativní nebo disciplinární řízení. Závěrem je potom doporučení na zrušení pověření QP výrobci a státnímu orgánu, případně doporučení k trestnímu stíhání. 12.2. Jestliže státní kontrolní orgán vysloví vážné připomínky k práci QP, nesmí QP vykonávat svoji funkci až do vyřešení celého případu. 12.3. QP je osobně i po odborné stránce odpovědná za provedení různých zkoušek a kontrol. To neznamená, že by musela tyto zkoušky provést osobně, nebo vykonávat nad jejich provedením přímý dozor, ale musí potvrdit do protokolu nebo odpovídajících dokumentů, že prohlašuje, že příslušné zkoušky byly provedeny řádně pro určitou šarži a tato šarže odpovídá příslušným požadavkům. Bude-li zjištěno, že QP toto potvrdila v protokolu, aniž by byly příslušné kroky provedeny k její spokojenosti, může být tento nedostatek důvodem, aby to OPS QP posoudila jako případ neprofesionálního jednání. 12.4. V případě zjištění a potvrzení neprofesionálního jednání QP má OPS QP možnost vyškrtnout QP ze svého registru a informovat o tom příslušného výrobce a státní orgán se žádostí o vyjmutí této QP z příslušného povolení výroby.