MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ ÚSTAV PREVENTIVNÍHO LÉKAŘSTVÍ LÉKAŘSKÁ FAKULTA DISERTAČNÍ PRÁCE Brno 2008 MUDr. Jana Katolická
MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ ÚSTAV PREVENTIVNÍHO LÉKAŘSTVÍ LÉKAŘSKÁ FAKULTA DISERTAČNÍ PRÁCE Rakovina močového měchýře: etiologie, intervence a léčba hodnocení efektu Vedoucí disertační práce: prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc. Vypracovala: MUDr. Jana Katolická Studijní obor: Hygiena, preventivní lékařství a epidemiologie Brno, září 2008
PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že disertační práce byla vypracována samostatně pod vedením prof. MUDr. Drahoslavy Hrubé, CSc. a v seznamu literatury jsou uvedeny všechny použité literární a odborné zdroje. V Brně dne......
PODĚKOVÁNÍ Děkuji MUDr. Drahoslavě Hrubé, CSc. a prim. MUDr. Arne Rovnému za odborné vedení a mnoho cenných rad při vytváření disertační práce. Chtěla bych poděkovat také Mgr. Tomáši Pavlíkovi za pomoc při statistickém zpracování dat. V Brně dne......
OBSAH I. TEORETICKÉ POZNATKY A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI U KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 1. Epidemiologie nádorů močového měchýře...8 1.1. Národní onkologický registr...8 1.1.1. Incidence a mortalita podle vybraných diagnóz...9 1.1.2. Kvalita dat a metodické změny NOR v roce 2005...10 1.1.3. Karcinom močového měchýře v datech NOR...10 2. Karcinom močového měchýře: typy, diagnostika, léčba...11 2.1. Histologické typy...11 2.2. Základy diagnostiky...11 2.3. TNM klasifikace...12 2.3.1. Rozdělení do stádií...14 2.3.2. Histopatologický grading (G)...14 2.4. Léčebná strategie...14 2.5. Nádory Ta-T1 (superficiální karcinom, SBC)...15 2.5.1. Nádory s nízkým rizikem (solitární, Ta, G1, průměr <3 cm)...15 2.5.2. Nádory se středním rizikem (všechny ostatní, Ta-T1, G1-2, mnohočetné, > jak 3 cm v průměru)...16 2.5.3. Nádory s vysokým rizikem (T1, G3, mnohočetné nebo časně recidivující)...16 2.5.4. Nádory s vysokým rizikem, CIS (carcinoma in situ)...16 2.6. Terapie invazivního karcinomu močového měchýře (T2, T3a,b N0, M0)...17 2.6.1. Chirurgické řešení...17 2.6.2. Chemoterapie u karcinomu močového měchýře...19 2.7. Prognóza...20 II. TERAPEUTICKÉ POSTUPY ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ 3. Neoadjuvantní chemoterapie u invasivního karcinomu močového měchýře...21 4. Multimodální přístup chemoterapie + radioterapie zachování močového měchýře...25 5. Kvalita života se zachovaným močovým měchýřem...26 6. Superficiální recidíva u orgán šetřícího léčebného postupu...27 5
III. PRAKTICKÁ ČÁST DIZERTAČNÍ PRÁCE III.1. INVASIVNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE: LÉČBA ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ...29 7. TERAPEUTICKÝ POSTUP ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ...29 7.1. Metodika...29 7.2. Vstupní kritéria...32 7.3. Výsledky...32 7.3.1. Toxicita léčby...36 7.4. Diskuse...36 7.5. Závěr...39 III.2. ZHODNOCENÍ FAKTORŮ S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE...41 8. FAKTORY S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE...41 8.1. Metodika...45 8.2. Statistické metody zpracování...46 8.3. Výsledky...47 8.3.1. Pohlaví a věk...47 8.3.2.Vliv chemických látek...49 8.3.3. Tekutiny...50 8.3.4. Kouření...61 8.3.5.2. Uzeniny...68 8.3.5.3. Máslo a sádlo...68 8.3.6 Ovoce a zelenina...70 8.3.7. Analgetika, umělá sladidla, vitamínové preparáty...73 8.3.8. Barvení vlasů...75 8.3.9. Vícečetné malignity...77 8.3.10. Chronické infekce, přidružené nemoci, rodinná anamnéza...77 8.4. Diskuse...78 8.5. Omezení designu studie...83 6
IV. Přílohy...86 10.1. ANAMNESTICKÝ DOTAZNÍK - MOČOVÝ MĚCHÝŘ...86 V. Zkratky...91 VI. Literatura...92 VII. Klíčová slova...97 VIII. Seznam grafů a tabulek...98 IX. Abstrakt...101 X. Příloha 1 XI. Příloha 2 7
I. TEORETICKÉ POZNATKY A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI U KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE 1. Epidemiologie nádorů močového měchýře 1.1. Národní onkologický registr Registr novotvarů byl ustaven v roce 1976. Oproti předchozímu zjišťování incidence novotvarů, které na našem území probíhalo od poloviny 50. let, to znamenalo přechod na evidenci jednotlivých osob s diagnostikovaným zhoubným novotvarem včetně následného sledování každého pacienta prostřednictvím kontrolního hlášení. Registr se postupně obohacoval. Od roku 1979 se zavedením 9. mezinárodní klasifikace nemocí se registrovaly karcinomy in situ. Provedené histologie a cytologie se povinně uvádí do registru od roku 1984. Od roku 1987 jsou v registru sledovány i novotvary neurčené povahy a neurčené morfologie. Od roku 1989 je registr doplňován každoročně o tzv. DCO případy, tj. onemocnění, která jsou hlášena pouze na základě Listu o prohlídce mrtvého. Národní onkologický registr České republiky (NOR) obsahuje údaje zhruba o 1 milionu osob, u kterých byl diagnostikován novotvar jiný než nezhoubný. Z celkového počtu asi 1/3 osob žije. Výsledky sběru dat jsou od roku 1959 shrnuty v rámci řady Zdravotnická statistika pod názvem Zhoubné novotvary, později pouze Novotvary. Publikace zpočátku obsahovala pouze informace o počtech hlášených zhoubných novotvarů podle jednotlivých diagnóz a pohlaví, podle okresů, krajů a skupin diagnóz. Postupně byla rozšířena o věkovou strukturu podle jednotlivých diagnóz v ČR. V roce 1988 došlo k podstatnému rozšíření publikace: za jednotlivé diagnózy přibyly vývojové řady až na úroveň krajů a základní data o hlášených případech novotvarů v okresech, informace o léčbě u vybraných diagnóz a základní informace o stavu registru. Od roku 1990 byly údaje o vybraných diagnózách rozšířeny na úroveň okresů. Většina údajů je uváděna v absolutních počtech, v přepočtu na 100 000 obyvatel, v přepočtu na evropský a světový standard. Obdobným způsobem jsou v publikaci obsažena i data o zemřelých na zhoubné novotvary (ZN). Do publikace za rok 1994 byla poprvé zahrnuta informace o pravděpodobnosti 5letého přežití na ZN prsu u žen a ZN plic u mužů. V dalších letech je přežívání uváděno pro vybrané diagnózy. V roce 2005 bylo do Národního onkologického registru ČR nově nahlášeno celkem 71 449 případů zhoubných novotvarů a novotvarů in situ (dg. C00 C97 a D00 D09 dle 10.verze Mezinárodní klasifikace nemocí-mkn-10), z toho 36 823 u mužů a 34 626 případů u žen. Absolutní počet nově zjištěných nádorů meziročně vzrostl u mužů i u žen. Věkově standardizovaná incidence u mužů také pokračuje v dlouhodobém stoupajícím trendu, v roce 2005 připadalo 689,4 případů 8
ZN na 100 tis. mužů, zatímco v roce 2004 byla hodnota standardizované incidence 671,9 případů na 100 tis. mužů. U žen došlo k zastavení rostoucího trendu incidence, hodnota standardizované míry incidence se meziročně téměř nezměnila (499,1 případů na 100 tis. žen). Zatímco úroveň incidence novotvarů v České republice v dlouhodobém pohledu roste, úmrtnost na zhoubné nádory vykazuje trendy opačné. Pokles úmrtnosti můžeme sledovat od druhé poloviny 90. let u obou pohlaví, i když výrazněji u mužů. V roce 2005 byla u mužů i u žen zaznamenána dlouhodobě nejnižší věkově standardizovaná míra úmrtnosti. Vzhledem ke stárnoucí věkové struktuře populace České republiky docházelo v minulosti k nárůstu absolutního počtu zemřelých na zhoubný novotvar i přes klesající míry úmrtnosti. V roce 2005 poklesly spolu s mírou úmrtnosti i absolutní počty zemřelých a na zhoubný novotvar zemřelo celkově 28 033 osob, z toho 15 567 mužů a 12 466 žen. Věkové rozložení hlášených zhoubných nádorů je dlouhodobě stabilní s výraznou koncentrací do vysokých věkových skupin. Distribuce incidence podle věku je diferencována podle pohlaví. Téměř tři čtvrtiny zhoubných nádorů nebo nádorů in situ jsou diagnostikovány u mužů starších 60 let, u žen je toto zastoupení nižší (66 %). Je to dáno tím, že diagnostika některých malignit je vázána i na ženy v mladším věku (ÚZIS ČR, Aktuální informace č. 59/2007 strana. 2) Vzhledem k výše zmíněnému specifickému věkovému rozložení hlášených případů je při územním nebo časovém srovnání incidence vhodné použití standardizovaných měr incidence. 1.1.1. Incidence a mortalita podle vybraných diagnóz Lokalizace zhoubného novotvaru významně ovlivňuje mortalitu, výskyt zhoubných nádorů v populaci a také prognózu pro pacienta s diagnostikovaným nádorem. Vzhledem k uvedenému je vhodné sledovat epidemiologický vývoj zhoubných nádorů podle jednotlivých lokalizací. Nejčastěji diagnostikovaným onkologickým onemocněním je Jiný zhoubný novotvar kůže (dg. C44 dle MKN-10), přičemž do této diagnózy spadají především bazaliomy. V roce 2005 bylo hlášeno celkem 16 675 těchto nádorů, což představuje téměř čtvrtinu všech hlášených případů v daném roce. Míra incidence je vyšší u mužů než u žen a v datech NOR ČR je sledována rostoucí tendence standardizované incidence u obou pohlaví. Vzhledem k povaze onemocnění je úmrtnost na tuto onkologickou diagnózu stabilně velmi nízká. Tento ZN je pro svá specifika často z dalšího zpracování vyřazen, aby nezkresloval informace o jiných závažnějších onkologických diagnózách. Mezi další nejpočetnější diagnózy zhoubných novotvarů patří: kolorektální karcinom, ZN průdušnice a plic, karcinom prsu u žen a nádory prostaty u mužů. Tyto diagnózy tvořily v roce 2005 další třetinu nově zjištěných zhoubných onemocnění. 9
1.1.2. Kvalita dat a metodické změny NOR v roce 2005 Díky pracovníkům NOR, kteří zabezpečují kontroly a validaci dat, je možné považovat údaje Národního onkologického registru za kvalitní. Mezi mezinárodně používané indikátory kvality a úplnosti onkologického registru patří zejména zastoupení histologicky verifikovaných případů (% HV případů) a zastoupení případů hlášených pouze na základě Listu o prohlídce mrtvého (% DCO případů). Do NOR bylo v roce 2005 ze všech hlášených případů nahlášeno pouze 0,6 % na základě informace z Listu o prohlídce mrtvého a 86,8 % případů bylo histologicky verifikováno. Tyto ukazatele mají vysokou regionální variabilitu, některé okresy ČR vkládají méně kvalitní data než jiné. V celorepublikovém pohledu jsou však hodnoty indikátorů kvality srovnatelné s hodnotami onkologických registrů v jiných evropských zemích: Finsko (2003: 91 % HV, 2 % DCO); Itálie (1998-2002: 84 % HV, 1 % DCO); Norsko (2005: 88 % HV, 1,3 % DCO); Rakousko (1998-2000: 84 % HV, 9 % DCO); Slovinsko (2004: 93 % HV, 1 % DCO); South East England (2005: 84 % HV, 3,9 % DCO); Švédsko (2005: 99 % HV, nepoužívají úmrtní listy jako zdroj registrace). (ÚZIS ČR) 1.1.3. Karcinom močového měchýře v datech NOR Na základě zpracování dat na podzim roku 2002 bylo v Národním onkologickém registru ČR k 31.12.2000 registrováno 1 160 124 zhoubných novotvarů, novotvarů in situ a novotvarů nejistého nebo neznámého chování. Od založení registru v roce 1976 zemřelo 738 893 registrovaných osob a 314 753 osob žije s jedním nebo více novotvary (355 115 novotvarů), z toho je 81 158 osob vedeno v registru pouze s diagnózou Jiný zhoubný novotvar kůže (53,5 % tvoří ženy). Počet hlášených zhoubných novotvarů močového ústrojí patřil na začátku 90. letech u mužů i žen k nejrychleji rostoucím. Od roku 1999 došlo ale ke zmírnění růstu celkem bylo hlášeno v roce 2000 2406 zhoubných novotvarů ledvin a ledvinné pánvičky a 1914 zhoubných novotvarů močového měchýře. Zhoubné novotvary močového ústrojí představovaly 7,4 % celkového počtu zhoubných novotvarů a novotvarů in situ. Míra fatality u ledvin a pánvičky ledvinné je v roce 2000 51,5 %, míra fatality močového měchýře se od poloviny 90.let pohybuje mezi 33 a 40 %, v roce 2000 byla 39,1 %. Na zhoubných novotvarech ledviny a pánvičky ledvinné se muži podíleli 58,6 % a na zhoubných novotvarech močového měchýře 73,0 %. Informace o karcinomu močového měchýře v České republice uvádí Webový portál epidemiologie zhoubných nádorů www.svod.cz. Analýzy jsou uvedeny v příloze č.1. 10
2. Karcinom močového měchýře: typy, diagnostika, léčba 2.1.Histologické typy Nejčastějšími nádory močového měchýře jsou nádory z přechodného epitelu urotelu. Morfologicky mají většinou vzhled papilárních nádorů. Vzácnými typy maligních epitelových nádorů jsou adenokarcinomy, dlaždicobuněčné karcinomy a karcinomy nediferencované, z mezenchymálních nádorů, to jsou rhabdomyosarkom, leiomyosarkom. Vzácné jsou i maligní lymfomy. V případě, že se tumor objeví v přetrvávajícím zbytku urachu a pravého divertiklu močového měchýře, jsou tyto tumory invazivní v důsledku intramurálního šíření tenkou stěnou močového měchýře. 2.2. Základy diagnostiky Nejčastějším symptomem karcinomu močového měchýře je hematurie makroskopická nebo asymptomatická, mikroskopická nalezená při rutinním vyšetření moči. Jakákoliv hematurie vyžaduje došetření, i když předpokládáme jinou příčinu (např. urolitiasu, cystitídu ). Dalšími projevy jsou dysurie, urgentní močení nebo polakysurie. U pacientů nad 50 let věku při asymptomatické mikroskopické hematurii je vhodné doporučit urologické vyšetření. Incidence karcinomu močového měchýře v tomto věku je 5 % při asymptomatické mikroskopické hematurii, a 10 % u pacientů se symptomatickou mikroskopickou hematurii. Screening na symptomatickou hematurii se nedoporučuje, protože pozitivní prediktivní hodnota je nízká (0,5 %). Fyzikální vyšetření včetně vyšetření konečníku a bimanuálního vyšetření pánve je nutné doplnit zobrazovacími metodami. Vylučovací urografie (IUV, IVP): Velké tumory jsou znázorněny jako defekt náplně močového měchýře. S její pomocí lze vyloučit defekty v náplni kalichů, ledvinné pánvičky a ureterů a hydronefrózu. Průkaz hydronefrózy ukazuje na špatnou prognózu. Ultrasonografie: Ultrasonografie je používaná rutinně. Transabdominální ultrazvuk objasňuje nálezy na ledvinách, zjišťuje hydronefrózu a vizualizuje intraluminální defekty v náplni močového měchýře. V kombinaci s nativním snímkem břicha je ultrasonografie stejně přesná v diagnóze příčiny hematurie jako vylučovací urografie, přičemž její výtěžnost při zjištění tumorů močového měchýře je větší. Počítačová tomografie (CT): Její použití je zejména při hodnocení rozsahu invazivních karcinomů močového měchýře a hodnocení metastatického postižení v pánvi, břišních lymfatických uzlinách, a také detekce možných jaterních, plicních, mozkových a jiných metastáz. 11
Magnetická rezonance (MR): Podobně jako CT neumí magnetická rezonace detekovat mikroskopické šíření do perivezikálního tuku. Chybné určení stadia onemocnění je asi 30 %. K vyloučení vzdálených metastáz se provádí prostý snímek plic, scintigrafie skeletu, event. vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET). Močová cytologie: Močová cytologie je zlatým standardem screeningových metod. Vyšetření se provádí u dobře hydratovaného pacienta z vymočené moči (ne z prvního ranního vzorku) nebo z výplachu močového měchýře na odloučené karcinomové buňky. Pozitivní nález při močové cytologii i přes negativitu vyšetřovacích metod může ukazovat na výskyt karcinomu kdekoliv v močovém systému. Hodnocení močových markerů: V současnosti jsou komerčně dostupné testy na antigen karcinomu močového měchýře, NMP (Nuclear matrix protein), fibrin-degradační produkty, Quanticyt a Immunocyt. Mnoho z nich má lepší senzitivitu, ale nižší specificitu. Diagnostická cystoskopie: je nezbytná k bezpečné diagnóze nádoru močového měchýře. Jejím cílem je popsat přítomnost nádoru, změny sliznice, které by mohly signalizovat karcinom in situ a výplachem získat materiál na cystoskopické vyšetření. Endoskopické vyšetření v narkóze, biopsie a transuretrální resekce má význam terapeutický a diagnostický. Vyšetření obsahuje bimanuální palpaci k vyloučení fixace tumoru k pánevní stěně, panendoskopii, studenou biopsii suspektních ložisek, randomizovanou biopsii, výplachovou cytologii, resekci nádoru, biopsii ze spodiny po resekci, u mužů biopsii prostatické uretry v případě, že je podezření na Tis měchýře pro jeho častý výskyt v prostatické uretře. 2.3. TNM klasifikace Klasifikace se používá pouze pro karcinomy, vylučují se papilomy. T, N, M kategorie jsou určeny klinickým vyšetřením, zobrazovacími vyšetřovacími metodami (ultrazvuk, intravenózní urografie, počítačová tomografie, RTG plic, scintigrafické vyšetření skeletu), endoskopicky. Přídatné označení m je možné připojit ke kategorii T tam, kde je nutné vyznačit mnohočetné nádory is lze připojit k jakémukoliv T, aby se vyznačila přítomnost přidruženého karcinomu in situ y v případech, kdy je klasifikace provedená v průběhu počáteční multimodální léčby nebo po ní 12
TX primární nádor nelze hodnotit T0 bez známek primárního nádoru Ta neinvazivní papilární karcinom Tis karcinom in situ ( plochý nádor ) T1 nádor se šíří do subepiteliální pojivové tkáně T2 nádor se šíří do svalové vrstvy T2a nádor infiltruje povrchovou svalovou vrstvu (vnitřní polovinu) T2b -- // -- hlubokou svalovou vrstvu (zevní polovinu) T3 nádor infiltruje perivezikální tkáně T3a mikroskopicky T3b makroskopicky (extravezikální masy) T4 nádor se šíří do okolních orgánů T4a nádor se šíří do prostaty nebo dělohy nebo pochvy T4b nádor infiltruje pánevní stěnu nebo břišní stěnu Pozn.: Regionálními uzlinami jsou uzliny v malé pánvi, ke kterým patří zvláště uzliny pod bifurkací aa. illiacae communes. Lateralita nálezu neovlivňuje N klasifikaci. NX N0 N1 N2 N3 regionální uzliny nelze hodnotit v regionálních mízních uzlinách nejsou metastázy metastáza v jedné mízní uzlině menší než 2 cm metastáza v jedné mízní uzlině 2-5 cm, vícečetné metastázy menší než 5 cm metastáza větší než 5 cm MX M0 M1 vzdálené metastázy nelze hodnotit vzdálené metastázy nejsou přítomné vzdálené metastázy přítomné Patologická klafisikace (pooperační histopatologická klasifikace), označovaná jako ptnm, je založená na nálezech získaných před léčbou doplněných nebo pozměněných dalšími nálezy, které byly získány při chirurgickém výkonu a vyšetřením patologickým. K patologickému hodnocení primárního nádoru (pt) je nutná resekce primárního nádoru nebo biopsie dostačující pro stanovení nejvyšší kategorie pt. K patologickému hodnocení regionálních mízních uzlin 13
(pn) je nutné odstranění uzlin v takovém rozsahu, jež postačí k ověření nepřítomnosti metastáz v regionálních mízních uzlinách (pn0) a k hodnocení nejvyšší pn kategorie. K patologickému stanovení vzdálených metastáz je nutné mikroskopické vyšetření. Kategorie pt, pn a pm odpovídají kategoriím T, N a M. (TNM klasifikace 2004) 2.3.1. Rozdělení do stádií St. 0a: Ta N0 M0 St. III: T3a-4a N0 M0 St. 0is: Tis N0 M0 St. IV: T4b N0 M0 St. I: T1 N0 M0 TX-4 N1-3 M0 St. II: T2a-b N0 M0 TX-4 NX-3 M1 2.3.2. Histopatologický grading (G) G X stupeň diferenciace nemůže být určen G 1 dobře diferencovaný G 2 středně diferencovaný G 3-4 špatně diferencovaný/nediferencovaný Karcinomy močového měchýře lze rozdělit na základě TNM klasifikace a histopatologického gradingu: 1) povrchové karcinomy močového měchýře (Ta, T1, Tis, N0 M0), 2) karcinomy močového měchýře infiltrující svalovinu (T2-3 N0 M0), 3) lymfogenně metastazující karcinomy (jakékoliv T N1-3 M0), 4) lokálně pokročilé nebo metastazující karcinomy močového měchýře (T4, M1). 2.4. Léčebná strategie V době stanovení diagnózy je asi 75-80 % tumorů povrchových a 15 % lokálně pokročilých. I přes relativně vysokou míru povrchových tumorů je karcinom močového měchýře zatížen vysokou mírou lokálních recidiv. Přibližně 20-30 % primárně povrchových nádorů přechází do formy tumorů infiltrující svalovinu měchýře a následně, nejsou-li adekvátně léčeny, zakládají vzdálené metastázy. Pacienti, u nichž je v době prvního záchytu prokázaná infiltrující forma karcinomu močového měchýře, již mají v 50 % metastázy. 14
Terapie karcinomů močového měchýře se volí podle nejvyšší T a G kategorie, které jsou zjištěny při vyšetřovacích metodách v rámci stagingu. - Ta-T1 jsou povrchové nádory, jejich léčba je zaměřená na prevenci recidiv a progrese, - Tl, G3 nádory mají vysokou tendenci k progresi, - Tis patří mezi high grade maligní onemocnění, - T2 nebo vyšší kategorie je infiltrující nádor a cystektomie je standardním postupem ve většině případů; zachování močového měchýře je možné u vybraných pacientů, - N+ a metastatická onemocnění vyžadují chemoterapii případně radioterapii. Mezi základní prognostické faktory onemocnění patří klinické stadium (TNM), intravezikální vs. extravezikální postižení, radikalita chirurgického výkonu, přítomnost solitárního nebo vícečetného tumoru, obstrukce močových cest a odpověď na léčbu (radioterapie, chemoterapie). V posledním období se přikládá prognostický význam i faktorům molekulární biologie, např. expresi p53, p21, Ki67 a indexu apoptózy. 2.5. Nádory Ta-T1 (superficiální karcinom, SBC) V rámci superficiálních karcinomů je několik prognostických kategorií: 1) počet nádorů přítomných v době diagnózy, 2) recidiva v předcházejících třech měsících, 3) velikost nádoru - čím větší, tím vyšší riziko recidivy, 4) stupeň histopatologického gradingu. Podle prognostických faktorů lze superficiální karcinomy rozdělit do rizikových skupin: - nádory s nízkým rizikem: solitární, Ta, G1, průměr menší 3 cm, - nádory s vysokým rizikem: T1, G3, mnohočetné nebo časně recidivující, CIS, - nádory se středním rizikem, tj. všechny ostatní, Ta-T1, G1-2, mnohočetné, větší jak 3 cm v průměru. 2.5.1. Nádory s nízkým rizikem (solitární, Ta, G1, průměr <3 cm) Nemocní s těmito nádory nevyžadují žádnou další léčbu. Progredují pouze ve 4 %, pětileté přežití je dosahováno u 95 % pacientů. Nezbytné jsou časté cystoskopické kontroly, v průběhu prvního roku v tříměsíčních intervalech. Intravezikální léčba se doporučuje v případě recidivy. 15
2.5.2. Nádory se středním rizikem (všechny ostatní, Ta-T1, G1-2, mnohočetné, > jak 3 cm v průměru) Nemocní v této prognostické skupině mají riziko recidivy v 19 % a 14 % riziko metastazování. Celkem 81 % se dožívá pěti let. Po transuretrální resekci by měli být léčeni adjuvantní instilační terapií. Nejčastěji používané látky k instilaci jsou BCG vakcína, interferon alfa (možné dávkovací schéma 54 MIU v F1/1 50 ml na dobu 1 hod., celkem 8 sérií, 1x týdně) nebo mitomycin C, epirubicin, doxorubicin. Cytostatika jsou doporučována v dávkách: mitomycin C 20-40 mg, epirubicin 50-80 mg. V současnosti je nejvíce doporučována BCG vakcína. 2.5.3. Nádory s vysokým rizikem (T1, G3, mnohočetné nebo časně recidivující) Tyto nádory mají vysokou tendenci k progresi. Někteří odborníci doporučují časnou cystektomii, u 50 % pacientů ale přináší léčebný efekt instalační terapie, zejména BCG vakcínou. T1 G3 tumory nemají jasnou definici k cystektomii; jsou ale faktory, které toto rozhodnutí podpoří - solidní nebo papilární typ nádoru, vysoká četnost recidiv, mnohočetnost tumorů, současný nález Tis. 2.5.4. Nádory s vysokým rizikem, CIS (carcinoma in situ) Carcinoma in situ (CIS) je považován za vysoce maligní onemocnění s možností přechodu do invazivní formy uroteliálního karcinomu. S tímto onemocněním progreduje 30 % nemocných, k vzdálené diseminaci dochází u 22 % pacientů a pět let přežívá 65 % léčených. Současná standardní léčba se sestává z instalace BCG vakcín. Instalace se provádí obvykle 1x týdně 6 po sobě následujících týdnů. Kompletní remise je dosaženo až v 70 %. V případě přetrvávající pozitivní cytologie nebo biopsie je indikovaná druhá série 6-ti týdenního podání. Druhým kursem instilační terapie lze dosáhnout dalších 15 % remisí. Jako prevence dalšího relapsu je poté doporučována udržovací léčba ve 3., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsících. V případě nedosažení remise je indikována cystektomie s uretrektomií. Přesný mechanismus účinku BCG vakcíny není znám. Šest týdenních instalací a tři udržovací série jsou optimální k dosažení imunitní reakce. Podává se 120 mg BCG vakcíny - kmen Connaught - /50 ml fyziologického roztoku na jednu aplikaci. Vedlejší účinky jsou jak místní z iritace močového měchýře - dysurie, urgence, hematurie, tak celkové - chřipkové příznaky, febrilie. V malém procentu jsou i těžké komplikace - BCG sepse, hepatitis, prostatitis, orchitis. Ostatní imunomodulační látky používané v terapii povrchového karcinomu močového měchýře, kterých efekt byl potvrzen v prevenci recidivy choroby jako úspěšný a které jsou stejně aktivní jako chemoterapeutika, ale cenově výrazně nákladnější, jsou interferon a interleukin. 16
V případě povrchových forem nádorů (Tis, Ta, T1) lze ve vybraných případech na specializovaných pracovištích použít koagulace či vaporizace tkáně laserem nebo aplikovat fotodynamickou terapii (metoda využívá cytotoxického účinku světla o určité vlnové délky na buňky, které jsou senzibilizovány systémovým podáním hematoporfyrinů). 2.6. Terapie invazivního karcinomu močového měchýře (T2, T3a,b N0, M0) Standardním postupem u invazivního karcinomu močového měchýře je radikální cystektomie, která ale pro nemocné přináší i zhoršení kvality života podle charakteru chirurgického provedení. 2.6.1. Chirurgické řešení Pro přehlednost se chirurgické výkony u nemocných s nádorem močového měchýře dělí do tří skupin: operační výkony u povrchových nádorů (transuretrální resekce, TUR), operace u infiltrujících nádorů (radikální cystektomie s derivací moče), výkony zajištující pouze derivaci moče (stenty a nefrostomie, uretrální katetry). Transuretrální resekce nádoru močového měchýře (TUR) Cystoskopií se zjistí rozsah postižení - velikost a počet nádorů, jejich vztah k ureterálním ústím a hrdlu močového měchýře. Součástí vyšetření je uretroskopie. Při transuretrální resekci se odstraňuje, pokud je to možné, kompletně celý tumor. Zvlášť se odebírají vzorky ze spodiny a okrajů nádoru. Správně provedená endoresekce umožňuje v diagnostické fázi přesnou klasifikaci lokálního rozsahu onemocnění. Endoskopicky se řeší rovněž infiltrující nádory u pacientů, kteří nechtějí nebo nemohou postoupit radikální chirurgickou léčbu. Radikální cystektomie s derivací moče Při operaci je u muže odstraněn močový měchýř, prostata a semenné váčky. U ženy je proveden obdobný výkon s rozdílem v odstranění vnitřních pohlavních orgánů. V rekonstrukční části operace je k dispozici řada typů výkonů zajišťujících derivaci moče. Jejich volba je u konkrétního nemocného dána mimo objektivní parametry také zvyklostmi pracoviště (obr. 1a-d). 17
a. Kontinentní derivace moče kontrolované análním svěračem V praxi se osvědčila přímá implantace ureterů do sigmatu s antirefluxním submukózním kanálem. b. Rezervoáry s kontinentním kutánním stomatem (heterotopické neoveziky) K vytvoření heterotopické neoveziky mohou být použity různé části tenkého a tlustého střeva. Mechanizmus kontinence moče je zajištěn intususcepcí či plikací střeva nebo využitím apendixu jako cévkovatélné stomie. Nemocní si v pravidelných intervalech vypouští obsah neoveziky katetrem odpovídajícího kalibru. c. Ortotopické neoveziky Nezbytným předpokladem vytvoření ortotopické neoveziky je možnost ponechání močové trubice. Základní principy vytvoření močového rezervoáru jsou obdobné jako u heterotopického pouche. Odtok moče je zajištěn anastomózou neoveziky s močovou trubicí. Obr. 1 a-d: Chirurgické výkony u pacientů s karcinomy močového měchýře, a) uretero-ileostomie, b) sigma-rektum pouch, c) neovezika z pravého tračníku s apendikostomií, d) sigmoideální ortotopická neovezika. Obrázek a) Obrázek b) 18
Obrázek c) Obrázek d) Punkční nefrostomie, ureterální stenty, uretrální katetry Nefrostomie a stenty jsou výkony zajišťující derivaci moče při obstrukci ureterálních ústí močovodů tumorem. Uretrální katetry zavádíme při obstrukci hrdla močového měchýře nádorem nebo silnější hematurii. Pokud jsou nefrostomie, ureterální stenty nebo katetry voleny jako dlouhodobý způsob derivace moče, je nemocný ošetřujícím urologem informován o termínech pravidelných výměn. 2.6.2. Chemoterapie u karcinomu močového měchýře Neoadjuvantní chemoterapii u infiltrativních karcinomů močového měchýře je věnovaná další kapitola. Adjuvantní chemoterapie je indikovaná u nádorů pt2-pt4 pn0 s negativními prognostickými faktory jako je angioinvaze, grade 3 diferenciace nádoru, pozitivní resekční linie. U nemocných s pnl-2 u jakéhokoliv T je podání adjuvantní chemoterapie indikováno standardně. Paliativní chemoterapie je indikovaná u lokálně pokročilého a metastazujícího karcinomu močového měchýře. Donedávna byl standardním režimem poměrně toxický M-VAC (methotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplastina) vystřídán režimem gemcitabin + cisplatina nebo gemcitabin + karboplatina. Tato dvoukombinace ve studii fáze III. prokázala stejnou účinnost s menšími nežádoucími účinky než čtyřkombinace M-VAC. 19
2.7. Prognóza Prognóza nemocných závisí na stupni pokročilosti onemocnění a na způsobu a intenzitě léčby. Stadium T1 a T2 může být až ve 40 % vyléčitelné. U zbylých 60 % nemocných je pětileté přežití ve stadiu T1 průměrně 70 %, ve stadiu T2 50 %, i když některé statistiky uvádějí procento přežívajících nemocných v obou stadiích o 10 až 15 % vyšší. U stadia T3 a T4 se zpravidla udává tříleté přežití, a to asi u 35-40 % nemocných, u metastatických nádorů jen 3-15 %. 20
II. TERAPEUTICKÉ POSTUPY ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ 3. Neoadjuvantní chemoterapie u invasivního karcinomu močového měchýře Před volbou chirurgického zákroku lze uplatnit i neoadjuvantní chemoterapii, a to na základě obecně známých předností: efektivní koncentrace cytostatika v nádorové tkáni vzhledem k růstové kinetice nádoru je účinek cytostatik v této fázi léčby vyšší je nepoškozená vaskularizace možný downstaging s redukcí radikality chirurgického výkonu kontrola mikrometastáz účinek chemoterapie může být hodnocen před chirurgickým výkonem, také následně po něm a má prognostický význam lepší tolerance nemocného Největší nevýhoda pro neoadjuvantní chemoterapii je jistá nespolehlivost v hodnocení odpovědi primárního tumoru, protože se používají hodnocení klinická a ne patologická. Potenciální nevýhodou je odložení definitivní lokální terapie během podání chemoterapie, pokud se ukáže jako neúčinná zejména u nemocných, kteří na její podání neodpoví. V neposlední řadě je chemoterapie spojená s jistým stupněm nežádoucích účinků. Tolerance a účinnost neoadjuvantní chemoterapie je obecně lepší, a to pro příznivější celkový stav nemocných a lokalizované onemocnění, než u pacientů s metastatickým onemocněním. Výsledky randomizovaných studií fáze III, které srovnávaly rameno s neoadjuvantní chemoterapií a následnou lokální terapií oproti ramenu pouze s lokální terapií, uvádí tabulka 1. Neoadjuvance je systémové podání cytostatik před lokoregionální léčbou u nemocných bez prokázaných vzdálených metastáz (M0). 21
Tabulka 1. Randomizované studie fáze III s neoadjuvantní chemoterapií. Trialy Neoadjuvantní Standardní Počet Doba přežití rameno rameno pacientů Australie/UK (2) DDP/RT RT 255 bez rozdílu Canada/NCI (3) DDP/RT nebo RT nebo 99 bez rozdílu perop RT+cyst perop RT+cyst Spain(CUETO) (4) DDP/cyst cyst 121 bez rozdílu EORTC/MRC (5) CMV/RT nebo cyst RT nebo cyst 976 bez signifik. rozdílu SWOG Intergr.(6) M-VAC/cyst cyst 298 benefit pro M-VAC Italy(GUONE) (7) M-VAC/cyst cyst 206 bez rozdílu Italy(GISTV) (8) M-VEC/cyst cyst 171 bez rozdílu Nordic1 (9) ADM/DDP/RT/cyst RT/cyst 311 bez rozdílu, 15 % benefit pro ADM/DDP u T3-T4a Nordic 2 (10) MTX/DDP/cyst cyst 325 bez rozdílu Abol-Enein (11) carbomv/cyst cyst 194 benefit v DSF s carbomv ADM: doxorubici, carbo: karboplatina, cyst: cystektomie, DDP nebo C: cisplatina, M: metotrexat, E: epirubicin, RT: radioterapie, V: vinblastin, DSF disease-free survival Individuální randomizované studie nemohly pro nedostatečnou metodiku definitivně demonstrovat signifikantní zlepšení přežití pacientů léčených chemoterapií. Některé z nich použily monoterapii cisplatinou, jiné kombinované režimy. Ačkoliv ekvivalence radioterapie či cystektomie nebo kombinace obou nebyla prokázána v randomizovaných trialech, všechny z uvedených studií použily jednu nebo obě metody jako definitivní lokální terapii svalovinu infiltrujícího karcinomu močového měchýře. Není zde důvod očekávat, že prospěch z chemoterapie by jednoznačně ovlivnil názor na rozdílnost v lokální terapii. Ukázalo se, že většina z těchto publikovaných výsledků neměla zařazen dostatečný počet pacientů k detekci realistického rozdílu v přežití. Nejrozsáhlejším z nich je mezinárodní EORTC/MRC BA06 trial (Hall, 1999), ve kterém bylo randomizováno 976 nemocných s T2G3, T3, T4a, N0-Nx a M0 do dvou ramen: první, kde bylo zařazeno 491 nemocných, s třemi cykly neoadjuvantní chemoterapie cisplatina/metotrexat/ vinblastin (CMV) a následnou cystektomií a druhé rameno, kde bylo zařazeno 485 pacientů, pouze s definitivní lokální terapií bez chemoterapie. Jako lokální terapie byla zvolená cystektomie, radioterapie nebo obojí. Median sledování žijících pacientů byl 4 roky, další výsledky byly publikovány po 7 letech (Hall, 2002). Během 4 letého sledování zemřelo celkem 485 nemocných, z toho 78,6 % v souvislosti 22
s nádorovým onemocněním. Mortalita při chemoterapii byla 1 %, při chirurgickém výkonu 3,7 %. Tříleté přežití bylo 55,5 % pro CMV versus 50,0 % pro rameno bez chemoterapie. Statisticky signifikantní prodloužení přežití bylo v rameni s neoadjuvantní chemoterapií (p = 0.048, hazard ratio 0,85: 95 % CI 0.72 to1,0). Asi u jedné třetiny (32,5 %) nemocných po neoadjuvantní chemoterapii byla při definitivní cystektomii prokázaná patologická kompletní remise (pt0). Studie také ale jednoznačně prokázala 8 % rozdíl v přežití bez přítomnosti metastáz (53 % pro CMV versus 45 % pro druhou skupinu: p=0.0007). Malstrom et al.,1999, v norské studii randomizoval 325 pacientů léčených dvěma cykly chemoterapie doxorubicin a cisplatina nebo bez její aplikace, předoperační radioterapií a následně cystektomií. Podle výsledků nebyl po dobu 5 let zaznamenán signifikantní rozdíl v přežití tj. 50 % s chemoterapií a 51 % bez chemoterapie. Výsledek je limitován malým počtem pacientů. V dílčí analýze studie byl prokázán 15 % benefit celkového přežití pro pacienty s T3a a T4 tumory. Tato výhoda není některými oponenty plně akceptovaná, protože design studie analýzu této podskupiny nezahrnoval. Pozitivní pohled na neoadjuvantní chemoterapii u infiltrujících nádorů močového měchýře přinesly výsledky studie SWOG 8710 (Southwest Oncology Group Intergroup 0080) (Natale, 2001), která byla poprvé prezentovaná na ASCO 2001 (Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology). Podle publikovaných výsledků, 57 % pacientů léčených třemi cykly neoadjuvantní chemoterapie MVAC s následnou cystektomií přežívalo 5 let, ve srovnání s 43 % nemocných léčených pouze radikální cystektomií (p= 0.06). Během 8,7 letého sledování byl median doby přežití téměř dvojnásobný v rameni s neoadjuvantní chemoterapií (77 v 46 měsíců p = 0.06). Také zde byla následně po neoadjuvantní chemoterapii prokázaná patologická kompletní remise, a to u 38 % ve srovnání s 15 % nemocných bez chemoterapie. V této skupině pacientů bylo zaznamenáno vyšší (více než 90 % ) přežití bez známek nemoci. Je zajímavé, že v souvislosti s aplikací neoadjuvantní chemoterapie nebyla zaznamenána vyšší mortalita ani navýšení chirurgických komplikací. Millikan a spol., publikovali v roce 2001 studii s kombinací neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie. Studie byla zaměřena k detekci 20 % prodloužení přežití (60 % v 80 %) pro dva cykly neoadjuvantní a tři cykly adjuvantní chemoterapie M-VAC po radikální cystektomii ve srovnání s pěti cykly adjuvantní chemoterapie M-VAC po radikální cystektomii. Tento rozdíl 23
nebyl prokázán, v každém rameni byl stejný počet úmrtí, avšak v rameni s neoadjuvantní chemoterapií byl nižší výskyt pacientů s infiltrovanými okraji resekce (inkompletní resekce). Více než polovina, 58 %, všech nemocných během 6,8 leté doby sledování přežívalo bez známek nádorového onemocnění. Při následné radikální cystektomii u 40 % pacientů léčených dvěmi cykly neoadjuvantní chemoterapie M-VAC byla prokázaná patologická kompletní remise (pt0). Moor na dvacátém International Congress on anti-cancer treatment v Paříži v roce 2002 poukázal na obecně známý fakt, že infiltrující karcinom močového měchýře je spojen s vysokým rizikem replasu. Potenciální užitek adjuvantní chemoterapie je podporován známou chemosensitivitou a jen malým, ale konsistentním počtem vyléčených nemocných s metastatickým onemocněním. Přes četné studie fáze II je role adjuvantní a také neoadjuvantní chemoterapie nejistá. Selhání studií prokázat užitek asi spočívá v jejich špatné struktuře. Šest studií v adjuvanci mělo 48-110 pacientů, tedy málo na to, aby mohly prokázat signifikantní výsledek. Dvě studie nepoužily cisplatinu a další 2 byly početně tak malé, že nebyly interpretovatelné. Jiné byly kritizovány pro defekty v analýze. Studie s neoadjuvancí jsou větší. Už výše uvedené studie jako CMV versus lokální terapie měla skoro 1000 pacientů (Lancet, 1999) a studie SWOG (Natale RB, 2001) s neoadjuvantním použitím M-VAC zahrnovala 300 nemocných. Obě prokázaly trend k lepším výsledkům v ramenech s chemoterapií. Dosavadní studie v závěrech ukazují, že podání neoadjuvantní chemoterapie v kombinačních režimech založených na platinovém derivátě přináší pro nemocné s invasivním karcinomem močového měchýře signifikantní benefit v celkovém přežití (hazard ratio, 0,87: 95 % CI, 0,78-0,98: p=0.016), dále13 % snížení rizika úmrtí a 5 % benefit celkového přežití během 5 let (celkové přežití je zvýšeno z 45 na 50 %). Tato data ale nelze aplikovat na chemoterapeutické režimy založené na monoterapii cis-platinou.(wallace, 1991, Coppin, 1996) Důležitý argument pro aplikaci neoadjuvantní chemoterapie je možnost zachování měchýře u kompletních remisí. Otázka zachování močového měchýře je stále předmětem celé řady diskusí. Několik studií (Marini, 1997, Herr, 1994, Sprinter 1992) prokazuje 60-70 % odpovědí o možnosti zachování močového měchýře po podání chemoterapie v neoadjuvanci se 40 % kompletních remisí. Klinická kompletní remise ale neodpovídá patologické kompletní remisi. Kolem 30 % nemocných, kteří po neoadjuvantní chemoterapii měli klinicky hodnocen rozsah primárního tumoru jako T0, mělo následně při cystektomii prokázán svalovinu infiltrující tumor. 24
Je zde ale otázka věrohodnosti kompletní remise. Je totiž rozdíl mezi patologickou a klinickou kompletní remisí. Určení klinického stadia bývá často podhodnoceno. O to může být pro pacienta výhodnější patologické hodnocení. Dosažení patologické kompletní remise po neoadjuvantní chemoterapii bylo také jedním z důvodů, proč se tento postup stal standardním pro terapii lokálně pokročilého karcinomu močového měchýře v M.D.Anderson Cancer Center group v Houstonu, Texas, USA (Der Mulder, 2001). 4. Multimodální přístup chemoterapie + radioterapie zachování močového měchýře Další terapeutickou možností je kombinace chemo a radioterapie, při které je evidentně lepší lokální efekt radioterapie. V trialu Nationale Cancer Institute of Canada pacienty randomizovali do dvou ramen, radioterapie s cisplatinou před cystektomií versus samotná radioterapie. V rameni s chemoterapií byla zaznamenána statisticky významnější lokální kontrola v oblasti malé pánve, a to v 58 %, ve srovnání s ramenem pouze s radioterapií 40 %, ale nebyl zaznamenán rozdíl v celkovém přežití ani ve výskytu vzdálených metastáz. Pracovní skupinou RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) byl vytvořen protokol pro zachování močového měchýře pro pacienty s T2-T4 v roce 1985. (Shipley, 2003) Studie RTOG 85-12 se stala výchozí pro další modifikovaná sledování. Nemocní byli iniciálně ozáření dávkou 40 Gy konkomitantně s cisplatinou. U takto léčených nemocných po dosažení kompletní remise (oveřeno cystoskopicky, rebiopsií, cytologií) bylo provedeno doozáření močového měchýře s chemoterapií. Celkové 4 leté přežití bylo v 64 % (Tester, 1993). Studie RTOG 95-06 hodnotila akcelerovanou radioterapii s konkomitantním podáním fluorouracilu a cisplatiny. V 67 % bylo dosaženo kompletní remise a po dobu 3 let přežívalo 83 % nemocných.(kaufman, 2000) V současné době probíhá studie fáze II RTOG 02-33, randomizuje pacienty do ramene cisplatina + fluorouracil a do ramene cisplatina + paclitaxel s radioterapií dvakrát denně. Po dosažení kompletní remise je dokončená lokální terapie a následuje systémová adjuvantní chemoterapie s trojkombinací gemcitabin, cisplatina a paclitaxel. Jiné studie měly za úkol poukázat na roli neoadjuvantní chemoterapie v multimodálním přístupu v léčbě invazivního karcinomu močového měchýře s možností jeho zachování. RTOG 88-02 byla pilotní studie s 2 cykly metotrexatu, cisplatiny a vinblastinu před konkomitantní chemo-radioterapií. Odpovědi bylo dosaženo u 75 % pacientů a 5 let přežívalo 51 % léčených. 25
(Tester, 1996) Studie fáze III. RTOG 89-03 rozdělila pacienty do dvou skupin v první po dvou cyklech chemoterapie v neoadjuvantním podání režimem M-VAC následovala radioterapie s cisplatinou, druhá skupina pacientů byla léčená pouze radioterapií a současně podávanou cisplatinou bez neoadjuvantní chemoterapie. Celkem bylo vyhodnoceno 123 nemocných, studie musela být z důvodu hematologické toxicity předčasně ukončená. Mezi jednotlivými skupinami nebyl ale zaznamenán rozdíl co do celkového přežití, ani v odpovědi.(shipley, 1998) Meta analýsa 2700 pacientů z 10 randomizovaných studií prokázala malý vliv neoadjuvantní chemoterapie na prodloužení přežití a nezaznamenala žádný rozdíl v efektivitě režimů založených na cis platině (Lancet, 2003). Celkový poměr rizika úmrtí u pacientů, kteří odpověděli na chemoterapii v neoadjuvanním podání, byl 0,91, takže tato chemoterapie redukovala riziko smrti o 9 %. Celkové přežití bylo 48 % versus 45 % ve prospěch neoadjuvantní chemoterapie, tento rozdíl ale není statisticky významný (p = 0.08) Neoadjuvantní chemoterapie je sledovaná intensivně pro svůj přínos pro možnost zachování močového měchýře a také za účelem prodloužení přežití. Odpověď na chemoterapii je důležitý predikátor na přežití: 5 leté přežití u pacientů s invasivním karcinomem močového měchýře, kde po neoadjuvantní chemoterapii dojde k downstagingu na pt0, případně k potvrzení superficiálního tumoru, je 75 %. Pacienti s reziduálním invasivním karcinomem přežívají 5 let pouze v 20 %.(Sprinter, 1992) U malé skupiny pacientů, která dosáhne po neoadjuvantní chemoterapii kompletní remise, může být močový měchýř po šetřících chirurgických výkonech zachován i více než 10 let. Zachování močového měchýře představuje riziko rekurence invasivního karcinomu močového měchýře, následně je stále možnost provést salvage cystekotomii. Jednou z možností kontroly kompletní remise pomocí vyšetřovacích metod je použití magnetické rezonance s využitím redukce neovaskularizace tumoru po neoadjuvantní chemoterapii. (Schrier, 2006) Není to metoda do běžné praxe, ale je možnost jí využít pro určitou skupinu nemocných. 5. Kvalita života se zachovaným močovým měchýřem Zachování funkčního močového měchýře je hlavní výhoda orgán šetřícího postupu při terapii karcinomu močového měchýře. Multimodální terapie spojená s tímto postupem ale ovlivní i další orgány rektum, tenké střevo, anální sfinkter, nervy a cévy kontrolující sexuální funkce. 26
Henningsohn a spoluautoři (Henningsoh, 2002) presentovali výsledky s radioterapií v letech 1977 až 1995. Dávka se pohybovala mezi 58-63 Gy. Nemocní odpovídali anonymně, 74 % dotazovaných, kteří byli léčení radioterapií, mělo minimální nebo vůbec žádné tzv. stresové potíže, 68 % mělo gastrointestinální potíže středního stupně toxicity. Ve srovnání s pacienty po cystektomii se u většiny léčených po radioterapii obnovily v plné míře sexuální funkce. Nutnost provedení salvage cystektomie po radioterapii pro kontrakturu močového měchýře, případně pro postradiační cystitídu, se ve všech multimodálních protokolech objevila pouze v 1 % nebo méně (Shipley, 1998). Zietman a kolektiv (Zietman, 2003) presentoval výsledky z Massachusetts General Hospital, kde hodnotili jak kvalitu života, tak objektivně urodynamiku u nemocných se zachovaným močovým měchýřem. Urodynamickým měřěním bylo prokázáno, že 75 % nemocných má normální funkci močového měchýře.v odpovědích ohledně kvality života nemocní oceňovali zejména funkčnost močového měchýře a nízkou hladinu stresu, 20 % dotazovaných poukázalo na inkontinenci v posledních 7 dnech, jednalo se většinou o ženy, 54 % mužů mělo potíže s potencí, a to měsíc před provedeným vyšetřením. 6. Superficiální recidíva u orgán šetřícího léčebného postupu Při zachování močového měchýře musí pacient pravidelně absolvovat kontrolní vyšetření z důvodu možné recidívy, a to jak superficiálního tak invasivního tumoru. V případě potvrzení svalovinu infiltrujicího tumoru je jednoznačně indikovaná salvage (záchranná) cystektomie.vede se ale řada diskusí jak postupovat u superficiální recidivy. Jako konservativní postup je možné provést reresekci s TURBT( transuretrální resekce tumoru močového měchýře) a následnou instalační terapií. Je zde ale otázka, nakolik je možný přechod superficiální recidívy v recidívu invasivního tumoru. Touto problematikou se zabývalo několika studií s ohledem na prognozu povrchové recidívy a přežití. Studie Zietmana a kolektivu hodnotila 190 nemocných zařazených do protokolu s orgán šetřícím postupem v Massachusetts General Hospital v letech 1986 až 1998.(Zietman, 2003) Dle kontrolních cystoskopií bylo kompletní remise dosaženo u 64 % léčených. V případě, že kompletní remise dosaženo nebylo, pacient podstoupil cystektomii. Několik autorů prokázalo, že odpověď na chemoterapii je důležitým prognostickým faktorem. V italské studii (Sternberg 1999, 2000) aplikovali tři série chemoterapie M-VAC 27
u svaloviny infiltrujícího karcinomu a na základě odpovědi na chemoterapii byli pacienti rozděleni do tří skupin - TURB, parciální cystektomie a radikální cystektomie. Pětileté přežití všech nemocných bylo 59 %, z toho v 70 % pro ty, co odpověděli na neoadjuvantní podání chemoterapie kompletní remisí primárního tumoru (T0), nebo superficiálním tumorem a pouze 22 % pro ty, kde byl nadále prokázán tumor infiltrující svalovinu. Pacienti se zachovalým močovým měchýřem musí akceptovat častější kontroly, častější invazivní procedury a možnost, že cystektomie bude nevyhnutelná v případě relapsu. Pacienti, kteří odpoví na neoadjuvantní podání chemoterapie, jsou kandidáti na zachování močového měchýře a tato možnost je také dobrá alternativa pro ty, kteří z jiných důvodů (např. přidružené nemoci) nejsou indikování k radikální cystektomii. Zachování močového měchýře je sice proveditelná možnost, ale zatím nemá potvrzení úspěchu v randomizovaných prospektivních studiích. Dle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) - Practice quidelines in oncology - je podání chemoterapie v neoadjuvanci u infiltrativních karcinomů močového měchýře (T2-T4a) jednoznačně indikováno. Také ESMO European Society for Medical Oncology má ve svých doporučeních zakomponovanou neoadjuvantní chemoterapii, zejména pro možnost zachování močového měchýře. 28
III. PRAKTICKÁ ČÁST DIZERTAČNÍ PRÁCE: zahrnuje dvě studie III.1. INVASIVNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE: LÉČBA ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ. III.2. ZHODNOCENÍ FAKTORŮ S MOŽNÝM VLIVEM NA VZNIK KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE III.1. INVASIVNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE: LÉČBA ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ. Ze zkušeností a výsledků zahraničních prací s podáním, bezpečností a efektem neoadjuvantní chemoterapie vycházelo i zvolené téma disertace, jehož cílem bylo vyhodnotit efektivitu terapeutického postupu zachovávajícího močový měchýř ve skupině českých nemocných. 7. TERAPEUTICKÝ POSTUP ZACHOVÁVAJÍCÍ MOČOVÝ MĚCHÝŘ Vyhodnocení objektivní odpovědi a možnost zachování močového měchýře bylo stanoveno jako primární cíl, čas do progrese a celkové přežití jsou sekundární cíle pro podání neoadjuvantní chemoterapie v režimu gemcitabin 1000 g/m2 i.v. den l,8 a carboplatina AUC 5 i.v. den 1 v intervalu 21 dní u invasivního uroteliálního karcinomu močového měchýře T2-T4a N0 M0. 7.1. Metodika Studie zahrnovala pacienty léčené v letech 2003-2007 na ambulanci urologické onkologie ve Fakultní nemocnici u svaté Anny, Brno. V rámci vstupního vyšetření byla odebrána anamnéza a provedeno klinické vyšetření. Laboratorní vyšetření zahrnovalo hematologické a biochemické vyšetření. Dále byla v celkové anestésii provedená cystoskopie, transuretrální resekce nádoru za účelem stanovení histologie a bimanuální vyšetření pánve. Ke kompletnímu posouzení lokálního rozsahu a vyloučení vzdálených metastáz bylo provedeno CT břicha a malé pánve, RTG srdce a plic, scintigrafie skeletu (tabulka 2) 29
Tabulka 2 Přehled vyšetření před zahájením a v průběhu léčby gemcitabin/carboplatina anamnéza Vyšetření před zahájením neoadjuvantní chemoterapie X Vyšetření před každým cyklem chemoterapie Vyšetřeni po 3 cyklech chemoterapie Vyšetření po 6 cyklech chemoterapie pt,t,nm klasifikace X X X histologie X X X fyzikální vyšetření X X X X Performans status X X X X symptomy X X X X hematologie * X X X X biochemie ** X X X X RTG srdce a plic X X X CT břicha a malé pánve X X X scintigrafie skeletu X X X cystoskopie X X X bimanuální vyšetření v anestesii X X X *krevní obraz, diferenciál, trombocyty 1x týdně ** urea, kreat, K, Na, Ca, Cl, AST, ALT, GMT, celková bílkovina, clearance kreatininu. Pacienti absolvovali 3 cykly chemoterapie gemcitabin/carboplatina, následně bylo provedeno přešetření cystoskopie s případnou resekcí zbytkového tumoru, CT vyšetření malé pánve a břicha, RTG srdce a plic. Dle odpovědi primárního nádoru na tři série neoadjuvantní chemoterapie byl doporučen další postup: v případě downstagingu na T0, pt0, pt1 pokračování v dalších 3 cyklech chemoterapie, eventuelně s následnou instilační terapií pokud nadále přetrvává pt2 nebo T3-T4 dle CT vyšetření, je provedená radikální cystektomie Do studie byli zařazení pouze pacienti v dobrém klinickém stavu, se stupněm performans status 0-1. Performans status (PS) hodnotí aktivitu a klinický stav pacienta čísly (tabulka 3). Tabulka 3. Performans status. Performans status Hodnocení klinického stavu 0 Plně soběstačný, bez obtíží 1 Obtíže řešitelné ambulantně 2 Doba na lůžku méně než 50 % času 3 Doba na lůžku více než 50 % času 4 Plně upoután na lůžko 30
Pro hodnocení stupně hematologické a nehematologické toxicity byla použitá kritéria WHO. Z hematologické toxicity byla u každého nemocného hodnocena hladina počtu bílých krvinek, červených krvinek a krevních deštiček (tabulka 4, 5, 6). Z nehematologické toxicity, pacienta subjektivně nejvíce obtěžující, nevolnost a zvracení (tabulka 7). Tabulka 4. Stupně leukopenie. Stupeň 1 2 3 4 Počet leukocytů > 3.0 x 10 9 /L < 3.0-2.0 x 10 9 /L < 2.0-1.0 x 10 9 /L < 1.0 x 10 9 /L Tabulka 5. Stupně trombocytopenie. Stupeň 1 2 3 4 Počet trombocytů > 75.0 x 10 9 /L < 75.0-50.0 x 10 9 /L < 50.0-25.0 x 10 9 /L < 25.0 x 10 9 /L Tabulka 6. Stupně anemie hladina hemoglobinu. Stupeň 1 2 3 4 Hladina hemoglobinu > 100 g/l < 100-80 g/l < 80-65 g/l < 65 g/l Tabulka 7. Stupně zvracení. Stupeň 1 2 3 4 Zvracení 1x za 24 2-5x za 24 hodin, iv.terapie > 6x za 24 hodin, iv.terapie život zachraňující hodin < 24 hodin >24 hodin terapie Do protokolu klinického sledování jsme zařadili 44 pacientů, v letech 2003-2007. Pro zpracování je hodnotitelných 41 nemocných - 3 nemocní byli zařazení do protokolu v měsících listopad a prosinec 2007, nelze proto posoudit efekt léčby, pouze toxicitu podaných cyklů (tabulka 8). Tabulka 8. Počet nemocných, věk, PS. Počet nemocných 41 muži 31 ženy 10 Věkové rozmezí 47-69 let Medián věku 58 let PS 0 35 nemocných PS 1 6 nemocných Histologie: 41 nemocných Uroteliální karcinom G I 8 nemocných G II 11 nemocných G III 12 nemocných 31