Respiratory Infections and Asthma the Look of Microbiologist DAGMAR BURGETOVÁ Antibiotické středisko MO, FN Brno SOUHRN Infekce dýchacích cest jsou nejčastějším důvodem pro podání antibiotik v primární péči. Většina těchto infekcí je virové etiologie. Nárůst rezistence má pravděpodobně souvislost s vysokou spotřebou antibiotik. Proto indikace antibiotik musí být uvážená, aby jejich účinnost zůstala zachovaná co nejdéle. Dále je diskutován vztah bakteriálních infekcí k exacerbaci astmatu, možnosti správné laboratorní mikrobiologické diagnostiky a vhodné antibiotické léčby. Klíčová slova: bakteriální infekce, antibiotika, rezistence, astma SUMMARY Respiratory infections are the most frequent reason for antibiotic indication in outpatient medical care. Most of these infections are of viral etiology. The increase of resistance is most probably connected with a high consumption of antibiotics. Therefore, the indication of antibiotics must be reasonable in order to keep it effective as long as possible. In addition, the relationship of bacterial infections to asthmaexacerbation is discussed, as well as the posibility of correct microbiological laboratory diagnostics and antibiotic therapy. Key words: infections, antibiotics, resistance, asthma Pro léčbu respiračních infekcí se aplikuje až 80 % celkového objemu antibiotik podávaných v primární péči. Uvádí se, že 50 60 % z toho zbytečně (9). Celosvětový vzestup výskytu bakteriální rezistence k původně účinným antibiotikům se stává globální hrozbou, která snižuje kvalitu života lidské populace (13). Přitom je nesporné, že vzestup rezistence souvisí s nadměrným používáním antibiotik a jejich nezdůvodněnými aplikacemi u virových nebo banálních (samoúzdravných) bakteriálních infekcí.
Celosvětově se tak zvyšuje rezistence nejčastějších bakteriálních původců respiračních nákaz. Také v České republice došlo k prudkému vzestupu spotřeby antibiotik na počátku 90. let, kdy se příliš nerespektovala antibiotická politika. Od té doby je spotřeba nadále vyšší než v předcházejícím období. Nejvíce narostla spotřeba nových makrolidů, aminopenicilinů s inhibitory betalaktamáz a fluorochinolonů (8). Vysoká spotřeba má za následek nárůst rezistence komunitních patogenů k základním antibiotikům v celém světě i v naší republice! Tak došlo v ČR ke zvýšení rezistence Streptococcus pneumoniae k penicilinu za posledních 5 let 2x (na 5,7 %, v některých lokalitách až 23 %), Haemophilus influenzae k ampicilinu 3x (4,5 11,8 %) a Streptococcus pyogenes k makrolidům více než 4x (až 30 %) (5, 10, 11). Přitom pohled na respirační infekce se v posledních letech změnil. Nesporná je podstatně vyšší účast virů, než se předpokládalo. Je tomu tak u akutní bronchitidy, mesotitidy, sinusitidy i faryngotonzilitidy, kde virová etiologie převažuje. Nesprávná představa o tom, že až z 80 % se podílejí na etiologii respiračních infekcí bakterie, však přetrvává a vede ke zbytečné aplikaci antibiotik. Mění se i pohled na patogenezu respiračních onemocnění. Je dokumentována provázanost infekčních a alergických zánětů. Je prokázán vliv virové infekce na exacerbaci alergických zánětů. Pokračováním virové infekce je často nikoliv bakteriální, ale alergický zánět. Ani hnisavá sekrece nemusí být známkou aktivní bakteriální infekce, a není proto důvodem pro léčbu antibiotiky (4). U astmatiků s chronickou, občas exacerbující sinobronchitidou může virová infekce nastartovat exacerbaci zánětu v bronchiálním stromu a ve vedlejších dutinách.výsledky léčby antibiotiky, i když jsou tato volena zdánlivě cíleně, pak nebývají odpovídající. Nemá pak ani smysl další střídání antibiotik. Zánět není udržován bakteriální infekcí, ale cytokinovými kaskádami, typickými pro alergický zánět (7, 12). Řada prací však potvrzuje význam bakteriální infekce u sinusitidy pro exacerbaci astmatu (2, 6). Udává se, že u astmatiků jsou také častěji z dýchacích cest izolovány kandidy (až ve 30 %), což je spojováno s rizikem mykotických komplikací u pacientů inhalujících steroidy (3). Pokud jde o akutní bakteriální exacerbaci chronické bronchitidy bývá nejčastěji zachycen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae nebo Moraxella (Branhamella) catarrhalis. Nejčastější bakteriální původci komunitní pneumonie jsou: Streptococcus pneumoniae, méně často Haemophilus influenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae nebo jiné enterobakterie (u starších nebo imunokompromitovaných pacientů). Nutno počítat i s tzv. atypickými původci, jako je Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psitacci, Mycoplasma pneumoniae a Legionela sp. Laboratorní průkaz těchto posledně jmenovaných agens je stále ještě zdlouhavý, kultivace velmi obtížná a technicky náročná, rutinně se neprovádí ani detekce antigenu imunofluorescencí ani molekulárně biologické testy (PCR). Využívá se protilátkové odpovědi k nepřímé diagnostice (ELISA, KFR). Protilátky IgA lze pomocí metody ELISA detekovat asi za 1 týden, IgM obvykle ve druhém týdnu onemocnění. Stále platí, že je výhodné vyšetřit akutní a rekonvalescentní vzorek séra a jako pozitivní hodnotit čtyřnásobný vzestup titru IgG. Infekce Chlamydia pneumoniae probíhá často asymptomaticky, promořenost je vysoká. Perzistující infekce je možná, její význam i význam reinfekcí je stále intenzivně zkoumán ve vztahu k různým typům onemocnění včetně akutní exacerbace bronchiálního astmatu. Chceme-li zjistit bakteriálního původce respiračních infekcí musíme k mikrobiologickému vyšetření zaslat vhodný vzorek, odebraný pokud možno před podáním první dávky antibiotika. Bohužel nejčastěji je jako infekční materiál na mikrobiologické vyšetření zasílán výtěr z krku a nosu. Tyto materiály jsou bezcenné. I když z nich zachytíme bakterie, které bývají obvyklou příčinou infekcí dýchacích cest, jen obtížně jim můžeme přisoudit patogenetický význam. Výtěr z krku je vhodný jedině pro průkaz bakteriální etiologie tonzilofaryngitidy (Streptococcus pyogenes, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoe nebo Corynaebacterium diphteriae). Při sinusitidě je relevantním vzorkem pouze punktát z dutiny, při otitidě aspirát ze středouší, při infekci dolních dýchacích cest pak např. bronchoalveolární laváž nebo správně odebrané sputum, odeslané urychleně do laboratoře a zpracované po homogenizaci kvantitativní metodou.
Za signifikantní můžeme považovat počet bakterií či kvasinek > 1000 10 000 cfu/ml bronchoalveolární laváže nebo > 100 000 cfu/ml homogenizovaného sputa. Používá se také mikroskopický screening sputa, kde se hodnotí vzájemný poměr dlaždicových epitelií a polymorfonukleárů, je-li adekvátní, pak hodnotíme převažující mikroflóru eventuálně intracelulární uložení bakterií. Pokud je převaha dlaždicových epitelií, nemá význam vůbec sputum zpracovávat. Pokud je vyšetřen bezcenný materiál, jsou léčeny mikrobiologické nálezy, které mikrobiolog musí automaticky odeslat. Ale ani tehdy, je-li zaslán infekční materiál odebraný lege artis, nemusí se původce zachytit, což je pravidlem u virové, mykoplazmové či chlamydiové infekce. Původce bakteriální infekce se většinou nezjistí ani tehdy, pokud je infekční materiál odebrán po zahájení léčby antibiotiky. Při podezření na bakteriální pneumonii je vhodné zaslat k mikrobiologickému vyšetření i hemokultury (uvádí se 10 30% pozitivita, pokud pacient není ještě léčen antibiotiky). K rozlišení bakteriálního a virového zánětu lze použít stanovení CRP rychlotestem. Volba antibiotik pro léčbu komunitních bakteriálních infekcí dýchacích cest (1). Betalaktamová antibiotika: Penicilin V je lékem volby v léčbě streptokokových tonzilofaryngitid (2,4-4,5 MIU ve 3 4 dávkách). Prokain penicilin G ve stejné indikaci, jako perorální penicilin a u pneumokokové pneumonie tehdy, pokud je dobrá citlivost k penicilinu. Oxacilin je vyhrazen pro infekce, jejichž původcem je Staphylococcus aureus. Amoxicilin je základním lékem pro všechny respirační infekce vyvolané Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Moraxella (Branhamella) catarrhalis, pokud nejsou producenty betalaktamázy. Dávkování amoxicilinu se doporučuje vyšší než bylo zvykem, tj. 750-1,5g po 8 hodinách u dospělých a až 90mg/kg/den u dětí. Potencované aminopeniciliny (amoxicilin/clavulanát, ampicilin/sulbactam) nebo Cefalosporiny 2. generace (cefuroxim, cefprozil) jsou indikovány jen tehdy, pokud Haemophilus influenzae či Moraxella catarrhalis produkují betalaktamázu. Makrolidová a azalidová antibiotika: Erythromycin, roxithromycin, spiramycin, clarithromycin, azithromycin: Tato skupina má téměř identické spektrum účinnosti. Při nekritickém používání těchto antibiotik, zvláště u těch, kde dochází k vytváření dlouhodobě nízkých koncentrací (azithromycin), dochází k selekci rezistentních kmenů. Proto je nezbytné dodržovat specifické indikace, aby byla zachována účinnost celé této skupiny antibiotik. Makrolidy jsou vhodné především pro léčbu respiračních infekcí chlamydiových a mykoplasmových. Jsou i lékem volby (eventuálně v kombinaci s rifampicinem) u pneumonií legionelových, jejichž léčení v ambulantní asi nepřipadá v úvahu. U infekcí streptokokových a pneumokokových jsou makrolidy indikovány jen při prokázané alergii na betalaktamy. Další indikací pro makrolidy je infekce B. pertussis a parapertussis a ojediněle se vyskytující infekce vyvolané Arcanobacterium haemolyticum nebo Corynaebacterium diphteriae. Makrolidy inhibují tvorbu biofilmu, proto se doporučují v kombinaci s protipseudomonádovým antibiotikem tam, kde ze sputa bývá izolována Pseudomonas aeruginosa. Makrolidy nejsou vhodné pro léčbu hemofilových infekcí!!! (snad vyjma azithromycinu).
Tetracykliny Doxycyklin je doporučován pro léčbu chlamydiových a mykoplazmových infekcí dospělých, snad i u hemofilových infekcí nebo některých antropozoonóz (například u tularemie). Linkosamidy Clindamycin je doporučován u komunitní pneumonie s etiologií Staphylococcus aureus, i když rezistence může dosahovat až 20 %. Cotrimoxazol je vhodný pro léčbu infekcí dýchacích cest (sinusitis, otitis, exacerbace bronchitidy), pokud jsou vyvolané citlivými respiračními patogeny. Při empirickém podání je ale nutno počítat s možností poměrně vysoké rezistence! Fluorochinolony Ciprofloxacin a Ofloxacin jsou indikovány jako jednorázová léčba gonokokové tonsilofaryngitidy. Lze je podat v léčbě klebsielové pneumonie, pseudomonádových infekcí nebo u pneumonie legionelové, jako alternativa makrolidů, dále pak jako lék 2. volby pro léčbu infekcí mykoplazmových a chlamydiových. Pro efektivní cílenou léčbu respiračních infekcí je vhodné vzhledem k narůstající rezistenci využít všech nových vědeckých poznatků o etiologii, patogenezi i léčbě s ohledem na aktuální stav a trendy rezistence nejen v ČR, ale i v jednotlivých regiónech. MUDr. Dagmar Burgetová Antibiotické středisko MO FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno-Bohunice LITERATURA 1. Bébrová E, Beneš J et al. Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcí v primární péči. V tisku. 2. Brarda OA,Vanella LM, Boudet RV. Anti- Stafylococcus aureus, anti-streptococcus pneumoniae and anti-moraxella catarrhalis specific IgE in asthmatic children. J. Inv. Allergoll.Clin. Immunol. 1996; 2: 174-180. 3. Ekiel A, Friedek D et al. Incidence of selected bacterial pathogens of the respiratory tract in Patients with bronchial asthma, Wiad. Lek. 2002; 55: 11-18. 4. Gonzales R, Barrett PH Jr., Steiner JF. The relation between purulent manifestations and antibiotic treatment of upper respiratory tract infections. J. Gen. Intern. Med.1999; 14: 151-156. 5. Jindrák V, Henyšová J, Vaniš V, Urbášková P, Litoš P. Rezistence Streptococcus pyogenes k erythromycinu jako regionální problém. Klin. mikrobiol. inf. lék. 1999; 5: 237-243. 6. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma. Clin. Chest Med. 2000; 21: 301-313. 7. Mucha SM, Baroody FM. Sinusitis update, Curr. Opin. Allergy Clin. immunol 2003; 3: 33-38. 8. Štika L. Spotřeba antimikrobiálních léčiv a její vliv na rezistenci mikroorganismů. Klin. mikrobiol. inf. lék., 2001; 10: 66-71. 9. Turnidge J. What can be done about resistance to antibiotics? Brit Med J 1998; 317: 645-647.
10. Urbášková P et al. Surveillance rezistence k antibiotikům u nejčastějších bakteriálních původců respiračních infekcí v České republice, Remedia 2000; 10:195-203. 11. Urbášková P. Trendy rezistence na antibiotika u některých původců komunitních infekcí v ČR., Pediatr Prax 200; 1: 105-107. 12. Vacek V. Současné trendy v patogenezi,diagnostice a terapii respiračních infekcí. Klin. mikrobiol. inf. lék, 2000; 9-10: 271-279. 13. (WHO Global Strategy for Contaiment of Antimicrobial Resistance- Geneva 2000).