Inhalační podání antibiotik update 2015 Chytra I KARIM FN Plzeň, LFUK Plzeň
argumenty pro inhalační podání ATB technické podmínky pro optimální aplikaci typ nebulizátoru a jeho umístění v okruhu volba ventilačních parametrů současná data a hodnocení inhalační aplikace ATB závěry a doporučení
Proč inhalační aplikace? Zlepšení léčebných výsledků respiračních infekcí dosažení vysoké koncentrace v místě infekce zvýšení účinnosti snížení rizika rezistence snížení systémové toxicity
Ukládání inhalovaných léků v plicích Coates, Guiding Aerosol Deposition in the Lung, NEJM, 2008, 304 Inhalovaný aerosol se ukládá v plicích 3 mechanismy: nárazem při setrvačné síle částice nekopírují zahnutí dýchacích cest sedimentací částice klesají působením gravitace difuzí způsobenou Brownovým pohybem částic a kolizí se stěnou dýchacích cest
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace Velikost částic Generátor aerosolu Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru Nastavení ventilátoru
Ukládání částic aerosolu v dýchacích cestách je závislé na jejich velikosti > 5 µm horní cesty dýchací, trachea 3-5 µm bronchy 1-3 µm hluboký plicní kompartment < 1 µm exhalovány
Ukládání částic aerosolu v dýchacích cestách je závislé na jejich velikosti Velikost částic 2,7 µm Velikost částic 5,4 µm Yang, Journal of Controlled Release, 193,2014,228-240
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace Velikost částic Generátor aerosolu Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru Nastavení ventilátoru
Tryskové nebulizátory Aerosol je generován kontinuálně, nebo v průběhu inspiria Velká variabilita velikosti částic
Ultrazvukové nebulizátory Malé částice část exhalována Potenciální možnost inaktivace léku ultrazvukem a teplem
Vibrační-mesh nebulizátory Potenciální výhody aerosol je vytvářen vibrací děrované destičky malý rozptyl optimální velikosti částic Antibiotikum není zahříváno Možnost synchronizace s inspiriem
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace Velikost částic Generátor aerosolu Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru Nastavení ventilátoru
Umístění nebulizátoru v okruhu a bypass tepelného zvlhčovače Tryskový nebulizátor Ultrazvukový a vibrační mesh nebulizátor Ari, Repiratory Care, 2010, 837
Umístění nebulizátoru v okruhu a bypass tepelného zvlhčovače Ari, Repiratory Care, 2010, 837
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace Velikost částic Generátor aerosolu Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru Nastavení ventilátoru
Vliv nastavení ventilátoru Cíl - snížit turbulenci a ukládání částic v proximálních částech dýchacích cest o objemově řízená ventilace s konstantním flow < 40 L/min. o nízká minutová ventilace (6 L/min.) o poměr inspiria k exspiriu 1/1 o nízká dechová frekvence (< 12/min.) o velký dechový objem (7-9 ml/kg) o bypass tepelného zvlhčovače Při respektování uvedených doporučení možnost dodání 25-40% iniciální dávky Rouby, Anesthesiology 2012; 117:1364-80
Antibiotika užívaná k inhalační aplikaci Kolistin 1-2 mil. j. a 8-12 hod. Amikacin 400 mg a 8-12 hod. Gentamicin 80 mg a 8 hod. Tobramycin 300 mg a 12 hod. Vankomycin 125 mg a 8 hod. Amfotericin B 20-50mg - 1% roztok a 2-5 ml a 8 hod. betalaktámy, monobaktámy (Aztreonam), karbapenemy Před inhalací - podání beta2-mimetik
Farmakokinetika inhalovaného kolistin methansulfonátu (CMS) u ICU pacientů CMS inhalačně 1 mil.j. a 8 hod. koncentrace v ELF (epithelial lining fluid) měřena 1., 4., a 8. hodinu. EUCAST breakpoint pro Acinetobacter baumannii a Klebsiella pneumoniae Athanassa, Intensive Care Med, 2012
CHEST 2013; 144(6):1768 1775 Retrospektivní studie, VAP vyvolaná A. baumanii, K. pneumoniae a P. aeruginosa Kolistin i.v. vs. Kolistin i.v. + inhalačně U kombinovaného podání lepší léčebný efekt (69% vs. 55%, p=0,03), lepší eradikace (63,4% vs. 50%, p=0,08)
Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of VAP Tumbarello, CHEST 2013; 144(6):1768 1775 Kratší doba UPV po začátku VAP (8 vs. 12 dní, p=0,001) Nebyl prokázán rozdíl v ICU mortalitě, délce hospitalizace na ICU a nefrotoxicitě
Crit Care Med 2015; 43:527 533 Lepší klinický účinek VAP s užitím i.v. + inhalace, OR 1,57, p = 0,006 Mikrobiologická eradikace OR 1,61, p = 0,01 Mortalita spojená s infekcí OR 0,58, p = 0,04 Nebyl prokázán rozdíl v celkové mortalitě OR 0,74, p = 0,06 a v nefrotoxicitě OR 1,18, p = 0,45
Aminoglykosidy Vhodné pro inhalační aplikace účinek závislý na baktericidní koncentraci při inhalačním podání dosahují vysokých endobronchiálních koncentrací s krátkým poločasem Nedostatkem - možná inaktivace antibiotika interakcí se sputem k baktericidnímu účinku jsou potřebné koncentrace 25 x vyšší než MIC
RCT, Amikacin inhalačně + ATB systémově pro G-neg. pneumonii při UPV u ventilovaných pacientů, 400 mg Amikacinu a 12 nebo a 24 hod., nebo placebo Cíl Cmax tracheálního aspirátu 6400 mg/l (referenční hodnota patogenů MIC 256 mg/l - nejvyšší hodnota pro A. baumannii a P. aeruginosa cíl 25 x MIC) Požadované Cmax dosaženo 1. den u 70% a 3. den u 74% pacientů při inhalaci po 12 hodinách Nejnižší naměřená koncentrace 1100mg/l = 4 x referenční MIC a 34 x vyšší než breakpoint Amikacinu s MIC 32mg/l
Critical Care 2009, 13 Multicentrická studie, Amikacin inhalačně 2 x denně 400 mg po dobu 7-14 dní. Koncentrace amikacinu v ELF (epithelial lining fluid) - 976,1 mg/l Hodnoty amikacinu v ELF vždy převyšovaly MIC G-neg. patogenů.
Am J Respir Crit Care Med Vol, 2014 Dvojitě slepá RCT, pacienti na UPV s respirační infekcí vyvolanou MDR patogeny s CPIS 6 systémová ATB léčba + placebo vs. systémová + inhalační ATB dle mikrobiologického nálezu inhalačně aplikován Amikacin, Gentamicin nebo Vankomycin
Palmer, Reduction of Bacterial Resistance with Inhaled Antibiotics in the Intensive Care Unit, Am J Respir Crit Care Med Vol, 2014 Častější eradikace rezistentních patogenů na konci léčby u kombinované léčby Větší pokles v CPIS skóre a snížení objemu sputa Na konci léčby nedošlo ke vzniku nové rezistence na inhalované ATB Ve skupině bez inhalačního podání vznik vyšší vznik rezistence na systémově podané ATB (p=0,03)
ATB inhalačně + i.v. vs. jen i.v. (Kolistin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Vankomycin) Lepší klinický outcome při inhalační + i.v. aplikaci - RR 1,23, (95%CI 1,05-1,43) Bez rozdílu: eradikace patogenu RR 1,24 mortalita RR 0,90 délka UPV rozdíl -0,10 dne délka hospitalizace na ICU rozdíl 0,14 dne renální toxicita RR 1,05
Závěry Inhalační + systémové podání Kolistinu příznivý klinický léčebný efekt příznivý mikrobiologický efekt eradikace potenciálně kratší doba UPV po vzniku VAP nižší mortalita spojená s infekcí (ne celková) neprokázána nefrotoxicita Inhalační aplikace antibiotik v kombinaci se systémovou léčbou možná eradikace rezistentních patogenů potenciálně lepší klinický efekt nutné další studie
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01799993
Děkuji za pozornost