DVĚ STUDIE UKAZUJÍ VÝRAZNĚ PŘÍZNIVÉ VÝSLEDKY CHEMOTERAPIE ZALOŽENÉ NA Eloxatinu V KOMBINACI S BEVACIZUMABEM U POKROČILÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU Pozitivní výsledky studií TREE-2 a ECOG 3200 oznámeny na Gastrointestinal Cancer Symposium v Hollywoodu, Florida PAŘÍŽ, Francie, 31. ledna 2005 Skupina sanofi-aventis (NYSE: SNY) dnes oznámila předběžné výsledky dvou velkých klinických studií hodnotících bezpečnost a účinnost léčby založené na přípravku Eloxatin (oxaliplatina) při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Tyto údaje byly zveřejněny na Gastrointestinal Cancer Symposium, na jehož záštitě se podílely Americká společnost klinické onkologie (American Society of Clinical Oncology, ASCO), Americká gastroenterologická asociace (American Gastroenterological Association, AGA), Americká společnost pro terapeutickou radiologii a onkologii (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, ASTRO) a Společnost chirurgické onkologie (Society of Surgical Oncology, SSO). TREE-2 je první studie, která hodnotí bezpečnost léčby založené na přípravku Eloxatin v kombinaci s preparátem bevacizumab v léčbě první linie metastatického kolorektálního karcinomu. Předběžné hodnocení účinnosti ukázalo, že přidání přípravku bevacizumab do léčebného režimu zvýšilo léčebnou odpověď všech použitých režimů léčby. Výzkumní pracovníci z Východní kooperační onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) oznámili výsledky studie E3200, které ukázaly značné snížení rizika úmrtí u pacientů (26%) podstupujících chemoterapii založenou na podání Eloxatinu (FOLFOX4) společně s bevacizumabem v porovnání s těmi pacienty, kteří byli léčeni režimem FOLFOX4 samotným., medián celkového přežití u terapie založené na Eloxatinu s bevacizumabem byl 12,5 měsíců v porovnání s 10,7 měsíci u léčby samotným režimem FOLFOX4. Rozdíl je
statisticky významný a odpovídá 17% zlepšení mediánu celkového přežití u této již předléčené populace pacientů. TREE-2 Randomizovaná, multicentrická studie TREE-2 je první studií hodnotící bezpečnost a snášenlivost léčby založené na podávání fluoropyrimidinu v bolusu, infuzi a perorálně spolu s oxaliplatinou a v kombinaci s bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Ve studii TREE-2 bylo léčeno 213 dospělých pacientů starších 18 let, trpících metastatickým kolorektálním karcinomem, jedním z léčebných režimů založených na Eloxatinu : Eloxatin plus 5-fluorouracil/leukovorin v infuzích (FOLFOX), Eloxatin plus bolus 5FU (bfol) a Eloxatin plus capecitabin (CAPEOX), všechny v kombinaci s bevacizumabem. Předběžné výsledky studie TREE-2 zhodnotily snášenlivost všech třech léčebných režimů. Nevyskytly se žádné neočekávané toxicity. Nejvyšší léčebná odpověď byla zaznamenána, když byl bevacizumab přidán k režimu FOLFOX nebo CAPEOX. Předpokládá se, že výsledky týkající se celkové účinnosti budou oznámeny na výročním zasedání ASCO 2005 letos v květnu. E3200 Tuto studii, třífázovou randomizovanou studii založenou na Eloxatinu, fluorouracilu a leukovorinu, s nebo bez bevacizumabu, versus režim s bevacizumabem samotným u pacientů předléčených pro pokročilý nebo metastatický kolorektální karcinom, která je také známá pod názvem E3200, zaštiťoval Národní institut pro léčbu rakoviny (National Cancer Institute, NCI) a byla vedena sítí výzkumných pracovníků vedených ECOG. Mezi říjnem 2001 a dubnem 2003 se do studie zapojilo celkem 829 pacientů. Předběžné výsledky byly oznámeny v prosinci 2004. Skupina Sanofi-Aventis poskytla Eloxatin na studii na základě své Dohody o kooperativním výzkumu a vývoji (Cooperative Research and Development Agreement, CRADA) společně s institutem NCI pro klinický vývoj léku Eloxatin.
O přípravku Eloxatin V Evropě Přípravek Eloxatin byl schválen ve Francii jako lék pro léčbu druhé linie metastatického kolorektálního karcinomu v dubnu 1996 a jako lék pro léčbu první linie v dubnu 1998. V červnu roku 1999 byl Eloxatin schválen jako lék pro léčbu první linie pokročilého kolorektálního karcinomu ve většině evropských zemí na základě vzájemné uznávací procedury (MRP), ve které byla Francie referenčním členských státem. Eloxatin úspěšně prošel vzájemnou uznávací procedurou v Evropě v prosinci roku 2003 pro uvedení na trh jako lék pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu v kombinaci s 5-fluorouracilem a folinovou kyselinou (tj. v léčbě první a druhé linie). V září roku 2004 byla indikace pro Eloxatin v Evropě rozšířena, opět na základě vzájemné uznávací procedury, a zahrnula i Adjuvantní léčbu pro třetí stádium (Dukes C) kolorektálního karcinomu po kompletní resekci primárního nádoru. Ve Spojených státech Ve Spojených státech bylo použití Eloxatinu v kombinaci s 5FU/LV v infuzích schváleno 9. ledna 2004 pro léčbu první linie pokročilého kolorektálního karcinomu (tj. první terapie pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem). Stejná kombinace založená na Eloxatinu byla nejprve schválena (v srpnu 2002) úřadem FDA pro léčbu druhé linie (tj. terapie pro pacienty již předléčené pro metastatický kolorektální karcinom). 4. listopadu 2004 byl tento léčebný režim založený na Eloxatinu schválen pro adjuvantní léčbu třetího stádia (Dukes C) kolorektálního karcinomu po kompletní resekci primárního nádoru. Lék Eloxatin byl vyvinut za spolupráce společnosti Debiopharm SA a v současnosti je skupinou sanofi-aventis dodáván na trh do více jak 60 zemí světa.
Přípravek bevacizumab vyrábí společnost Genentech, Inc., a používá se při terapii založené na 5-FU podávaném nitrožilně při léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v první linii. Kolorektální karcinom jako hlavní příčina úmrtí Okolo 194,000 nových pacientů s kolorektálním karcinomem ročně se objeví v Evropě a 150,000 ve Spojených státech. Podle Americké společnosti pro rakovinu (American Cancer Society) je kolorektální karcinom druhou nejběžnější příčinou úmrtí spojenou s nádorovým onemocněním ve Spojených státech, což odpovídá 10 až 15% všech úmrtí zapříčiněných nádorem. Během života onemocní kolorektálním karcinomem asi 1 z 18 lidí a více než 56,000 lidí za rok na něj ve Spojených státech zemře. ii V Evropě zemře každý rok v důsledku kolorektálního karcinomu na 94,000 lidí. iii Kolorektální karcinom je druhem nádoru, který vzniká v buňkách, vystýlajících střevo nebo konečník. Jestliže se tyto buňky rozšíří ze střeva do vzdálenějších míst v těle, označuje se tento nádor za metastatický. Nádorové buňky se mohou rozšířit, či metastazovat, skrze krevní nebo lymfatický systém a nebo přímo vrůstají do tkání kolem místa vzniku. Diagnóza kolorektální karcinomu je spojena s fází, která odráží rozsah nádorového onemocnění a to, zda se onemocnění rozšířilo. Pacienti s kolorektálním karcinomem, který se rozšířil do vzdálených orgánů nebo tkání, se označují za pacienty s pokročilým, nebo metastatickým kolorektálním karcinomem, označovaným jako kolorektální karcinom IV. stupně. Naděje pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem na delší život je nyní výrazně vyšší, než před několika lety. Další vývoj v rámci jiných druhů nádorů Pokračuje rozsáhlý celosvětový klinický vývojový program zkoumající potenciální příznivé účinky léku Eloxatin (oxaliplatina v injekcích) při léčbě jiných druhů nádorů.
Klinické vlastnocti Eloxatinu Eloxatin, užívaný v kombinaci s 5-FU/LV v infuzích, je určen pro adjuvantní léčbu pacientů s třetím stupněm kolorektálního karcinomu, kteří prodělali kompletní resekci primárního nádoru. Indikace je založená na zlepšení faktoru přežití diseasefree survival, bez prokázaného příznivého účinku v celkovém přežití po uplynutí mediánu 4 let. Eloxatin, užívaný v kombinaci s 5-FU/LV v infuzích, je určen pro léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu. Eloxatin (oxaliplatina v injekcích) se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním chemoterapeutických látek k léčbě nádorů. Zvládnutí terapie a případných komplikací je možné pouze tehdy, jestliže jsou k dispozici adekvátní diagnostické a léčební prostředky. Byly zaznamenány reakce na Eloxatin anafylaktického rázu a mohou se dostavit po několika minutách podání Eloxatinu. Ke zmírnění symptomů je vhodný adrenalin, kortikosteroidy a antihistaminika, a může být také třeba léčbu EloxatinEM ukončit. Situace při adjuvantní léčbě pacientů s nádorovým onemocněním Četnost výskytu příhod 3. nebo 4. stupně byla 70% ve skupině pacientů užívajících Eloxatin v kombinaci a 31% ve skupině pacientů užívajících 5-FU/LV v infuzích. Nejběžnějšími nepříznivými účinky byly 3. nebo 4. stupeň granulocytopenie, parestezie, průjem, zvracení a nevolnost. Parestezie byla zaznamenána u 92% pacientů užívajících Eloxatin v kombinaci; 21% mělo residuální parestezii po 18 měsících sledování. Tři procenta a 0,5% pacientů měli parestezie 2 a 3 stupně v tomto pořadí po 18 měsících sledování. U 3% pacientů byla zaznamenána hypersensitivita 3 nebo 4 stupně a v tom případě může být nutné léčbu ukončit. Ve skupině pacientů užívajících Eloxatin byla častěji zaznamenána hepatotoxicita zřejmá ze zvýšených transamináz (57% vs. 34%) a alkalické fosfatázy (42% vs. 20%). Četnost výskytu zvýšeného bilirubinu byla u obou skupin podobná. Jestliže budou zjištěny abnormální výsledky testů funkce ledvin nebo portální hypertenze a
nelze je vysvětlit metastázami v ledvinách nebo na základě jiných známých etiologií, měly by se vzít v úvahu vaskulární poruchy jater a je vhodné jejich vyšetřeny. Situace při léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu Únava, neuropatie, nevolnost, zvracení, stomatitida, neutropenie a trombocytopenie byly nejčastějšími nepříznivými účinky. Nezvýšila se febrilní neutropenie a ani nutnost podat transfúzi destiček v porovnání s léčbou irinotecanem plus bolus 5- FU/LV. Léčbu Eloxatinem (oxaliplatinou v injekcích) může doprovázet pulmonální fibróza (<1% pacientů, kteří se účastnili studie), vyjímečně až s fatálními následky. Na základě studie klinických studií a na základě postmarketingového dozoru byl zaznamenán prodloužený protrombinový čas a INR příležitostně spojený se silným krvácením u pacientů, kterým byl podáván Eloxatin plus 5-FU/LV společně s antikoagulanty. Pacienti užívající orální antikoagulanty je potřeba pozorněji sledovat. Během klinických studií byla zaznamenána hypersensitivita (<2% stupeň 3/4). Byla snížena standardně používaným adrenalinem, kortikosteroidy a antihistaminiky, ale v takových případech může být někdy nutné léčbu Eloxatinem, ukončit. Kompletní informace o předepisování, včetně informací o klinických studiích, dávkování, lékových interakcích s jinými léky a o kontraindikacích naleznete na internetové adrese: www.fda.gov/cder/foi/label/2004/021492s004lbl.pdf. O sanofi-aventis Skupina sanofi-aventis je třetí největší farmaceutická společnost na světě a na prvním místě v Evropě. Podporována organizací výzkumu a vývoje světové třídy, sanofi-aventis rozvíjí vedoucí postavení v sedmi hlavních terapeutických oblastech: kardiovaskulární nemoci, trombóza, rakovina, cukrovka, centrální nervová soustava, interní medicína a vakcíny. Sanofi-aventis je přítomna na burze v Paříži (EURONEXT : SAN) a v New Yorku (NYSE : SNY). Prohlášení do budoucnosti Tato informace obsahuje vyjádření, která mají charakter vyjádření do budoucnosti ve smyslu U.S. Private Securities Litigation Reform Act z roku 1995. Prohlášení do budoucnosti jsou prohlášení, která nejsou historickými fakty. Tato prohlášení zahrnují finanční výhledy a odhady a s nimi spojené předpoklady, prohlášení ohledně plánů, cílů a očekávání vzhledem k budoucím operacím, produktům a službám a prohlášení týkající se budoucích výkonů. Prohlášení do budoucnosti jsou obecně identifikována výrazy očekává, předpokládá, věří, zamýšlí, odhaduje a podobnými výrazy. I když je vedení sanofi-aventis přesvědčeno, že očekávání vyjádřená v takových prohlášeních do budoucnosti jsou důvodná, investoři upozorňují, že
informace a prohlášení do budoucnosti jsou předmětem různých rizik a nejistot, z nichž mnohé je obtížné předvídat a obecně jsou mimo kontrolu sanofi-aventis, což může způsobit, že se skutečné výsledky budou podstatně lišit od těch, které byly popsány, zahrnuty nebo promítnuty v těchto vyjádřeních do budoucnosti. Níže uvedené faktory, mezi jinými riziky a nejistotami, které jsou popsány v našich veřejných záznamech u SEC a AMF, předložených sanofi-aventis a Aventis, včetně těch, uvedených podle Prohlášení do budoucnosti a Rizikových faktorů ve výroční zprávě sanofi-aventis na formuláři 20-F za rok končící 31. prosince 2003 a těch, uvedených v Upozornění týkajícím se Prohlášení do budoucnosti a Rizikových faktorů ve výroční zprávě sanofi-aventis na formuláři 20-F za rok končící 31. prosince 2003. Sanofi-aventis nepřebírá žádné závazky ohledně poskytování doplňujících informací nebo oprav žádného z prohlášení do budoucnosti. i Boyle P., Leon ME. Epidemiology of colorectal cancer (Epidemiologie rakoviny kolorektální karcinom). Br Med Bull. 2002; 64: 1-25. ii American Cancer Society (Americká společnost pro rakovinu). Cancer Facts & Figures 2004 (Rakovina ve faktech a číslech). K dispozici na adrese: http://www.cancer.org/downloads/stt/caff_finalpwsecured.pdf. Zpřístupněno od 7. září 2004. iii GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide (Výskyt rakoviny, mortalita a obecné rozšíření po celém světě). IARC Press. 30. září 2004.