VROZENÉ PORUCHY KRVETVORBY A JEJICH MANIFESTACE V DOSPĚLÉM VĚKU

VROZENÉ PORUCHY KRVETVORBY A JEJICH MANIFESTACE V DOSPĚLÉM VĚKU Jaroslav Čermák Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha

VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY

PORUCHY REPARACE DNA Fanconiho anémie mutace genů FANC komplexu (zásadní role v reparaci poškozené DNA) incidence 0.1-0.5/ 100.000 narozených dědičnost autosomálně recesivní či vázaná na X chromozóm výrazně heterogenní onemocnění manifestace selhání kostní dřeně většinou kolem 7.roku věku : trombocytopenie a makrocytóza progredující pancytopenie, vysoké riziko vzniku malignit (50x vyšší než u zdravé populace) vrozené anomálie u 60% nemocných (skelet, malý vzrůst, malformace GIT, urogenitálního traktu, neurologické abnormity)

PORUCHY REPARACE DNA

PORUCHY REPARACE DNA Fanconiho anemie 23 let, výška 128 cm Anemie s výraznou makrocytozou a normálním počtem retikulocytů Leukopenie s granulocytopenií Výrazná trombocytopenie

FANCONIHO ANEMIE MDS

FANCONIHO ANEMIE MDS Cytogenetika : 46,XX (při kontrole susp. monosomie 7) Molekulární genetika : není mutace TP53 není mutace BRCA2 prokázána mutace FANCA genu (homozygot c.3403_c.3105delttc)

FANCONIHO ANEMIE MDS Fanconiho anemie 23 let, výška 128 cm Dg. : Myelodysplastický syndrom typu RCMD vývojem z Fanconiho anemie (potvrzené molekulárně genetickým vyšetřením) Klinický průběh : anemie s transfuzní dependencí (1-2 TU za 6 týdnů) občasné krvácivé projevy postupný pokles počtu trombocytů (25-30 tis.) Léčba: alogenní SCT od HLA identické sestry (bez přítomnosti mutace FANCA genu) nyní D 120 po SCT přihojení štěpu, obnova dárcovské krvetvorby

PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ

PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom pancytopenie se známkami selhání kostní dřeně a rozvojem myelodysplastického syndromu Mutace SBDS genu : nutný pro normální metabolismus RNA, funkci a vazbu ribosomálních podjednotek.

NEMOCNÝ 39 let PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ retardace růstu Shwachman Diamondův syndrom Dg.: sledován na Dětské hematologické klinice a OKH FN Motol s dg. susp. Shwachman Diamondův syndrom, neléčen, postupně progredující leukopenie a trombocytopenie atrofie pankreatu s lipomatozou selhání kostní dřeně ÚHKT : prokázána mutace SBDS genu

PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom 39 let, Dg: MDS RCMD Kostní dřeň normocelulární, dysplasie ve všech řadách 13 % myeloblastů Pancytopenie s přítomností blastů v periferní krvi

PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom CYTOGENETIKA

PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom 39 let, výška 146 cm Dg. : Myelodysplastický syndrom typu RAEB-2 až RAEB-T vývojem z Shwachman Diamondova syndromu (potvrzeno molekulárně genetickým vyšetřením) Klinický průběh : progredující cytopenie s nutností antibiotické profylaxe, dependence na transfuzích trombocytů, postupný nárůst počtu blastů v kostní dřeni Léčba: kombinovaná chemoterapie, dosažena CR, alogenní SCT od HLA identického nepříbuzného dárce, přihojení štěpu, po 3.měsících obnova smíšené chiméry redukce imunosuprese, přechodná stabilizace nálezu, následný relaps AML rezistentní na léčbu, + D 270 po SCT

GATA-2 : PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ zinc-finger transkripční faktor gen lokalizován na chromozomu 3 Funkce : regulátor efektivní genové exprese v hemopoetických kmenových buňkách ovlivnění úrovně proliferace a diferenciace HSC. Exprese GATA- regulována epigenetickou modifikací. Genetický defekt GATA-2 : imunodeficience a predispozice k MDS a AML /MonoMAC syndrom/. RCC refrakterní dětská cytopenie : u některých nemocných nalezena defektní exprese GATA-2 může predisponovat k následným ( second hit ) mutacím vedoucím ke klonální proliferaci.

PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ NEMOCNÝ 19 let Dg. - MonoMAC syndrom : autosomálně dominantní syndrom mnohočetné mutace GATA2 genu monocytopenie deficit NK a B lymfocytů recidivující infekty mykosy, mykobakteria plicní alveolární proteinoza Nemocný : Recidivující plicní mykotické infekce + incipientní alveolární proteinoza Absolutní monocytopenie

PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ NEMOCNÝ 19 let Průběh onemocnění : během 6 měsíců progredující cytopenie : recidivující infekty - plíce trvalá antibiotická profylaxe závislost na transfuzích RBC a PLT KO : pancytopenie s těžkou neutropenií

PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ

PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ Kostní dřeň : normocelulární, dysplasie ve všech řadách 3 % myeloblastů Cytogenetika : 46,XY 45,XY,-7

PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ MonoMAC syndrom 19 let Dg. : Myelodysplastický syndrom typu RCMD vývojem z MonoMAC syndromu (potvrzeno molekulárně genetickým vyšetřením), monosomie 7.chromosomu Klinický průběh : progredující pancytopenie s nutností antibiotické profylaxe, dependence na transfuzích trombocytů a erytrocytů, recidivující infekty - plíce Léčba: alogenní SCT od HLA identického nepříbuzného dárce nyní D 420 po SCT přihojení štěpu, bez komplikací.

VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný 28 let, hypochromní mikrocytární anemie Dg. : mikrocytární anémie od dětství Hb v rozmezí 90-120 g/l, spontánní výkyvy. Anamn: nemocný je Řek, u obou rodičů údajně zjištěna thalasemie. KO : hypochromní mikrocytární anémie normální počet RBC, RTC, RDW? thalasemie

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Otec nemocného : 57 let KO : bez zjevné patologie Analýza globinových genů: heterozygotní mutace 1 páru α genů ( - α3,7 ) - mutace polya signálu snížená stabilita mrna heterozygotní forma α+ thalasemie

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Matka nemocného : 49 let KO : mírná hypochromní mikrocytární anémie normální počet RBC, RTC, RDW Analýza globinových genů: heterozygotní mutace β globinového genu ( 1.intron IVS 1-110 G > A ) heterozygotní forma β+ thalasemie

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný 28 let Analýza globinových genů: neprokázána mutace ani α globinového, ani β globinového genu Nemocný nemá thalasemii (?!)

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný 28 let Analýza globinových genů: neprokázána mutace ani α globinového, ani β globinového genu Nemocný nemá thalasemii (?!) Nemocný má : - hypochromii a mikrocytózu, normální počet RBC - spontánní výkyvy hodnot Hb - extremní anizocytózu ( RDW ) - známky přetížení Fe : sfe - 26.1 mmol/l, sferitin 867 μg/l ( dostal 1 TU erymasy před 15 lety ) Jak postupovat dále v dg.?

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný 28 let - kongenitální sideroblastická anémie Buněčně bohatá dřeň s hyperplasií červené řady, mírnou dysplasií a četnými sideroblasty (sideroblasty: 93%, 16% prsténčité formy). R452H Delta amino levulát syntetáza : Mutace exonu 9 G A Arg452His

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU OTEC : mikrocytóza, hypochromie, bez anémie Heterozygotní mutace : CD142 TAA> AA[Stop>Gln] Hb Constant Spring CS α/ α α

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU MATKA : mikrocytóza, hypochromie, polyglobulie Heterozygotní mutace --SEA zahrnující geny HBA1 i HBA2 α α /--SEA

PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU NEMOCNÁ : HbH disease mutace 3 alfa globinových genů CSα/--SEA Klinicky : thalasemia intermedia až major s transfuzní dependencí Léčba: chelatace, SCT (?)

VROZENÉ PORUCHY KRVETVORBY Vrozené poruchy krvetvorby výrazný nárůst v posledních 10 letech : a) zlepšená diagnostika u dětí (molekuárně genetické metody) b) zlepšená diagnostika subklinických forem, které se mohou projevit až v období dospívání c) narůstající migrace populace (alfa thalasemie, srpkovitá anemie) Diagnostika a povědomí nemocných o jejich onemocnění jsou důležité pro prevenci vzniku homozygotních forem či kombinovaných heterozygotních poruch s těžkým klinickým průběhem.

VROZENÉ PORUCHY KRVETVORBY Poděkování Centrum vzácných chorob krvetvorby Praha ÚHKT Mgr. Monika Beličková MVDr. Svatopluk Škranc MUDr. Dana Mikulenková MUDr. Radka Šimečková RNDr. Jana Březinová, PhD Dětská hematologická a dětská onkologická klinika FN Praha Motol Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. & Prof. MUDr. Dagmar Pospíšilová, CSc. Dětská klinika FN Olomouc a Centrum vzácných chorob krvetvorby Olomouc