Lékový registr YONDELIS stav registru k datu 30. 1. 2014
Základní informace o projektu Odborná garance Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D, CSc.; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Analytická zpráva byla zpracována z dat pracovišť zapojených do projektu Yondelis: Masarykův onkologický ústav v Brně, MUDr. Mária Zvaríková Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, MUDr. Michal Vočka Fakultní nemocnice v Motole, MUDr. Stanislav Batko Fakultní nemocnice Plzeň, MUDr. Jana Dreslerová Krajská nemocnice Liberec, MUDr. Pavel Pavlov Lazarov Masarykova nemocnice Ústí nad Labem, prim. MUDr. Milan Lysý, MUDr. Jana Pukyová Fakultní nemocnice Hradec Králové, Zdeňka Ptáčková Nemocnice Jihlava, MUDr. Věra Benešová Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín, MUDr. Kateřina Zycháčková Thomayerova nemocnice, Praha, doc. MUDr., Tomáš Büchler, Ph. D. Analýzu zpracovali: Mgr. Zbyněk Bortlíček; RNDr. Jiří Jarkovský, Mgr. Zuzana Zbožínková; Ph.D.; RNDr. Daniel Klimeš; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity
Základní informace o projektu Projekt Yondelis byl zahájen v lednu 2011 s cílem získat základní epidemiologické informace o pacientech se sarkomy měkkých tkání, o standardních postupech léčby a výsledcích léčby přípravkem trabectedin v běžné klinické praxi. Odbornou garanci nad projektem převzala Česká onkologická společnost ČSL JEP. Projekt reprezentativně pokrývá síť komplexních onkologických center, která se systematicky zabývají léčbou sarkomů měkkých tkání. V období 2008-2010 byly do databáze retrospektivně zařazeny všechny dostupné záznamy o pacientech, u kterých byla diagnóza potvrzena a u kterých byla zahájena standardní léčba včetně léčby přípravkem trabectedin. Od roku 2011 sběr dat pokračuje prospektivně. Záznamy jsou sbírány konsekutivně. Sběr dat je plně anonymizovaný a nijak neovlivní lékařem zvolené léčebné schéma či dostupnost léčby pro pacienty. Léčba i frekvence sledování je zcela v kompetenci lékaře, který zadává do databáze informace o výsledcích léčby a případných nežádoucích účincích.
Pacienti s úplným záznamem Všichni pacienti registru YONDELIS se založeným záznamem N= 96 N= 6 N= 90 Pacienti bez záznamu o zahájení léčby trabectedinem Pacienti se založeným a vyplněným registračním formulářem a záznamem o zahájení léčby trabectedinem
Centra s alespoň jedním pacientem s úplným záznamem 1. Masarykův onkologický ústav v Brně Žlutý kopec 7, 656 53 Brno 2. Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2 3. Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 6 5 4. 5. Fakultní nemocnice Plzeň Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň Krajská nemocnice Liberec Husova 10, 460 63 Liberec 4 3 10 2 9 6. Masarykova nemocnice Ústí nad Labem Sociální péče 3316/12A, 401 13 Ústí nad Labem 7 1 8 7. Nemocnice Jihlava Vrchlického 59, 586 33 Jihlava 8. Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín Havlíčkovo nábřeží 600, 762 75 Zlín 9. Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové 10. Thomayerova nemocnice, Praha Vídeňská 800, 140 59 Praha
1. Charakteristika pacientů Počty pacientů dle center Věk a pohlaví pacientů Rizikové faktory Funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby
1.1 Počty pacientů dle zapojených center Název centra Celkový počet pacientů s úplným záznamem N % Masarykův onkologický ústav v Brně 26 28,9 Všeobecná fakultní nemocnice v Praze 17 18,9 Fakultní nemocnice v Motole 16 17,8 Fakultní nemocnice Hradec Králové 11 12,2 Fakultní nemocnice Plzeň 8 8,9 Krajská nemocnice Liberec 3 3,3 Masarykova nemocnice Ústí nad Labem 3 3,3 Nemocnice Jihlava 3 3,3 Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín 2 2,2 Thomayerova nemocnice, Praha 1 1,1 Celkem 90 100,0
1.2 Věk a pohlaví pacientů N = 90 Pohlaví Věk pacientů Věk při DG Věk při zahájení léčby trabectedinem 44,4% N 90 90 Průměr 50 let 54 let Medián 50 let 54 let Min Max 20 75 let 23 76 let 40 55,6% Muži N = 40 % pacientů 30 20 10 5,6 4,4 12,2 7,8 32,2 21,1 25,6 32,2 30,0 21,1 3,3 4,4 Ženy N = 50 0 do 30 31-40 41-50 51-60 61-70 nad 70 Věk (roky)
1.3 Rizikové faktory N = 90 pacientů Expozice ionizujícímu záření % pacientů 0 20 40 60 80 Předchozí radioterapie 5,6 N = 5 Práce se zdroji ionizujícího záření 0,0 N = 0 Nepravděpodobná 64,4 N = 58 Neznámo 30,0 N = 27 Pouze u 1 pacienta byl zaznamenán jiný ze sledovaných rizikových faktorů a sice Chronický lymfedém. U jednoho pacienta je ve slovní specifikaci jiného známého rizikového faktoru uvedeno brusič skla.
1.4 Funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby N = 90 pacientů % pacientů 0% 20% 40% 60% 80% Schopen normální tělesné aktivity (Karnofsky 90 a 100 %) Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %) Omezeně soběstačný, upoután na lůžko po více než 50 % času (Karnofsky 30 a 40 %) Odkázán na cizí péči ostatních, trvale upoután na lůžko (Karnofsky 20 a 30 %) Moribundní nemocný (Karnofsky 0 a 20 %) Neuvedeno 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 8,9% 27,8% 63,3% N = 57 N = 25 N = 0 N = 0 N = 0 N = 0 N = 8 U 8 pacientů není uvedena funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby.
Charakteristika pacientů a onemocnění Sarkomy měkkých tkání (C48, C49) obecně představují relativně vzácnou formu nádorových onemocnění. Dle dat z národního onkologického registru (1) byla incidence zaznamenaných případů v letech 2000 až 2008 v rozmezí 3,26 3,59 případů na 100.000 obyvatel a rok. Z hlediska incidence není zásadní rozdíl v populaci mužů a žen. V databázi Yondelis mírně převažovaly ženy (55,6%) nad muži (44,4%). Průměrný věk při stanovení diagnózy u pacientů sledovaných v databázi Yondelis byl 50 let (medián 50 let). V České republice je toto onemocnění typické pro věkovou skupinu 50-70 let (1). 5 z 90 sledovaných pacientů podstoupili v období před stanovením diagnózy sarkomu radioterapii, která je obecně uznávaným rizikovým faktorem vzniku sarkomů měkkých tkání (2). U 1 pacienta byl zaznamenán chronický lymfedém. Snahou České onkologické společnosti je koncentrovat léčbu pacientů se sarkomy měkkých tkání do komplexních onkologických center (KOC), která mají s léčbou tohoto onemocnění zkušenost. Jenom tak může být zaručena správná indikace léčby u pacientů, jejichž věk, stádium onemocnění a celkový zdravotní stav zaručují maximální léčebný efekt.
2. Anamnestické údaje První příznaky MKN klasifikace nádoru Lokalizace a největší rozměr nádoru v době diagnózy Histologický typ nádoru Vyšetření provedené pro potvrzení diagnózy Druhá malignita u pacienta Operace / jiný intervenční výkon a její typ Rozsah onemocnění v době operace a charakter výkonu Grade a stadium onemocnění v době operace
2.1 První příznaky onemocnění N = 90 pacientů 13,3% N = 78 pacientů se symptomatickým onemocněním Součet neodpovídá počtu pacientů se symptomatickým onemocněním, protože jeden pacient mohl mít více různých příznaků. Procento pacientů s daným prvním příznakem je počítáno pouze ze symptomatických pacientů. Procento symptomatických pacientů 0% 20% 40% 60% 80% Progresivně rostoucí rezistence 61,5% N = 48 86,7% Tlak na lokální struktury 39,7% N = 31 Symptomatické onemocnění Asymptomatické onemocnění N = 78 N = 12 Lokální edém Příznaky metastatické inseminace Ulcerace 7,7% 3,8% 5,1% N = 6 N = 4 N = 3 Jiné 15,4% N = 12 * V kategorii jiné byly zaznamenány tyto příznaky: gynekologické krvácení (N=5), bolest (N=3), dušnost (N=2), bolesti břicha (N=1), prsní sval (n=1).
2.2 Klasifikace nádoru (MKN-10) N = 90 pacientů Klasifikace nádoru N % % pacientů 0 10 20 30 40 50 C49.2, ZN- pojivová a měkká tkáň dolní končetiny včetně boku 25 27,8 C53, C54, C55, ZN dělohy 12 13,3 C48.0, ZN- retroperitoneum 8 8,9 C49.4, ZN- pojivová a měkká tkáň břicha 7 7,8 C49.3, ZN- pojivová a měkká tkáň hrudníku 6 6,7 C49.1, ZN- pojivová a měkká tkáň horní končetiny včetně ramene 5 5,6 C49.5, ZN- pojivová a měkká tkáň pánve 5 5,6 C48.8, ZN- léze přesahující měkké tkáně retroperitonea a peritonea 4 4,4 C49.0, ZN- pojivová a měkká tkáň hlavy a obličeje, včetně krku 3 3,3 C38.1, ZN- přední mediastinum 2 2,2 C47.2, ZN- periferní nervy dolní končetiny včetně boku 2 2,2 8,9 7,8 6,7 5,6 5,6 4,4 3,3 2,2 2,2 13,3 27,8 C47.1, ZN- periferní nervy horní končetiny včetně ramene 1 1,1 C47.4, ZN- periferní nervy břicha 1 1,1 C49.8, ZN- léze přesahující pojivovou a měkkou tkáň 1 1,1 Jiný 8 8,9 Celkem 90 100,0% 1,1 1,1 1,1 8,9 V kategorii jiné bylo zaznamenány následující možnosti: C348, C549, cystosarkoma phylloides, leiomyosarkom v jaterní biopsii, střevo, dle MKN-O 9180/31 dobře dif.osteosarkom nosní skořepy vpravo, 2 případy nebyly blíže nespecifikovány.
2.3 Lokalizace a největší rozměr nádoru v době diagnózy Lokalizace nádoru ve vztahu k superficiální fascii N = 90 pacientů Nevětší rozměr nádoru v době diagnózy N = 90 pacientů 30,0% 20,0% 21,1% 2,2% 20,0% 28,9% 27,8% 50,0% Povrchový N = 18 < 2 cm N = 2 V hloubce uložený Není relevantní N = 45 N = 27 2-5 cm 6-10 cm Více jak 10 cm N = 18 N = 25 N = 26 Neznámo N = 19
První příznaky a lokalizace nádoru U většiny pacientů (86,7 %) byla diagnóza stanovena v době, kdy se onemocnění projevovalo výraznou symptomatologií. Mezi nejfrekventovanější příznaky patřily progresivní rezistence a tlak na okolní struktury v oblasti dolních končetin, břicha, retroperitonea a malé pánve. Nádory se méně často vyskytovaly v oblasti obličeje, krku, horní končetiny, v dutině hrudní a mediastinu.
2.4 Histologický typ nádoru N = 90 pacientů Histologický typ nádoru N % % pacientů 0 10 20 30 40 50 Leiomyosarkom (8890/3) 32 35,6 Synoviální sarkom (9040/3) 10 11,1 Sarkom NS (8800/3) 10 11,1 Liposarkom (8850/3) 9 10,0 Maligní tumor periferní nervové pochvy MPNST (9540/3) 4 4,4 Fibromyxosarkom (8811/3) 3 3,3 Maligní fibrózní histiocytom (8830/3) 4 4,4 Mysoxidní chondrosarkom (9231/3) 1 1,1 Rabdomyosarkom (8900/3) 1 1,1 Jiný 16 17,8 35,6 11,1 11,1 10,0 4,4 3,3 4,4 1,1 1,1 17,8 Celkem 90 100,0% V kategorii jiné byly zaznamenány tyto možnosti: endometriální stromální sarkom (N=3), alveolární sarkom (N=2), desmoplastický tumor z malých kulatých buněk (N=1), cystosarkoma phylloides (N=1), high grade pleiomorfní sarkom (N=1), mixoidní liposarkom (N=1), nediferencovaný pleomorfní sarkom (N=1), pleiomorfní liposarkom (N=1), sklerozující epiteloidní fibrosarkom (N=1), stromální sarkom (N=1), dobře diferencovaný osteosarkom (N=1), neurofibrosarkom (N=1), epiteloidní sarkom (N=1).
2.5 Potvrzení diagnózy N = 90 pacientů Zaznamenané kombinace provedených vyšetření Potvrzení diagnózy N (%) I Histopatologicky 90 (100,0 %) N = 55 I II III IV II Imunohistochemicky 61 (67,8 %) N = 27 III Molekulárně cytogenetickým vyšetřením (FISH, QF-PCR, atd.) 7 (7,8 %) N = 6 IV Jiné* 1 (1,1 %) N = 1 Vyšetření provedeno Vyšetření neprovedeno N = 1 * V kategorii jiné byla zaznamenána možnost: 2x reoperace, TRT (N=1) Všechny diagnózy byly potvrzeny histopatologicky. Zároveň 61 (67,8 %) diagnóz bylo potvrzeno jak histopatologicky tak imunohistochemicky.
Histologický typ nádoru Určení histologického typu nádoru je další z klíčových podmínek pro správnou volbu léčebného algoritmu. Vzhledem k tomu, že sarkomy měkkých tkání jsou poměrně heterogenní a mnohdy obtížně diagnostikovatelnou skupinou nádorů, řada autorů doporučuje doplnění histologického a imunohistologického vyšetření dalšími diagnostickými postupy, jako jsou například molekulárně cytogenetické vyšetření (4). Doporučováno je též druhé čtení na specializovaných pracovištích, které se systematicky věnují diagnostice a léčbě sarkomů (3). Dle SPC a 12. vydání Základů cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění (5) je léčba přípravkem trabectedin indikována u sarkomů měkkých tkání, především u liposarkomu, leiomyosarkomu případně synovialosarkomu. U všech léčených pacientů byl hodnocen histologický typ nádoru a stádium onemocnění, což svědčí o snaze jednotlivých KOC postupovat podle doporučení České onkologické společnosti a zároveň poskytnout pacientům adekvátní péči.
2.6 Druhá malignita Druhá malignita Lokalizace druhé malignity N = 90 pacientů 8,9% N Prs 3 Urogenitální systém 2 Kůže 1 91,1% Centrální nervová soustava a oko 1 Ano Ne N = 8 N = 82 Bez specifikace 1 Celkem 8
2.7 Operace / jiný intervenční výkon a její typ Operace / intervenční výkon N = 90 pacientů 7,8% Typ operace / intervenčního výkonu N = 83 operovaných pacientů 7,2% 30,1% 62,7% 92,2% Provedena N = 83 Kompletní resekce N = 52 Neprovedena N = 7 U 7 pacientů nebyla operace provedena. U 6 pacientů tomu bylo kvůli příliš pokročilému onemocnění, v jednom případě kvůli umístění nádoru. Nekompletní resekce Probatorní, diagnostický nebo paliativní výkon N = 25 N = 6
2.8 Rozsah onemocnění v době operace a charakter výkonu N = 83 operovaných pacientů 100% N = 42 N = 30 N = 11 14,3 Podíl pacientů 80% 60% 40% 20% 85,7 46,7 53,3 54,5 45,5 Probatorní, diagnostický nebo paliativní výkon Nekompletní resekce Kompletní resekce 0% Lokalizované resekabilní Lokálně pokročilé resekabilní Pokročilé neresekabilní Rozsah onemocnění
2.9 Grade a stadium onemocnění v době operace Grade onemocnění v době operace Stadium onemocnění v době operace N = 83 operovaných pacientů N = 83 operovaných pacientů N=2 N=20 N=35 N=12 N= 14 N=11 N=8 N=12 N=10 N=16 N=23 N=3 60 60 % pacientů 40 20 0 42,2 24,1 16,9 14,5 2,4 G1 G2 G3 G4 GX % pacientů 40 20 0 27,7 19,3 13,3 14,5 12,0 9,6 3,6 IA IB IIA IIB III IV neznámo Grade onemocnění Stadium onemocnění
Chirurgická léčba Jedním z klíčových parametrů, na základě kterého je doporučen léčebný postup je velikost nádoru v době stanovení diagnózy, případně v době operace (2,3). V našem případě bylo 72 % sarkomů větších než 5cm z toho 37 % větších než 10cm (měřen největší rozměr nádoru). U 63 % operovaných pacientů byla provedena kompletní resekce, u 37 % resekce nekompletní či probatorní, diagnostický či paliativní výkon. U 8 % pacientů nebylo přistoupeno k chirurgické léčbě. Úspěšnost provedených zákroků do značné míry korespondovala s velikostí nádorového ložiska. V případě, že bylo na základě předoperačního vyšetření ložisko posouzeno jako lokalizované a resekabilní, úspěšnost resekce dosahovala 86 %. V případě lokálně pokročilých nádorů byla úspěšnost resekce podstatně nižší (53 %).
3. Léčba trabectedinem Linie léčby podání trabectedinu Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem Stadium onemocnění Stav léčby a důvod jejího ukončení Počet cyklů léčby, celková délka léčby a celková dávka
3.1 Linie zahájení léčby trabectedinu N = 90 pacientů Podíl pacientů 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2008 22,2 44,4 11,1 22,2 N = 9 Rok zahájení léčby 2009 2010 2011 2012 48,4 55,6 46,7 46,7 29,0 22,2 46,7 53,3 19,4 3,2 11,1 11,1 6,7 N = 31 N = 9 N = 15 N = 15 2. linie 3. linie 4. linie Další linie 2013 63,6 27,3 9,1 N = 11 Celkem 47,8 36,7 8,9 6,7 N = 90 Všichni pacienti podstoupili před nasazením trabectedinu alespoň jednu linii chemoterapie.
Léčba trabectedinem SPC, stejně tak jako aktuální doporučení České onkologické společnosti (5) předpokládají, že v indikovaných případech bude léčba trabectedinem zahájena v druhé linii (po selhání AMD/IFO) případně v linii první, při kontraindikaci podání AMD/IFO. V individuálních případech je zvažováno zahájení terapie v liniích pozdějších. V kohortě sledovaných pacientů byla léčba zahájena ve II. linii u 47,8 % pacientů. Ve 36,7 % případů byl trabectedin nasazen v linii třetí a v 15,6 % v linii čtvrté, či další. Tuto skutečnost je potřeba zohlednit při interpretaci výsledků analýzy celkového přežití a dosažených výsledků léčby.
3.2 Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem N = 90 pacientů % pacientů 0 20 40 60 80 Schopen normální tělesné aktivity (Karnofsky 90 a 100 %) Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %) Omezeně soběstačný, upoután na lůžko po více než 50 % času (Karnofsky 30 a 40 %) Odkázán na cizí péči ostatních, trvale upoután na lůžko (Karnofsky 20 a 30 %) Moribundní nemocný (Karnofsky 0 a 20 %) 8,9% 0,0% 0,0% 0,0% 37,8% 53,3% N = 34 N = 48 N = 8 N = 0 N = 0 N = 0
3.3 Srovnání stadií onemocnění N = 90 pacientů 100 80 94,4 Stadium v době operace Stadium při zahájení léčby trabectedinem Stadium IA 11 (13,8%) 0 (0,0%) % pacientů 60 40 28,8 Stadium IB 8 (10,0%) 0 (0,0%) Stadium IIA 12 (15,0%) 0 (0,0%) Stadium IIB 10 (12,5%) 0 (0,0%) 20 0 20,0 13,8 15,0 12,5 10,0 5,6 0,0 0,0 0,0 0,0 IA IB IIA IIB III IV Stadium III 16 (20,0%) 5 (5,6%) Stadium IV 23 (28,8%) 85 (94,4%) Neznámo* 10 (-) 0 (0,0%) Stadium onemocnění * U 7 pacientů nebyla provedena operace a tito pacienti nemají uvedeno stadium v době operace. Stejně tak u 3 pacientů, u kterých byla operace provedena není stadium onemocnění vyplněno.
3.4 Stav léčby k datu posledního záznamu a důvod jejího ukončení N = 90 pacientů Stav léčby 4,4% Důvody ukončení léčby trabectedinem N % Progrese onemocnění 61 70,9 Trombocytopenie 4 4,7 Neutropenie 3 3,5 Odmítnutí pacientem 2 2,3 Zvýšené jaterní enzymy 2 2,3 Léčba probíhá 95,6% Pacienti s ukončenou léčbou N = 4 N = 86 Anémie 1 1,2 Komorbidita 1 1,2 Kompletní remise 1 1,2 Jiný* 11 12,8 Celkem 86 100,0 * Kategorie jiné není v datech blíže specifikována.
Průběh léčby V době zahájení léčby trabectedinem byla naprostá většina pacientů ve velice dobrém fyzickém stavu (Karofsky 100-70), pouze 9 % pacientů nebylo schopno těžší fyzické námahy a vyžadovalo častější odpočinek na lůžku a to i přesto, že 94 % z nich měli v té době již pokročile stádium onemocnění (stádium IV). Hlavními důvody ukončení léčby byla progrese onemocnění (71 %), což potvrzuje snahu KOC držet se doporučení SPC. K datu poslední aktualizace dat léčba pokračovala u 4 (4 %) pacientů.
3.5 Počet cyklů léčby a celková délka léčby N = 86 pacientů s ukončenou terapií Počet absolvovaných cyklů Délka léčby 30 24,7 30 25,0 % pacientů 20 10 0 17,6 16,5 10,6 10,6 9,4 5,9 2,4 2,4 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Počet absolvovaných cyklů % pacientů 20 10 0 16,7 15,5 10,7 8,3 7,1 7,1 6,0 2,4 1,2 0,0 0-3 3-6 6-9 9-12 12-15 15-18 18-21 21-24 24-27 27-30 30< Délka léčby (týdny) N 85* N 84** Průměr 4,2 cyklu Průměr 13,0 týdne Medián 3 cykly Medián 9,1 týdne Min Max 1 21 cyklů Min Max 1 57 týdnů * U 1 pacienta není uveden počet absolvovaných cyklů. ** U 2 pacientů není uvedeno datum ukončení léčby. Délka léčby je počítána jako rozdíl data ukončení a data zahájení léčby trabectedinem.
3.6 Celková dávka trabectedinu N = 86 pacientů s ukončenou terapií 50% Celková podaná dávka trabectedinu (mg) Procento pacientů 40% 30% 20% 10% 36,0% 33,7% 22,1% 8,1% N 86 Průměr Medián Min Max 8,1 mg 6,7 mg 1,5 32,3 mg 0% 0,0-5,0 5,1-10,0 10,1-15,0 15,1 a více Celková podaná dávka trabectedinu (mg)
4. Výsledky léčby Nejlepší dosažená léčebná odpověď Nežádoucí účinky Současný stav pacienta Celkové přežití a přežití bez známek progrese
4.1 Nejlepší dosažená léčebná odpověď na léčbu trabectedinem N = 86 pacientů s ukončenou terapií Léčebná odpověď N % % pacientů 0 10 20 30 40 50 60 CR 2 2,3 2,3% PR 7 8,1 8,1% SD 21 24,4 24,4% PD 48 55,8 55,8% Nehodnocena 8 9,3 9,3% Celkem 86 100,0%
4.2 Nežádoucí účinky Výskyt NÚ v průběhu léčby Počty pacientů s daným nežádoucím účinkem N = 90 pacientů N % pacientů 47,8% Neutropenie 23 25,6 Elevace jaterních enzymů 21 23,3 52,2% Snížení renálních funkcí 3 3,3 Anémie 3 3,3 Výskyt alespoň jednoho nežádoucího účinku u pacienta Pacient bez nežádoucích účinků N = 43 N = 47 Pancytopenie 3 3,3 Trombocytopenie 3 3,3 Jiné* 5 5,6 Součet neodpovídá počtu pacientů s výskytem nežádoucího účinku, protože u jednoho pacienta mohlo dojít k výskytu více NÚ. U pěti pacientů byl zaznamenán nežádoucí účinek, který splňoval kritéria závažného nežádoucího účinku.
Výsledky léčby Přesto, že u významného procenta pacientů byla léčba zahájena později než bylo běžné v randomizovaných klinických studiích, došlo u 34,8 % pacientů v průběhu léčby alespoň ke stabilizaci onemocnění (CR, PR, SD). Z výsledků publikovaných Georgem D. Demetrim (6) je patrné, že u pacientů léčených trabectedinem jsou nezávažné nežádoucí účinky relativně časté, byly pozorovány u 75,8% případů. Ve 4,6% případů bylo nutno léčbu přerušit a v 5% případů nežádoucí účinek vedl k hospitalizaci. V databázi Yondelis jsou systematicky zaznamenávány nežádoucí účinky přípravku. Alespoň jeden nežádoucí účinek byl zaznamenán u 47,8 % pacientů, pouze u pěti pacientů byl zaznamenán závažný nežádoucí účinek.
4.3 Stav pacienta k datu poslední aktualizace N = 90 pacientů 7,8% 26,7% Žije N = 24 Zemřel N = 59 65,6% Neznámo * N = 7 * Celkem 6 pacientů bylo předáno do jiného zdravotnického zařízení. 1 pacient byl ztracen ze sledování.
4.4 Celkové přežití a přežití bez známek progrese Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem. N = 90 pacientů Celkové přežití Přežití bez známek progrese Medián OS (95% IS) 12,2 měsíce (9,0; 15,4) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 71,9 % (62,3; 81,5) 12měsíční přežití (%, 95% IS) 50,5 % (39,1; 61,9) 1,0 Medián PFS (95% IS) 3,0 měsíce (2,3; 3,7) 3měsíční přežití (%, 95% IS) 50,1 % (39,6; 60,5) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 29,0 % (19,4; 38,6) 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Čas (měsíce) 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 Čas (měsíce) * * Pro lepší přehlednost nejsou v grafu znázorněni dva pacienti s dobou do progrese větší jak 30 měsíců.
4.5 Celkové přežití a přežití bez známek progrese - leiomyosarkom + synoviální sarkom Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem. N = 42 pacientů Celkové přežití Přežití bez známek progrese Medián OS (95% IS) 11,7 měsíce (7,4; 16,1) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 72,1 % (58,1; 86,2) 12měsíční přežití (%, 95% IS) 48,6 % (32,1; 65,1) 1,0 Medián PFS (95% IS) 3,2 měsíce (1,8; 4,5) 3měsíční přežití (%, 95% IS) 51,4 % (36,1; 66,6) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 26,5 % (12,8; 40,1) 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Čas (měsíce) 0,0 0 6 12 18 24 30 Čas (měsíce)
Výsledky léčby Tým vedený Georgem D. Demetrim (6) hodnotil výsledky léčby trabectedinem podaným ve druhé linii u pacientů s pokročilým, nebo metastatickým liposarkomem či leiomyosarkomem. Analýza databáze Yondelis zohledňuje nejen pacienty, u kterých byl přípravek nasazen v linii druhé, ale též v liniích vyšších a u širšího spektra histologických typů sarkomů. Výsledky léčby u pacientů zařazených do databáze Yondelis: průměrný počet léčebných cyklů: 4 cykly (medián 3 cykly) medián PFS: 3,0 měsíce (2,3; 3,7) medián OS: 12,2 měsíce (9,0; 15,4)
5. Pacienti léčeni trabectedinem v II. linii Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem Stadium onemocnění Stav léčby a důvod jejího ukončení Počet cyklů léčby, celková délka léčby a celková dávka Nejlepší dosažená léčebná odpověď Nežádoucí účinky Současný stav pacienta Celkové přežití a přežití bez známek progrese
5.1 Počty pacientů dle jednotlivých let N = 43 pacientů léčených v II. linii 20 16 15 Počet pacientů 12 8 5 7 7 7 4 2 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Rok zahájení léčby
5.2 Histologický typ nádoru N = 43 pacientů léčených v II. linii Histologický typ nádoru N % Leiomyosarkom (8890/3) 17 39,5 Synoviální sarkom (9040/3) 5 11,6 Liposarkom (8850/3) 4 9,3 Sarkom NS (8800/3) 4 9,3 Maligní fibrózní histiocytom (8830/3) 2 4,7 Maligní tumor periferní nervové pochvy MPNST (9540/3) 2 4,7 Fibromyxosarkom (8811/3) 1 2,3 Mysoxidní chondrosarkom (9231/3) 1 2,3 Jiný 7 16,3 % pacientů 0 10 20 30 40 50 39,5 11,6 9,3 9,3 4,7 4,7 2,3 2,3 16,3 Celkem 43 100,0% V kategorii jiné byly zaznamenány tyto možnosti: endometriální stromální sarkom (N=2), cystosarkoma phylloides (N=1), mixoidní liposarkom (N=1), pleiomorfní liposarkom (N=1), stromální sarkom (N=1), epiteloidní (N=1).
5.3 Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem N = 43 pacientů léčených v II. linii % pacientů 0 20 40 60 80 Schopen normální tělesné aktivity (Karnofsky 90 a 100 %) Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %) Omezeně soběstačný, upoután na lůžko po více než 50 % času (Karnofsky 30 a 40 %) Odkázán na cizí péči ostatních, trvale upoután na lůžko (Karnofsky 20 a 30 %) Moribundní nemocný (Karnofsky 0 a 20 %) 7,0% 0,0% 0,0% 0,0% 37,2% 55,8% N = 16 N = 24 N = 3 N = 0 N = 0 N = 0
5.4 Stav léčby k datu posledního záznamu a důvod jejího ukončení N = 43 pacientů léčených v II. linii Stav léčby 0,0% Důvody ukončení léčby trabectedinem N % Progrese onemocnění 27 62,8 Neutropenie 2 4,7 Trombocytopenie 2 4,7 Odmítnutí pacientem 2 4,7 100,0% Zvýšené jaterní enzymy 2 4,7 Kompletní remise 1 2,3 Léčba probíhá Pacienti s ukončenou léčbou N = 0 N = 43 Anémie 1 2,3 Komorbidita 1 2,3 Jiný* 5 11,6 Celkem 43 100,0 * Kategorie jiné není v datech blíže specifikována.
5.5 Počet cyklů léčby a celková délka léčby N = 43 pacientů léčených v II. linii a ukončenou léčbou Počet absolvovaných cyklů Délka léčby 30 30 % pacientů 20 10 0 21,4 19,0 14,3 14,3 9,5 7,1 7,1 4,8 2,4 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Počet absolvovaných cyklů % pacientů 20 10 0 21,4 19,0 14,3 11,9 9,5 7,1 7,1 4,8 2,4 2,4 0,0 0-3 3-6 6-9 9-12 12-15 15-18 18-21 21-24 24-27 27-30 30< Délka léčby (týdny) N 42* N 42** Průměr 4,8 cyklu Průměr 15,0 týdne Medián 4 cykly Medián 10,5 týdne Min Max 1 21 cyklů Min Max 3 57 týdnů * U 1 pacienta není uveden počet absolvovaných cyklů. ** U 1 pacienta není uvedeno datum ukončení léčby. Délka léčby je počítána jako rozdíl data ukončení a data zahájení léčby trabectedinem.
5.6 Celková dávka trabectedinu N = 43 pacientů léčených v II. linii a s ukončenou léčbou Procento pacientů 50 40 30 20 10 39,5% 23,3% 25,6% 11,6% Celková podaná dávka trabectedinu (mg) N 43 Průměr Medián Min Max 8,4 mg 6,6 mg 1,5 31,0 mg 0 0,0-5,0 5,1-10,0 10,1-15,0 15,1 a více Celková podaná dávka trabectedinu (mg)
5.7 Nejlepší dosažená léčebná odpověď na léčbu trabectedinem N = 43 pacientů léčených v II. linii a ukončenou léčbou % pacientů Léčebná odpověď N % 0 10 20 30 40 50 60 CR 2 4,7 4,7% PR 5 11,6 11,6% SD 14 32,6 32,6% PD 19 44,2 44,2% Nehodnocena 3 7,0 7,0% Celkem 43 100,0%
5.8 Nežádoucí účinky Výskyt NÚ v průběhu léčby N = 43 pacientů léčených v II. linii Počty pacientů s daným nežádoucím účinkem N % pacientů Neutropenie 14 32,6 44,2% Elevace jaterních enzymů 13 30,2 55,8% Pancytopenie 2 4,7 Snížení renálních funkcí 2 4,7 Výskyt alespoň jednoho nežádoucího účinku u pacienta Pacient bez nežádoucích účinků N = 24 N = 19 Trombocytopenie 1 2,3 Anémie 1 2,3 Hyperbilirubinémie 1 2,3 Jiné* 2 4,7 Součet neodpovídá počtu pacientů s výskytem nežádoucího účinku, protože u jednoho pacienta mohlo dojít k výskytu více NÚ. U tří pacientů byl zaznamenán nežádoucí účinek, který splňoval kritéria závažného nežádoucího účinku.
5.9 Stav pacienta k datu poslední aktualizace N = 43 pacientů léčených v II. linii 4,7% 34,9% Žije N = 15 Zemřel N = 26 60,5% Neznámo * N = 2 * 2 pacienti byli předáni do jiného zdravotnického zařízení.
5.10 Celkové přežití a přežití bez známek progrese Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem. N = 43 pacientů léčených v II. linii Celkové přežití Přežití bez známek progrese Medián OS (95% IS) 13,9 měsíce (8,1; 19,7) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 82,5 % (70,7; 94,3) 12měsíční přežití (%, 95% IS) 56,6 % (39,5; 73,7) 1,0 Medián PFS (95% IS) 3,9 měsíce (3,1; 4,8) 3měsíční přežití (%, 95% IS) 62,1 % (47,4; 76,7) 6měsíční přežití (%, 95% IS) 36,9 % (22,0; 51,8) 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Čas (měsíce) 0,0 0 6 12 18 24 30 Čas (měsíce)
Použitá literatura 1. Dušek Ladislav, Mužík Jan, Kubásek Miroslav, Koptíková Jana, Žaloudík Jan, Vyzula Rostislav. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2011-4-27]. Dostupný z WWW: Verze 7.0 [2007], ISSN 1802 8861 2. Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin. 2004;54:94-109 3. Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Soft tissue sarcomas: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 5):v198-v203 4. Veselý, Karel. Histopatologická diagnostika nádorů měkkých tkání. Onkologie 2010; 4(5): 293 296 5. Rostislav Vyzula, et al. Základy cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Masarykům onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno. KAPCZ, s.r.o. 2011, ISBN 978-80-254-9142-3 6. George D. Demetri, et al. Efficacy and Safety of Trabectedin in Patients With Advanced or Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Prior Anthracyclines and Ifosfamide: Results of a Randomized Phase II Study of Two Different Schedules. http://jco.ascopubs.org/content/27/25/4188.full.pdf