FARMAKOTERAPIE PORUCH CHOVÁNÍ U DEMENCÍ Martin Vališ, Jiří Masopust Neurologická Klinika LF UK a FN Hradec Králové Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové 1
BPSD Důsledky: BPSD (Behavioral and Psychological Symptoms rychlejší of progrese Dementia) demence soubor heterogenních behaviorálních a (hlavně psychických psychotické příznaků př., u demencí por. chování) různých etiologií zvýšení disability předčasné hospitalizace psychóza (bludy, halucinace) častější hospitalizace finanční náklady agitovanost, agresivita, impulzivita, zátěž podrážděnost pro pacienta i pečovatele desinhibované chování (včetně sex.) změny nálady (deprese, mánie, úzkost, fobie) bloudění poruchy rytmu spánek/bdění, sundowing perseverace, vykřikování, samomluva, koprofagie, odmítání péče, patol. sběratelství... 50-98 % pacientů s demencí (90 %) Finkel, 1996; Lyketsos et al., 2002; Sink et al., 2005 2
BPSD: PRVNÍ KROK medikace anticholinergika, BZD, digitalis, diuretika polyfarmacie infekce, bolest, tělesná onemocnění (IMC, bolest zubů) metabolické změny, dehydratace, malnutrice senzorické vady nediagnostikovaná deprese změna prostředí/režimu, okolí (hluk, teplota, světlo) Ballard a Corbett, 2010; Taylor et al., 2012 3
BPSD: LÉČBA Psychofarmaka u pacientů dlouhodobě léčených pro demenci: 25-40 % antipsychotika 25-30 % antidepresiva 15-30 % benzodiazepiny Taylor et al., 2012; Brodaty a Arasartnam, 2012 4
NEFARMAKOLOGICKÉ POSTUPY Arzemai et al. 2012, Ballard a Corbett 2010, Taylor et al. 2012
BPSD: VOLBA LÉČBY přítomné symptomy BPSD typ demence (AD, VaD, PN, LBD) závažnost demence a BPSD (NPI) komorbidity a současná medikace farmakologická anamnéza účinnost (BPSD, ale i kognice) bezpečnost a snášenlivost léku zásady farmakoterapie ve vyšším věku! ( start low, go slow ) Švestka, 2010; Ballard a Corbett, 2010 6
KOGNITIVA ICHE nízký ES oproti placebu, nástup účinku za týdny až měsíce, u těžkých demencí a výrazných BPSD efekt ICHE ~ placebo memantin: agitovanost, agrese, bludy x ICHE: apatie, úzkost, netečnost» kombinace u BPSD? pouze u LBD nebo AD, pokud nefarmakologické postupy nebo antipsychotika nejsou možné/účinné (NICE) memantin účinek zejména u vaskulární demence (Cochrane Dat Syst Rev) Campbell et al, 2008; Wilcock et al., 2009; Winblad et al., 2009; Rodda et al., 2009; NICE, 2011 7
BENZODIAZEPINY BZD zvyšují GABAergní transmisi, GABA tonicky inhibuje Ach systém = narušení kognitivních funkcí kumulace v organizmu prodloužení a prohloubení útlumu provokace zmatenosti paradoxní reakce interakce s léky a orgány (útlum dech. centra) pády, fraktury krčku BZD pokud možno vůbec nespavost, úzkost, neklid přechodně/jednorázově krátce a středně působící (midazolam, tofizopam, cinolazepam, oxazepam, alprazolam) Verdoux et al., 2005; Chang et al., 2008; Khong et al., 2012 8
KAZUISTIKA 1 pacient 85 let, SD, pracoval jako řezbář, žije v RD s manželkou a rodinou dcery; manželka je v posledních měsících v LDN nikdy psychiatricky neléčen somaticky: arteriální hypertenze, dyslipidémie, DM2 na dietě, steatóza jater, korové cysty ledvin, hypertrofie prostaty, glaukom, arytmie (kardiostimulátor) opakovaně vyšetřován na OUM pro různé obtíže dušnost, bolesti, slabost, také konflikty s dcerou a suicidální proklamace doporučeno psychiatrické vyšetření, přijat na oddělení pro depresivně úzkostný syndrom a mnestické poruchy
KAZUISTIKA 1 psychopatologie: orientován časem nepřesně, jinak správně, labilní emotivita, pokleslá nálada, výrazná anxieta, hyposomnie večerního typu, myšlení zabíhavé, bez bludů, poruchy vnímání neprokázány, hypoprosexie, suic. proklamace neuropsychologické vyš.: středně těžký až těžký deficit mnestických funkcí (vštípivost, oddálené vybavení, epizodická paměť), pozornosti a orientace (čas), exekutivních funkcí (vizuo-konstrukce, plynulost a pružnost myšlení) při hrubě zpomaleném psychomotorickém tempu, lehký deficit jazykových funkcí (pojmenování, sémantické vztahy) profil odpovídá smíšené demenci vaskulárně-degenerativní etiologie ACE-R: 58/100, MMSE 20/30 dg. demence smíšené etiologie + deprese a masivní úzkost léčba: donepezil 10 mg, sertralin 50 mg, quetiapin 75 mg
ANTIDEPRESIVA TCA ortostatická hypotenze, zmatenost, kardiotoxicita, interakce trazodon nedostatečná evidence, přehlížené nežádoucí účinky SSRI (citalopram, escitalopram, sertralin) účinnost na depresi a emoční labilitu nejistý účinek na jiné BPSD (pouze 2 malé RCTs citalopram, sertralin) dobrá snášenlivost v kombinaci s ICHE synergistický účinek či nezávislý? ovlivnění kognice zlepšením deprese nebo přímým působením na NT? CAVE: hyponatrémie, krvácení, lékové interakce antiepileptika nelze doporučit pro běžné používání; VAL = PL (agitovanost), než. účinky a drop-outy; CBZ účinný, ale malý počet pacientů, než. účinky, induktor P450 (jako poslední volba při agitovanosti a hostilitě) Martinon-Torres et al., 2004; Ballard et al., 2008; Seitz et al., 2011; Konovalov et al., 2008; Henry et al., 2011 11
KAZUISTIKA 2 pacient 83 let, SD, pracoval jako výpravčí a truhlář, vdovec, žije sám, má jednu dceru, v minulosti 2x soudně trestán (politický vězeň) nikdy psychiatricky neléčen somaticky: arteriální hypertenze, dyslipidémie, DM2 na PAD, nemalobuěčný karcinom levé plíce (01/2011), ukončena paliativní radioterapie (04/2011) přivezen policií, stíhán pro obecné ohrožení a vydírání (založil požár v nemocnici a vyhrožoval útokem na JIP); impulzivní a agresivní byl již v minulosti, vystupňování rysů v posledních letech, zejména po úmrtí manželky
KAZUISTIKA 2 psychopatologie: v kontaktu odbržděný, nedodržuje společenské konvence, odpovídá obsažně a často ztrácí nit hovoru, časem orientovaný nepřesně, jinak správně, nálada tupě elatovaná, myšlení zabíhavé, paranoidně persekuční blud, bez poruch vnímání, deficit mnestických funkcí, zvýšená iritabilita a snížená kontrola impulzů (organicky zvýrazněno) neuropsychologické vyš.: středně těžký (oddálené vybavení, učení u sluchových procesů, orientace, vizuokonstrukce, pracovní paměť) až těžkému kognitivnímu deficitu (flexibilita, fluence, přiřazování pojmů); odpovídá nálezu při zobrazení mozku (MR, SPECT); MMSE 19/30. pacient může na první pohled klamat dobrými konfabulačními strategiemi, které při podrobnější observaci neobstojí dg. Alzheimerova demence (ev. smíšená) + psychóza + organicky zvýrazněné osobnostní rysy
KAZUISTIKA 2 MR mozku celková atrofie, zejména temporoparietálně bilat. SPECT mozku hypoperfúze temporoparietálně bilat. a paracentrálně vlevo ve frontálním laloku léčba: donepezil 10 mg p.d. + quetiapin 125 mg p.d. pro neúčinnost (+ dekomp. DM) převod na risperidon 3 mg p.d.
ANTIPSYCHOTIKA antipsychotika mají nejvyšší míru důkazů pro účinnost v léčbě BPSD A2G = A1G v účinnosti na BPSD (1 studie risperidon > haloperidol) A1G: 11 RCTs (3 metaanalýzy), většinou malé počty pacientů A1G (haloperidol) > placebo s malým ES a jen některé příznaky BPSD A2G: 18 RCTs (od roku 1995), délka 6-12 týdnů; A2G = A1G účinné risperidon, olanzapin, aripiprazol neúčinný quetiapin, ostatní málo dat varování mortalita! melperon (3 studie), tiaprid (5 studií; účinnost na psychózu?) Ballard a Corbett, 2010; Steinberg et al., 2012; Taylor et al., 2012 16
ANTIPSYCHOTIKA A1G pravděpodobně stejně účinná, ale horší snášenlivost než A2G (?) AP u nemocných s demencí zvýšené riziko: mortalita (1,5 1,7 x) (A2G A1G) cerebrovaskulární příhody (CVAE): nízké riziko 2-4 %, první 3 měsíce (A2G = A1G) žilní tromboembolizmus (A2G > A1G) metabolické příznaky (A2G > A1G) extrapyramidové příznaky (A2G A1G) arytmie, náhlá smrt (A2G < A1G) pády (A2G = A1G) zhoršení kognitivních funkcí (A2G < A1G) pneumonie (A2G > A1G) Suh et al., 2006; Triffiro et al., 2009; Ballard a Corbett, 2010; Seitz et al., 2011; Steinberg a Lyketsos, 2012; Guthrie et al., 2013 17
ANTIPSYCHOTIKA: racionální užívání Švédsko: prevalence užívání AP u nemocných s demencí je vysoká a běžně jsou podávána nepatřičně dlouhou dobu UK (MHRA): 2004 (dopis všem) RIS a OLA zvyšují mortalitu a CVAEs; 2009 (informační bulletin) všechna AP jsou riziková Gustafsson et al., 2013; Guthrie et al., 2013 18
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA pneumonie při léčbě AP ASPIRACE mortalita zvýšena již po 40 dnech podávání AP RR 1,56 (1,37-1,78) riziko mortality přetrvává min. 6-12 měsíců, ale i při dlouhodobé léčbě (24 a 36 měsíců) varování FDA (EMA, SÚKL): A2G + A1G nejčastější příčinou úmrtí při léčbě BPSD antipsychotiky jsou kardiovaskulární, cerebrovaskulární a respirační (pneumonie) příčiny otázky: rozdíly mezi jednotlivými A2G? mechanizmy vedoucí ke zvýšené mortalitě? možnosti prevence? CVAE při léčbě AP ortostatická hypotenze zhoršení deficitu perfúze tachykardie snížení perfúze (ev. uvolnění trombu při Fis) EPS sedace suchost sliznic ztížené vyplavení polykání katecholaminů po epizodě hypotenze vazokonstrikce hyperprolaktinémie sedace hypohydratace a hemokoncetrace FDA, 2005; Schneider et al., 2005; Kales et al., 2007; Triffiro et al., 2009; Ballard et al., 2009; Kales et al., 2012 19
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA retrospektivní kohortová studie, nemocní s demencí > 65 let, n = 10 615 AP > ostatní psychofarmaka nejvyšší riziko = kombinace A1G + A2G Kales et al., 2007 20
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA velká kohortová studie, nemocní s demencí > 65 let, n = 33 604 riziko mortality po 180 dnech nejvyšší riziko haloperidol RR 1,54 (1,38-1,73), nejnižší quetiapin RR 0,73 (0,67-0,80) haloperidol: riziko hlavně prvních 30 dnů, ostatní 120 dnů (poté pokles) quetiapin nejbezpečnější (ale málo účinný na agresivitu, agitovanost a psychózu) Kales et al., 2012 21
ANTIPSYCHOTIKA: NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Masopust a Malý, 2010 22
ANTIPSYCHOTIKA: ZÁSADY LÉČBY 1 ověřit zda je antipsychotikum opravdu potřeba (odstranitelné příčiny) AP použít jen když selhávají nefarmakologické přístupy, pacient ohrožuje sebe nebo okolí a příznaky znamenají stres pro nemocného a pečovatele (American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel 2012) zvážit užití méně účinných, ale bezpečnějších látek (ICHE, antidepresiva) při komorbiditách a potenciálních NÚ antipsychotik volit menší zlo nízké počáteční dávky AP, velmi pomalá titrace, pátrat po než. účincích hodnotit stav po 1 měsíci (1 týden pokud je stav závažný a vysoké riziko NÚ), dále nejméně každé 3 měsíce pravidelné sledování tělesných parametrů, odběry (začátek, 3 M, 6 M, dále po 6 M), EKG Ballard, 2008; Jeste et al., 2008; Steinberg a Lyketsos, 2012 23
ANTIPSYCHOTIKA: ZÁSADY LÉČBY 2 při nezlepšení stavu po 2-4 týdnech zvýšení dávky nebo změna AP před navýšením dávky nebo změnou AP zhodnotit dopad příznaků na nemocného a pečovatele (částečný efekt vs. riziko NÚ) při kompenzovaném stavu po 6-12 týdnech zvážit vysazení antipsychotika (ponechat jen u závažnějších stavů s počátečním NPI > 15) Denní dávky AP při léčbě BPSD risperidon 0,25-1 mg olanzapin 2,5-7,5 mg aripiprazol 5-10 mg quetiapin 12,5-150 mg haloperidol 0,5-5 mg tiaprid 200-800 mg melperon 25-100 mg Ballard, 2008; Jeste et al., 2008; Steinberg a Lyketsos, 2012 24
KAZUISTIKA 3
Anamnéza muž 59 let RA: matka zemřela na tumor hrtanu; sestra se léčí pro depresi psychiatrická anamnéza: v 18 letech hospitalizován po parasuicidiu, abúzus alkoholu somaticky: Plicní emfyzém, fibrózní změny s bronchiektáziemi v P horním laloku Ca testis vlevo, st.p. leovstranné orchiektomii (2001) Aseptická neuroinfekce nejasné etiologie (5-6/2013) vyučený elektrikář, pracoval jako dělník v gumárenském provozu, posledních 6 let v kartáčovně; 2x rozvedený, má 2 dospělé syny, žije u bývalé manželky, dluhy 26
Nynější onemocnění 8/2013 PA odeslán k hospitalizaci 2 týdny zmatený, doma viděl kamery, myslel že ho sleduje StB a chtějí ho zabít, nepoznával členy rodiny, byl bezradný, neorientoval se v běžných situacích, slyšel cizí mužský hlas, tvrdil že mu je 9 let objektivní psychiatrický nález Lucidní, dezorientován časem, situací a část. osobou, PM tempo zpomalené, odpovídá převážně mimo kategorii, bezradný, emotivita nepřiměřená, nálada tupě euforická, myšlení rozvolněné, paranoidně persekuční blud, auditivně verbální halucinace (susp. i zrakové), mnohočetný kognitivní deficit, hypoprosexie, bez suic. tendencí, přechodně agresivita MMSE 21/30 27
Neuropsychologické vyšetření Patrný je deficit kognitivních funkcí s převahou poškození exekutivních funkcí, projevující se zejména sníženou inhibicí podnětů (vnitřních - vulgarita, zabíhavé myšlení, vnějších - volně plynoucí asociace k prostředí), zhoršenou fluencí a flexibilitou myšlení, a narušenou schopností pochopit a provést instrukci. Ostatní funkce (paměť, orientace) se zdají být narušené sekundárně k poškození exekutivních funkcí. 28
Souhrn vyšetření 6/2013 5/2013 pro febrilie hosp. na infekci komplexně vyšetřen s negativním nálezem EEG hyperfunkční aktivita nad L zadním kv. + hypofunkční nad P zadním kv. likvor imunol. vyš.: atypické dendritické buňky (viry? autoimutní etiologie?) Aseptická neuroinfekce nejasné etiologie 29
Souhrn vyšetření 9/2013 likvor: vyloučení neurolues a jiné infekce, viry; intrathekální oligoklonální syntéza včetně pásů, obraz serózního zánětu zřejmě autoimunitní etiologie pozitivita protilátek anti-nmdar v séru (paraneoplastická LE, nejčastěji asociace s tu testis) onkologie: bez zřejmé souvislosti s nádorem varlete, PET/CT negativní nález 30
Souhrn vyšetření 9/2013 31
diagnóza autoimunitní limbická encefalitida (LE) zánětlivé onemocnění postihující především limbický systém mnestické poruchy (recentní paměť), epileptické záchvaty, psychiatrické příznaky (bludy, halucinace, změny osobnosti a chování) dg: klinický obraz + MR mozku (zvýšený signál v T laloku/lalocích v mediálních řezech)/fdg-pet mozku (hypermetabolizmus) + EEG + likvor (ly, celk. bílkovina, oligoklonální pásy) léčba: imunomodulační (kortikosteroidy, plazmaferéza, IvIg) 32
Limbická encefalitida LE klinické příznaky (vysoká variabilita) Krýsl a Marušič, 2012 33
Limbická encefalitida LE diferenciální diagnostika Krýsl a Marušič, 2012 34
Limbická encefalitida autoimunitní limbická encefalitida (LE) paraneoplastická (PLE) 60 % (malobeněčný ca plic, ca prsu a varlete, tymom, lymfom) - protilátky proti intracelulárním antigenům neparaneoplastická (NLE) 40 % - protilátky proti povrchovým buněčným antigenům napěťovým kaliovým kanálům, NMDA rec., AMPA rec., GABA B rec., glycin rec., glutamátdekarboxyláze (GAD) 35
neparaneoplastické autoimunitní limbické encefalitidy Krýsl a Marušič, 2012 36
diagnóza paranoidně halucinatorní syndrom exekutivní dysfunkce organická etiologie (neparaneoplastická limbická encefalitida) F 06.8 Psychóza a kognitivní postižení při imunitně podmíněném onemocnění mozku léčba: olanzapin 20 mg p.d. + levomepromazin 50 mg p.d. 37
ZÁVĚR BPSD = častá komplikace u pacientů s demencí odstranitelné příčiny a nefarmakologické postupy nejvíce důkazů pro antipsychotika volba léčby podle přítomných příznaků nízké dávky, monoterapie, sledování nežádoucích účinků, podávání po přechodnou dobu 38