Herpetické viry a autoimunita K.Roubalová Vidia s.r.o.
Vztah infekce k autoimunitnímu onemocnění Infekce = příčina autoimunitního onemocnění Infekce = spouštěč autoimunitního procesu Infekce progrese onemocnění Autoimunitní onemocnění zvyšuje pravděpodobnost infekce DŮKAZY: EPIDEMIOLOGICKÉ, BIOLOGICKÉ, AKTIVITA INFEKCE V SOUVISLOSTI S ONEMOCNĚNÍM
Vznik autoreaktivních imunokompetentních buněk provází každou imunitní reakci INFEKCE POLYREAKTIVNÍ LYMFOCYTY Pozitivní selekce SPECIFICKÉ AUTOREAKTIVNÍ VYSOKOAFINITNÍ NÍZKOAFINITNÍ NÍZKOAFINITNÍ VYSOKOAFINITNÍ Expanze Negativní selekce v thymu DOMINANCE Antigen KREVNÍ OBĚH Antigen + kostimulační signál PROTEKTIVNÍ IMUNITA APOTOZA, ELIMINACE PROLIFERACE, VYZRÁVÁNÍ AUTOIMUNITA
AUTOREAKTIVNÍ LYMFOCYTY GENETICKÉ FAKTORY HLA, pohlaví,regulace IR, apoptozy, stresové reakce FAKTORY VNĚJŠÍHO PROSTŘEDÍ Infekce, metabolické faktory ( vitamin D, potravinové alergeny) přirozená mikroflora, xenobiota AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
Riziko expanze autoreaktivních klonů u virových infekcí Virová nálož: vysoká < střední > nízká Chronické a rekurentní infekce > akutní Silná zánětlivá odpověď > slabá Vysoká antigenní komplexita větší riziko zkřížených reakcí s autoantigeny Herpetické viry splňují všechny předpoklady
Mechanismy rozvoje autoimunity v Molekulární mimikry důsledku infekce Souběžná (bystender) aktivace autoreaktivních buněk a šíření epitopů Uvolnění kryptických autoantigenů v důsledku lytické infekce buněk, nebo porušení imunologických barier (zánět, chemotaxe ) Účinek superantigenů Deregulace imunitní reakce a apoptozy Aktivace vrozené imunity (Toll like receptory) zánět Modifikace antigenní prezentace
B-lymfocyty infikované EBV jsou unikátními antigenprezentujícími buňkami
EBV a roztroušená skleroza
Roztroušená skleroza Chronické zánětlivé onemocnění, spojené s autoreaktivitou proti proteinům neuronů ( myelin, myleinový bázický protein (MBP) a další minoritní antigeny ( alfa kristalin = HSP) Několik klinických forem: primární progresivní RS vs. relabující-remitující RS ( 80-85%) sekundární progresivní RS. ( spíše skupina onemocnění než jedna klinická jednotka).
Epidemiologie RS Severo-jižní gradient Návaznost na infekční onemocnění Riziko RS u EBV- séropozitivních je významně vyšší než u séronegativních ( OR = 13,5). Prakticky 100% pacientů s RS je EBV+, a to i u dětí ( 90% vs 40-50% v běžné populaci). IM v anamnéze 2-3x vyšší riziko RS Onemocnění předchází signifikantní zvýšení protilátek proti EBNA1
Biologické poznatky Molekulární mimikry EBNA1 a BMP Polyklonální aktivátor BL EBV+BL prezentují některé minoritní autoantigeny ( α-cristallin). Existuje zvířecí model: myší virus MHV68 Aktivuje HERV
EBV infekce u pacientů s RS Hladiny anti- EBNA1 korelují s aktivitou onemocnění u RR-RS. Zvýšené hladiny EBV-spec. CTL v krvi: CD8+, CD4+ anti EBNA1 V mozku polyfunkční anti EBV+ CD8 CTL křížově reagují s buněčnými autoantigeny (MBP) INFγ, IL-2, cytotoxická aktivita Průkaz EBV+ BL v mozku je sporný: masivní infiltrace BL v perivaskulárním prostoru + ektopické folikuly, EBVpozitivitu prokázala jen jedna studie Intrathekální syntéza specifických protilátek vzácná ( polyklonální) Zvýšená nálož viru v krvi neprokázána EBV = SPOUŠTĚČ AUTOIMUNITNÍHO ONEMOCNĚNÍ
EBV a systemický lupus erythematosus
SLE Chronické systemické zánětlivé onemocnění, spojené s autoreaktivitou proti nukleárním proteinům ( dsdna, Sm-B, Ro). široké spektrum klinických projevů: kožní ( systemická skleroza, vasukitida), arthritidy, glmerulonefritida, myokarditida, neurologické komplikace. Příčina multifaktoriální genetické (porucha apotozy), epigenetické ( abnormální metylace) + environmentální faktory ( infekce, aktivace vrozené imunity ( Toll), UV). Relabující- remitující proces Postiženy převážně ženy.
Epidemiologické nálezy Děti: séropozitivita EBV spojena se zvýšeným rizikem SLE. 90-100% SLE pacientů je EBV +. Prokázány případy rozvoje onemocnění v návaznosti na IM, ale zvýšené riziko u IM v anamneze nebylo prokázáno Zvýšení titry protilátek proti EBV ( hlavně IgA anti- VCA) u pacientů s SLE předchází atakám. Odpověd proti širšímu spektru epitopů ( EBNA1 dominuje reaktivita proti jiným epitopům než gly-ala). Prospektivní studie chybí.
Biologické poznatky Křížová reaktivita protilátek proti EBNA1 s autoprotilátkami proti Sm a Ro. Imunizace králíků peptidy odvozenými z EBNA1 protilátky proti Sm, Imunizace myší vyvolala protilátky proti Ro a rozvoj renální disfunkce. Virové proteiny a RNA se mohou podílet na deregulaci apotozy EBV ovlivňuje epigenetickou regulaci genů ( hypremetylace)
EBV infekce u pacientů se SLE Signifikantně zvýšená nálož viru ( 15-40x) a četnost EBV+ BL v krvi. Korelace s aktivitou onemocnění, zvýšení následuje několik dní po začátku ataky. Exprese virových antigenů v latentně infikovaných buňkách je zvýšena. Frekvence spec. CD4+ CTL je mírně zvýšena. Frekvence CD8+ EBV-spec. CTL u SLE je podobná jako u kontrol nebo mírně vyšší, ale tyto buňky jsou funkčně defektní. Negativní korelace virové nálože s frekvencí spec. CD4+ a pozitivní korelace s frekvencí CD8+
Další možné souvislosti EBV a revmatoidní arthritida: zvýšená nálož viru v souvislosti s aktivitou nemoci, přítomnost specifických TL v postižených kloubech, křížová reakivita protilátek proti EBNA1 s autoantigeny EBV a myastenia gravis: infiltrace thymu EBV+ BL EBV a scleroderma: infekce kožních fibroblastů a vlásečnicových endotelií EBV, aktivace profibrotického fenotypu EBV a Sjögrenův sy.: průkaz viru v epiteliálních buňkách exokrinních žláz a v infiltrátu BL, sérologické nálezy, riziko rozvoje EBV+ lymfoproliferativního onemocnění CMV a ulcerativní colitis: aktivace infekce exacerbace onemocnění
Autoimunita jako příčina klinických projevů infekce
opožděný rozvoj příznaků, přetvávání patologie i po potlačení virové infekce, rezistence na léčbu antivirotiky Příklady: Syndrom Guillain- Barré Postinfekční myokarditidy Stromální keratitida
Infekce povrchových vrstev rohovky Lyze buněk zánět, stimulace vrozené imunity a specifických CD4+ CTL Produkce prozánětlivých cytokínů Infiltrace APC (Langerhanzovy buňky), stimulace CD8+ efektorových CTL Destrukce stromatu a dysfunkce endotelia rohovky Edém, zákal, uvolnění kryptických autoantigenů Patogeneze nekrotizující herpetické stromální keratitidy Stimulace autoreaktivních Th1CTL Autoimunní zánět perforace rohovky, zjizvení, glaukom
Děkuji za pozornost