Kombinaãní léãba anginy pectoris

Kombinaãní léãba anginy pectoris Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Hradec J.. Remedia 2006; 16: 237 242. U 60 80 % nemocných se stabilní anginou pectoris a nízkým rizikem budoucích kardiovaskulárních příhod je účinnou léčbou monoterapie β-blokátorem. U nemocných, u kterých monoterapie β-blokátorem není dostatečně účinná, může být vyzkoušena léčba dvojkombinací či dokonce trojkombinací antianginózních léčiv. Kombinační léčba s dlouhodobě působícím nitrátem nebo blokátorem kalciových kanálů je podle většiny srovnávacích studií účinnější než monoterapie β-blokátorem, ale profituje z ní jen přibližně 30 % nemocných. Přímé srovnání ukazuje, že kombinace β-blokátoru s blokátorem kalciových kanálů dihydropyridinového typu, zejména amlodipinem či felodipinem, je účinnější než kombinace β-blokátoru s dlouhodobě působícím nitrátem. Nedostatečná léčebná odpověď na monoterpaii β-blokátorem je efektivně zlepšena přidáním blokátoru kalciových kanálů. Tato léčba je pak účinnější nežli monoterapie blokátorem kalciových kanálů. Použití trojkombinace klasických hemodynamicky působících antianginózních léčiv je kontroverzní. Objektivní doklady o účinnosti takovéto trojkombinace jsou naprosto nedostatečné. U nemocných s lehkou anginou pectoris není tato léčebná strategie doporučována vůbec, zatímco u nemocných s těžkou anginou pectoris, jejichž potíže nejsou dostatečně kontrolovány dvojkombinací, může být vyzkoušena a u jednotlivých nemocných může být účinnější než dvojkombinace. Vhodné pro kombinační léčbu je novější léčivo trimetazidin, které působí na metabolické úrovni lepším využitím zbytkového kyslíku v ischemickém myokardu, a přitom neovlivňuje hemodynamické parametry. Antianginózní a antiischemická účinnnost kombinace trimetazidinu s klasickými hemodynamicky působícími antianginózními léčivy byla prokázána v řadě studií. Klíčová slova: angina pectoris kombinační léčba β-blokátory blokátory kalciových kanálů nitráty trimetazidin. Summary Hradec J. Combination therapy of angina pectoris. Remedia 2006; 16: 237 242. The β-blocker monotherapy is effective in 60 to 80 % of patients with stable angina pectoris who are at low risk of cardiovascular events in the future. If not adequately effective, bitherapy or tritherapy with anti-angina drugs can be tested. Most comparative studies found the combination therapy with a long-acting nitrate or calcium channel blocker to be superior to the β-blocker monotherapy but being of benefit to about 30 % of patients only. Direct comparison shows that a β-blocker in combination with a dihydropyridine calcium channel blocker, in particular amlodipine and felodipine, is more effective than a β-blocker in combination with a long-acting nitrate. Poor responsiveness to the β-blocker monotherapy can be improved by adding a calcium channel blocker rather than using an alternative monotherapy with a calcium channel blocker. Tritherapy with conventional hemodynamically acting anti-angina drugs is controversial. Its efficacy has not been adequately documented. This strategy, not recommended in patients with mild angina pectoris, can be tested in cases of severe angina pectoris not properly controlled with bitherapy and may prove more effective than bitherapy in some patients. The recently marketed trimetazidine is suitable for use in the combination therapy since improving the myocardial uptake of residual oxygen without influencing hemodynamic parameters. Anti-angina and anti-ischemic effects of the combination trimetazidine conventional hemodynamically acting anti-angina drugs have been reported in multiple studies. Key words: angina pectoris combination therapy β-blockers calcium channel blockers nitrates trimetazidine. Hlavní zásady léãby anginy pectoris U nemocn ch se stabilní anginou pectoris by se mûl v bûr optimální léãby fiídit nejenom symptomy, ale také stanovením rizika nemocného. Nemocní s nízk m rizikem (roãní mortalita < 1 %) mohou b t léãeni farmakologicky s cílem odstranit nebo minimalizovat jejich symptomy, zatímco nemocní s vy ím rizikem v skytu kardiovaskulárních pfiíhod by mûli b t dále stratifikováni podle svého rizika. Ti, ktefií jsou v raznû symptomatiãtí, jsou kandidáty revaskularizace, aè jiï katetrizaãní nebo chirurgické. Jednoznaãn mi kandidáty revaskularizace jsou také nemocní s v znamnou stenózou kmene levé vûnãité tepny, jejím ekvivalentem a nemocní s postiïením tfií tepen se souãasnou systolickou dysfunkcí levé komory [1 3]. U nemocn ch, jejichï angina odpovídá tfiídû 2 funkãní klasifikace Kanadské kardiologické spoleãnosti (CCS) a ktefií mají postiïení jedné nebo dvou vûnãit ch tepen, je v bûr mezi farmakologickou léãbou a revaskularizací primárnû urãován vût í úãinností revaskularizace nad farmakoterapií v odstranûní nebo zmírnûní anginózních potíïí, mortalita v ak zûstává pfii obou zpûsobech léãby stejná (tab. 1) [4 6]. Nadfiazenost revaskularizace nad farmakologickou léãbou v kontrole anginózních potí- Ïí v ak mûïe b t zpochybàována faktem, Ïe optimální farmakologická léãba nebyla v proveden ch srovnávacích studiích definována. Pfiitom z fiady epidemiologick ch prûzkumû je naprosto jasné, Ïe v bûïné klinické praxi jak u nás, tak v zahraniãí jsou podávaná antianginózní léãiva, zejména β-blokátory, hluboce poddávkována [7]. Farmakologická léãba stabilní anginy pectoris je stále zaloïena na tfiech klasick ch skupinách léãiv s antianginózními a antiischemick mi úãinky. Jsou to dlouhodobû pûsobící organické nitráty, blokátory kalciov ch kanálû a β-blokátory [1 3, 8]. Nebylo v ak prokázáno, Ïe by u nemocn ch se stabilní anginou pectoris nûkteré z tûchto léãiv prodluïovalo Ïivot nebo sni- Ïovalo v skyt infarktu myokardu [9]. Platí to i pro β-blokátory, pro které sice existuje fiada klinick ch studií pfiesvûdãivû dokazujících, Ïe pfiíznivû ovlivàují prognózu nemocn ch po prodûlaném infarktu myokardu, ale neexistuje jediná mortalitnû/ morbiditní studie u nemocn ch se stabilní anginou pectoris. Pouze se domníváme, Ïe β-blokátory mají stejnû pfiízniv úãinek i u ostatních chronick ch forem ischemické choroby srdeãní. Zlep ení prognózy s poklesem mortality u nemocn ch po prodûlaném infarktu myokardu v rámci sekundární prevence a pfii léãbû hypertenze naznaãují, Ïe mohou b t u nemocn ch se stabilní anginou pectoris úãinné také v prevenci epizod nestability a vzniku infarktu myokardu [10]. A koneãnû, uváïíme-li úlohu sympatoadrenálního systému pfii spou - tûní nebo facilitování závaïn ch komorov ch tachyarytmií a náhlé smrti, je logické, Ïe β-blokátory mohou u nemocn ch se stabilní anginou pectoris pfiiná et je tû 237

dal í prospûch prevencí komorov ch arytmií a náhlé smrti. Proto jsou také β-blokátory ve stávajících guidelines doporuãovány v léãbû stabilní anginy pectoris jako antianginózní léky první volby [1 3]. Samozfiejmostí musí b t farmakologická sekundární prevence antiagregancia, mezi nimiï naprosto dominuje kyselina acetylsalicylová [11, 12], a dûsledná kontrola v ech hlavních rizikov ch faktorû vãetnû farmakologické (statiny, antihypertenziva, antidiabetika). Ke tfiem skupinám klasick ch antianginózních léãiv v poslední dobû pfiistoupila celá fiada látek nov ch. Jsou to trimetazidin, nicorandil (není u nás registrován), ivabradin (registrace v âr v roce 2006) a ranolazin (není u nás registrován) [13]. V posledních letech jsme svûdky nevídaného rozvoje invazivní kardiologie. Stále více nemocn ch s akutními, ale i chronick mi formami ischemické choroby srdeãní je revaskularizováno. Diagnóze a léãbû stabilní anginy pectoris byla vûnována relativnû men í pozornost. Stabilní angina pectoris v ak zûstává závaïn m problémem, kter postihuje stále více stárnoucí populaci. Mnoho nemocn ch s chronickou ischemickou chorobou srdeãní nemûïe b t z rûzn ch dûvodû revaskularizováno nebo u nich pfietrvává ãi se znovu objevuje angina i po revaskularizaci. Buì je to proto, Ïe revaskularizace byla neúplná, nebo kvûli progresi koronární aterosklerózy. U tûchto nemocn ch ãasto antianginózní monoterapie nekontroluje dostateãnû jejich potíïe a je u nich potfieba kombinovat antianginózní léãiva navzájem. Které antianginózní léãivo je nejúãinnûj í? Nedávná metaanal za neprokázala Ïádn rozdíl ani v kontrole symptomû ani v mortalitû mezi monoterapií anginy pectoris β-blokátory a blokátory kalciov ch kanálû. Jediné v jimky tvofií podskupina nemocn ch po prodûlaném infarktu myokardu, kde β-blokátory sniïují mortalitu a v skyt reinfarktû, a podskupina nemocn ch s hypertenzí, u nichï β-blokátory sni- Ïují riziko v skytu infarktu myokardu [14, 15]. Studií, které by srovnávaly monoterapii anginy pectoris dlouhodobû úãinn mi nitráty s monoterapií ostatními antianginózními léãivy, je mnohem ménû. Îádná z nich ale neukázala, Ïe by monoterapie nitráty byla ménû úãinná [14, 16]. V bûr nejvhodnûj ího antianginózního léãiva mûïe b t také ovlivnûn jin mi faktory, napfi. pfievodními poruchami, poruchami tvorby vzruchu, asthma bronchiale, chronickou obstrukãní plicní nemocí, závaïnou ischemickou chorobou dolních konãetin nebo Raynaudov m fenoménem, které pfiedstavují relativní kontraindikace léãby β-blokátory. V bûr medikace je také ovlivnûn Tab. 1 SROVNÁNÍ SYMPTOMATICKÉ ÚâINNOSTI A VLIVU NA PROGNÓZU FARMAKOLOGICKÉ LÉâBY PROTI KATETRIZAâNÍ A CHIRURGICKÉ KORONÁRNÍ REVASKULARIZACI U NEMOCN CH S ANGINOU PECTORIS A ST EDNÍM RIZIKEM NÁSLEDN CH KARDIOVASKULÁRNÍCH P ÍHOD (PODLE [4 6]) bez anginy pectoris/6 měsíců v skytem neïádoucích úãinkû léãiv, z nichï nûkteré jsou natolik závaïné, Ïe vedou k pfieru ení léãby nebo sniïují compliance nemocného. Preferovanou léãbou stabilní anginy pectoris je monoterapie nûkter m z klasick ch antianginózních léãiv v dostateãné denní dávce. Z dûvodû uveden ch v e jsou jako léky první volby jednoznaãnû doporuãovány β-blokátory. Dostateãná nebo optimální dávka β-blokátoru v monoterapii mûïe b t jednodu e definována jako denní dávka, která vede ke klidové srdeãní frekvenci 60 tepû/min. Taková monoterapie je obvykle úãinná u 60 80 % nemocn ch se stabilní anginou pectoris a nízk m rizikem kardiovaskulárních pfiíhod [9]. Je kombinaãní léãba úãinnûj í neï monoterapie? Nejsou-li anginózní potíïe nemocného, kter má nízké riziko kardiovaskulárních pfiíhod, úãinnû kontrolovány monoterapií, bûïnû se pouïívají dvojkombinace antianginózních léãiv, obvykle kombinace β-blokátoru s dlouhodobû pûsobícím blokátorem kalciov ch kanálû dihydropyridinového typu nebo s dlouhodobû pûsobícím nitrátem. V klinické praxi se ãasto pouïívá farmakoterapie PTCA CABG onemocnûní 1 tepny 45 % 60 70 % 91 % onemocnûní 2 tepen 36 % 53 65 % 88 % mortalita + infarkt myokardu/3 roky onemocnûní 1 tepny 12 % 10 11 % 10 % onemocnûní 2 tepen 12 % 10 11 % 10 % PTCA perkutánní transluminální koronární angioplastika, CABG chirurgická revaskularizace (coronary artery bypass grafting) i kombinace tfií antianginózních léãiv, i kdyï existuje velmi málo údajû o tom, Ïe by trojkombinace byla úãinnûj í a lep í neï dvojkombinace [9]. DÛleÏité je podávat maximální dávky antianginózních léãiv, které nemocn je tû toleruje. Studií, které porovnávají úãinnost kombinaãní antianginózní léãby s monoterapií, obvykle β-blokátorem, nebo úãinnost dvou rûzn ch kombinací antianginózních léãiv navzájem, není v literatufie kupodivu mnoho (pfiehled viz [17]). Navíc vût ina z nich trvala relativnû krátkou dobu (2 12 t dnû) a zahrnula jen nûkolik desítek nemocn ch. Studie porovnávající navzájem dva léãebné reïimy mají uspofiádání cross-over nebo paralelní. Holand tí autofii ve svém pûkném pfiehledu [17] nalezli v literatufie celkem 23 randomizovan ch studií v uspofiádání cross-over, které porovnávaly monoterapii nemocn ch se stabilní anginou pectoris β-blokátorem v optimální dávce, pfii níï nebyly symptomy nemocn ch dostateãnû kontrolovány, s kombinaãní antianginózní léãbou. lo o kombinaci optimální dávky β-blokátoru s blokátory kalciov ch kanálû (19 studií) nebo s nitráty (9 studií). Vût í antianginózní úãinnost byla prokázána pfii léãbû kombinací β-bloká- Tab. 2 P ÍMÉ SROVNÁNÍ ANTIANGINÓZNÍ KOMBINACE ß-BLOKÁTORU A NITRÁTU S ß-BLOKÁTOREM A BLOKÁTOREM KALCIOV CH KANÁLÒ VE STUDIÍCH S CROSS-OVER USPO ÁDÁNÍM citace poãet kombinace 1 kombinace 2 ãas do objevení se anginy nemocn ch pfii ergometrii 18 14 BB + ISDN BB + nifedipin kombinace 2 úãinnûj í 19 16 BB + ISDN BB + nifedipin kombinace 2 úãinnûj í 20 18 BB + ISMN BB + nifedipin obû kombinace bez efektu 21 36 BB + ISMN BB + felodipin kombinace 2 úãinnûj í BB β-blokátor, ISDN isosorbid dinitrát, ISMN isosorbid mononitrát 238

toru s blokátorem kalciov ch kanálû. Ergometrické parametry (celková doba trvání zátûïe pfii standarním zátûïovém protokolu, ãas do objevení se anginózní bolesti nebo depresí úseku ST 1 mm na EKG), které jsou ménû variabilní a objektivnûj í neï anginózní symptomy, se ve vût inû studií pfii kombinaãní léãbû β-blokátorem s blokátorem kalciového kanálu zlep ily zhruba o 30 %. Kombinace optimální dávky β-blokátoru a nitrátu je zjevnû ménû úãinná. Ve vût inû studií nevedla k v znamnûj ímu zlep ení anginózních symptomû ãi ergometrick ch parametrû. V jimkou byly tfii malé studie s nemocn mi s tûïkou anginou pectoris, u kter ch pfiidání nitrátu k β-blokátoru zlep ilo symptomy i ischemick a anginózní práh pfii zátûïovém testu. Pfiímé srovnání léãby kombinací β-blokátoru s blokátorem kalciov ch kanálû a β-blokátoru s nitrátem bylo provedeno ve 4 studiích s uspofiádáním cross-over [18 2]. Ve tfiech z nich byla úãinnûj í kombinace β-blokátoru s blokátorem kalciov ch kanálû, ve ãtvrté nebyl prokázán Ïádn pfiídatn efekt ani jedné z kombinací oproti monoterapii β-blokátorem (tab. 2). Bylo publikováno celkem pût studií s paralelním uspofiádáním, které porovnaly monoterapii optimální dávkou β-blokátoru s kombinaãní léãbou β-blokátorem a blokátorem kalciov ch kanálû u nemocn ch s anginou pectoris, jejichï potíïe nebyly dostateãnû kontrolovány samotn m β-blokátorem (pfiehled viz [17]). Jedna z tûchto studií mûla nedostateãnou statistickou sílu prokázat signifikantní rozdíl Graf 2 Srovnání antiischemické účinnosti kombinace diltiazemu s trimetazidinem proti monoterapii diltiazemem; podle [41] Levy, et al., 1995 mezi monoterapií a kombinaãní léãbou a ukázala pouze trend k vût í antianginózní úãinnosti kombinaãní léãby. Tfii dal í studie prokázaly vût í antianginózní i antiischemickou úãinnost kombinaãní léãby neï samotného β-blokátoru a koneãnû poslední z tûchto studií demonstrovala, Ïe amlodipin v kombinaci s β-blokátorem mûl vût í úãinnost jen u nemocn ch se sníïenou pracovní kapacitou. S kombinaãní léãbou β-blokátorem a nitrátem nebyly Ïádné studie s paralelním uspofiádáním provedeny. Graf 1 Srovnání antianginózní a antiischemické účinnosti kombinace atenololu (100 mg) s amlodipinem (10 mg) proti monoterapii amlodipinem u nemocných s anginou pectoris ve studii CAPE II; podle [32] Deanfield, et al., 2002. Kombinaãní léãba v ak není úãinnûj í neï monoterapie u v ech nemocn ch s anginou pectoris. V tûch studiích, ve kter ch byla sledována individuální odpovûì na kombinaãní léãbu, se ukázalo, Ïe vede k v znamnému zlep ení parametrû pfii zátûïovém testu pfiibliïnû jen u 30 % nemocn ch. Procento nemocn ch s pfiíznivou odpovûdí je o nûco vy í pfii kombinaci β-blokátorû s blokátory kalciov ch kanálû neï s nitráty. Nûkteré známé studie v ak nebyly do v e citovaného pfiehledu [17] z rûzn ch dûvodû zafiazeny. Pomûrnû velká mezinárodní multicentrická studie IMAGE [22] nebyla do pfiehledu zafiazena, protoïe ãást jejích nemocn ch mûla anginu pectoris adekvátnû kontrolovanou jiï monoterapií 239

Tab. 3 LÉâBA TùÎKÉ STABILNÍ ANGINY PECTORIS TROJKOMBINACÍ KLASICK CH ANTIANGINÓZNÍCH LÉâIV U NEMOCN CH, JEJICHÎ POTÍÎE NEJSOU DOSTATEâNù KONTROLOVÁNY DVOJKOMBINACÍ citace poãet kombinace pfiidán v sledek nemocn ch 35 16 BB + ISDN nifedipin úãinné (symptomy i EKG parametry) 36 10 BB + ISDN nifedipin neúãinné 37 14 BB + ISDN nifedipin úãinné (symptomy i EKG parametry) 38 12 BB + ISDN diltiazem úãinné (symptomy i EKG parametry) 34 20 BB + ISDN nifedipin úãinné (symptomy i EKG parametry) diltiazem BB β-blokátor, ISDN isosorbid dinitrát β-blokátorem metoprololem. Prospûch z kombinace s nifedipinem mûlo jen 20 % nemocn ch, pfiedev ím tûch, jejichï potíïe nebyly monoterapií dostateãnû kontrolovány. Podobnû studie TIBET randomizovala v nûkolika evropsk ch zemích 608 nemocn ch pro léãbu atenololem, nifedipinem a jejich kombinací [23, 24]. Kombinaãní léãba nezlep ila v sledky zátûïového testu ani krátkodobû nesníïila v skyt ischemick ch epizod [23]. Po dvou letech byl v skyt kombinovaného endpointu sloïeného z kardiovaskulární mortality, nefatálních infarktû myokardu a nestabilní anginy pfii léãbû atenololem 12,8 %, nifedipinem SR 11,2 % a jejich kombinací 8,5 %; rozdíly nebyly statisticky v znamné [24]. V sledky tûchto dvou studií jsou citovány v doporuãení Evropské kardiologické spoleãnosti jako argument pro opatrné a zdr- Ïenlivé pouïívání kombinaãní antianginózní léãby [1]. Jako úãinnûj í alternativa ke kombinaãní léãbû je doporuãována monoterapie jin m antianginózním léãivem. Také znám americk kardiolog Milton Packer konstatuje ve svém pfiehledu léãení stabilní anginy pectoris kombinacemi β-blokátorû a blokátorû kalciov ch kanálû, Ïe dûkazy posbírané z peãliv ch farmakologick ch a kontrolovan ch klinick ch studií neukazují, Ïe by kombinaãní léãba anginy pectoris β-blokátory a blokátory kalciov ch kanálû pfiiná ela u vût iny nemocn ch s ICHS aditivní nebo synergick klinick benefit [25]. V pfiehledu literatury do el Thanadi k závûru, Ïe kombinaãní léãba dvûma nebo tfiemi antianginózními léãivy není vïdy lep í neï monoterapie optimální dávkou [26]. A koneãnû Ferguson a kol. nezjistili u nemocn ch se stabilní anginou pectoris Ïádn benefit z pfiidání buì 2x 20 mg retardovaného nifedipinu nebo 1x 5 mg amlodipinu dennû k 10 mg bisoprololu dennû [27]. Problém je v ak v tom, Ïe tito autofii pouïili optimální dávku β-blokátoru, a proto byla malá pravdûpodobnost zesílení antianginózního úãinku pfiidáním dal ího antianginózního léãiva. Také do studie TIBET byli nemocní zafiazeni, aniï byla vyhodnocena jejich (adekvátní) odpovûì na monoterapii [23]. A podobnû ani studie IMAGE neprokázala, Ïe by pfii nedostateãné úãinnosti monoterapie byla alternativní monoterapie jin m antianginózním léãivem stejnû úãinná jako kombinaãní léãba [22]. Naopak, v literatufie lze najít nûkolik men ích studií, které dokazují, Ïe pfii nedostateãné úãinnosti monoterapie β-blokátorem je alternativní monoterapie blokátorem kalciov ch kanálû ménû úãinná neï kombinaãní léãba [28 31]. Mezinárodní multicentrická studie CAPE II, na které se v znamn m zpûsobem podílela ãeská centra, pak pfiesvûdãivû prokázala, Ïe kombinace dostateãn ch denních dávek atenololu (100 mg) a amlodipinu (10 mg) má v znamnû vût í antianginózní a antiischemick úãinek neï monoterapie kteroukoliv z obou látek (graf 1) [32]. Proto je tfieba povaïovat doporuãení Evropské kardiologické spoleãnosti k upfiednostàování alternativní monoterapie stabilní anginy pectoris pfied kombinaãní léãbou [1] jako zastaralé a pfiekonané. A co trojkombinace? U nemocn ch, u kter ch nejsou jejich anginózní potíïe dostateãnû kontrolovány kombinací dvou antianginózních léãiv, mûïe b t efektivní pfiidání tfietího léãiva. V publikovan ch klinick ch studiích, které porovnávaly koronární revaskularizaci s farmakoterapií nebo koronární angioplastiku s chirurgickou revaskularizací, byla trojkombinace pouïívána u 15 40 % nemocn ch. Nicménû, pouïití trojkombinace mohlo b t v tûchto studiích ponûkud zveliãeno ve snaze vzbudit zdání maximální farmakoterapie. Z jejich v sledkû rozhodnû nemohou b t dûlány Ïádné závûry o úãinnosti trojkombinace v léãbû anginy pectoris. V literatufie lze nalézt nûkolik studií, které hodnotily úãinnost trojkombinaãní léãby u nemocn ch s anginou pectoris refrakterní na dvojkombinaci. Jsou mezi nimi i dvû studie ãesk ch autorû publikované v renomovan ch ãasopisech [33, 34]. V ech se v ak zúãastnil velmi mal poãet nemocn ch, dávky jednotliv ch léãiv v nûkter ch z nich nebyly titrovány do optimální v e, v nûkter ch pfiípadech byly zafiazeni i nemocní s lehkou anginou pectoris. V pûti vûrohodn ch studiích bylo dohromady studováno jen 72 nemocn ch s tûïkou anginou pectoris [34 38]. Ve ãtyfiech z nich byl demonstrován prospûch z léãby trojkombinací, ve které byl pfiidán blokátor kalciov ch kanálû k dvojkombinaci β-blokátoru a nitrátu (tab. 3). Velmi mal poãet nemocn ch nicménû neumoïàuje ãinit nûjaké závûry. Není jasné, zda trojkombinace klasick ch antianginózních léãiv v léãbû tûïké anginy pectoris je opravdu úãinnûj í neï dvojkombinace. Je také tfieba mít na pamûti, Ïe kaïd nemocn s tûïkou anginou pectoris by mûl b t léãen invazivnû, pokud je to technicky schûdné. Farmakologická léãba trojkombinací by mûla b t vyhrazena pouze pro nemocné s tûïkou anginou pectoris, u kter ch není invazivní léãba moïná nebo ji odmítnou, event. pfietrvává-li tûïká angina pectoris i po revaskularizaci. Trimetazidin fie ení pro kombinaãní léãbu V posledních letech se otevfiela dal í cesta, jak pfiíznivû ovlivnit ischémii myokardu látkami, které zasahují do metabolismu kardiomyocytû, aniï by mûly hemodynamické úãinky. První látkou z této skupiny registrovanou pro léãbu anginy pectoris je trimetazidin, piperazinov derivát, kter pfii mírné ischémii myokardu ãásteãnû inhibuje normálnû pfievaïující β-oxidaci mastn ch kyselin jako energetického zdroje pro syntézu ATP na oxidaci glukózy, pfii které se spotfiebovává na v robu 1 molekuly ATP ménû kyslíku [39]. Tato látka inhibuje mitochondriální enzym 3-ketoacyl-koenzym A tiolázu (3-KAT inhibitor) a úãinkuje na bunûãné úrovni úspornûj ím vyuïitím zbytkového kyslíku v ischemickém myokardu (efektivnûji získává makroergní fosfáty pfii ischémii). Trimetazidin rovnûï sniïuje intracelulární acidózu a chrání buàku pfied pfietíïením vápníkov mi ionty a pfied po kozením voln mi kyslíkov mi radikály [39]. V léãbû nemocn ch s nedostateãnû kontrolovanou anginou pectoris monoterapií konvenãními antianginózními léãivy se zdá b t pfiidání metabolicky úãinkujícího trimetazidinu k existující léãbû racionálnûj- í neï pfiidání dal ího hemodynamicky pûsobícího léãiva. Kde je místo trimetazidinu ve farmakoterapii anginy pectoris a prevenci ischémie myokardu? Je ho 240

samozfiejmû moïné pouïívat v monoterapii i jako lék první volby. Antianginózní a antiischemické úãinky trimetazidinu jsou dostateãnû prokázány. Jeho místo je v ak pfiedev ím v kombinaãní léãbû nemocn ch s anginou pectoris, jejichï klinické symptomy nejsou dosteãnû kontrolovány monoterapií konvenãními antianginózními léãivy. Aditivní antianginózní úãinek trimetazidinu byl potvrzen v fiadû kontrolovan ch klinick ch studií jak pfii kombinaci s blokátory kalciov ch kanálû (graf 2) [40, 41], tak is β-blokátory [42 44]. Závûr Monoterapie optimální dávkou β-blokátoru je úãinná u 60 80 % nemocn ch s anginou pectoris a nízk m rizikem v skytu kardiovaskulárních pfiíhod. U nemocn ch, u nichï není angina pectoris úãinnû kontrolována optimální dávkou β-blokátoru, mûïe kombinace s blokátorem kalciov ch kanálû dihydropyridinového typu sní- Ïit jak subjektivní symptomy, tak objektivní známky ischémie myokardu u dal ích pfiibliïnû 30 % pacientû. Kombinaãní léãba β-blokátory a nitráty nebyla zdaleka tak extenzivnû studována. Pfiímá srovnání kombinací β-blokátoru s blokátory kalciov ch kanálû nebo nitráty naznaãují, Ïe kombinace s blokátory kalciov ch kanálû je úãinnûj- í zejména u star ích nemocn ch. V praxi je ale u individuálního nemocného nejlep- í vyzkou et obû kombinace a zvolit tu, která lépe kontroluje potíïe nemocného. Léãba trojkombinací klasick ch hemodynamicky pûsobících antianginózních léãiv byla studována jen u velmi omezeného poãtu nemocn ch s tûïkou anginou pectoris. U jednotliv ch pacientû mûïe zmen it potíïe, ale s vût ím rizikem v skytu neïádoucích úãinkû. Zejména hypotenze sniïuje koronární prûtok a paradoxnû tak trojkombinace hemodynamicky pûsobících léãiv mûïe vést i ke zhor ení anginózních potíïí. Nejvhodnûj ím léãivem do kombinace je novûj í látka trimetazidin, která pûsobí na metabolické úrovni, aniï by ovlivàovala hemodynamické parametry (krevní tlak, srdeãní frekvenci nebo kontraktilitu). Jeho antianginózní a anti-ischemické úãinky jsou aditivní k úãinkûm hemodynamicky pûsobících léãiv, jak bylo ovûfieno v nûkolika studiích. U nemocn ch s v raznou symptomatologií a u tûch pacientû, jejichï potíïe jsou refrakterní na farmakoterapii, stejnû jako u nemocn ch s vysok m rizikem budoucího v skytu kardiovaskulárních pfiíhod musí b t vïdy zváïena revaskularizaãní léãba. Literatura [1] Management of stable angina pectoris: recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997; 18: 394 413. [2] Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: executive summary and recommendations: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). Circulation 1999; 99: 2829 2848. [3] Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committtee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 2003; 41: 159 168. [4] Huch W, Bellotti G, De Oliveira S, et al. The Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS): a prospective randomized trial of medical therapy, balloon angioplasty or bypass surgery for single proximal left anterior descending artery stenoses. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1600 1605. [5] RITA-2 trial participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial. Lancet 1997; 350: 461 468. [6] Davies R, Goldberg A, Forman S, et al. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study twoyear follow-up: outcomes of patients randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization. Circulation 1997; 95: 2037 2043. [7] Hradec J, Chaloupka V, Sachová M. Angina Treatment Patterns Survey. Souãasn stav diagnostiky a léãby nemocn ch se stabilní anginou pectoris v âeské republice. Cor Vasa 2003; 45: 173 180. [8] Hradec J. Stabilní angina pectoris. I. ãást. Medicína po promoci 2005; 6: 44 51. [9] Thadani U. Current medical management of chronic stable angina. J. Cardiovasc Pharmacol Ther 2004; 9 (suppl. 1): S11 S29. [10] Yusuf S, Peto R, Lewis J, et al. β-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Progr Cardiovasc Dis 1985; 27: 335 371. [11] Ridker PM, Manson JE, Gaziano JM, et al. Low dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern. Merd 1991; 114: 835 839. [12] Antiplatelet Trialist s Collaboration. Collaborative overview of radomised trials of antiplatelet therapy I: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit Med J 1995; 308: 81 106. [13] Hradec J. Stabilní angina pectoris. II. ãást. Medicína po promoci 2005; 6: 59 64. [14] Heidenreich PA, MacDonald KM, Hastie T, et al. Meta-analysis of trials comparing β-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927 1936. [15] The β-blocker Pooling Project Research Group. The β-blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomized trials in post infarction patients. Eur Heart J 1988; 9: 8 16. [16] Parker JD, Parker JO. Nitrate therapy for stable angina pectoris. N Engl J Med 1998; 338: 520 531. [17] Kok WEM, Visser FC, Visser CA. Combination and triple therapy in patients with stable angina pectoris not adequately controlled by optimal β-blocker therapy. Neth Heart J 2002; 10: 455 461. [18] Morse JR, Nesto RW. Double-blind cross-over comparison of the antianginal effects of nifedipine and isosorbide dinitrate in patients with exertional angina receiving propranolol. J Am Coll Cardiol 1985; 6: 1395 1401. [19] Tolins M, Wier K, Chesler E, Pierpont GL. Maximal drug therapy is not necessarily optimal in chronic angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1984; 3: 1051 1057. [20] Akhras F, Jackson G. Efficacy of nifedipine and isosorbide mononitrate in combination with atenolol in stable angina. Lancet 1991; 338: 1036 1039. [21] Vries RJM de, Dunselman PHJM, Veldhuisen DJ van, et al. Comparison between felodipine and isosorbide mononitrate as adjunct to β-blockade in patients > 65 years of age with angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 74: 1201 1206. [22] Savonitto S, Ardissino D, Egstrup K, et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the international multicenter angina exercise (IMAGE) study. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 311 316. [23] Fox KM, Mulcahy D, Findlay I, et al., on behalf of the TIBET study group. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effect of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 partients with stable angina. Eur Heart J 1996; 17: 96 103. [24] Dargie HJ, Ford I, Fox KM, on behalf of the TIBET study group. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 1996;17:104 112. [25] Packer M. Combined β-adrenergic and calciumentry blockade in angina pectoris. N Engl J Med 1989; 320: 709 718. [26] Thanadi U. Management of patients with chronic stable angina at low risk for serious cardiac events. Am J Cardiol 1997; 79: 24 30. [27] Ferguson JD, Ormerod O, Lenox-Smith AJ. Bisoprolol alone and in combination with amlodipine or nifedipine in the treatment of chronic stable angina. Int J Clin Pract 2000; 54: 360 363. [28] Humen DP, O Brien P, Purves P, et al. Effort angina with adequate β-receptor blockade: comparison with diltiazem alone and in combination. J Am Coll Cardiol 1986; 7: 329 335. [29] O Hara MJ, Khurmi NS, Bowles MJ, et al. Diltiazem and propranolol combination for the treatment of chronic stable angina pectoris. Clin Cardiol 1987; 10: 115 123. [30] Dunselman P, Liem AH, Verdel G, et al. Addition of felodipine to metoprolol vs replacement of metoprolol by felodipine in patients with angina pectoris despite adequate β-blockade. Results of the Felodipine ER and Metoprolol CR in Angina (FEMINA) Study. Working Group on Cardiovascular Research, The Netherlands (WCN). Eur Heart J 1997; 18: 1755 1764. [31] Morse JR, Comparison of combination nifedipine-propranolol and diltiazem-propranolol with high dose diltiazem monotherapy for stable angina pectoris. Am J Cardiol 1988; 62: 1028 1032. [32] Deanfield JE, Detry JM, Sellier P, et al., for the CAPE II Investigators. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: Effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 917 925. [33] Meluzín J, tejfa M, Novák, M, et al. Amlodipine in patients with stable angina pectoris treated 241

with nitrates and β-blockers. The influence on exercise tolerance, systolic and diastolic functions of the left ventricle. Int J Cardiol 1992; 37: 101 109. [34] Meluzín J, Zeman K, tûtka F, imek P. Effects of nifedipine and diltiazem on myocardial ischemia in patients with severe stable angina pecto ris treated with nitrates and β-blockers. J Cardiovasc Pharmac 1992; 20: 864 869. [35] Jacksson G, Harry JD, Robinson C, et al. Comparison of atenolol and propranolol in the treatment of angina pectoris with special reference to once daily administration of atenolol. Br Heart J 1978; 40: 998 1004. [36] Katz RI, Weintraub WS, Bodenheimer MM, et al. Failure of low dose nifedipine to improve exercise tolerance in stable angina. Am J Cardiol 1982; 49: 895 (abstract). [37] White HD, Polak JF, Wynne J, et al. Addition of nifedipine to maximal nitrate and β-adrenoreceptor blocker therapy in coronary artery disease. Am J Cardiol 1985; 55: 1303 1307. [38] Boden WE, Bough EW, Reichman MJ, et al. Beneficial effects of high-dose diltiazem in patients with persistent effort angina on β-blockers and nitrates: a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Circulation 1985; 71: 1197 2005. [39] Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial longchain 3-ketoacyl-coenzym A thiolase. Circ Res 2000; 86: 580 588. [40] Manchanda SC, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353 357. [41] Levy S and Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76: 12B 16B. [42] Michaelides AP, Spiropoulos K, Dimopoulos K, et al. Anti-anginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbit dinitrate-propranolol in patients with stable angina. Clin Drug Invest 1997; 13: 8 14. [43] Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Efficacy and safety of trimetazidine in combination with metoprolol in patients with stable effort angina pectoris. TRIMPOL II double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Eur Heart J 2000; 21 (suppl): 363. [44] Szwed H, Hradec J, Preda I. Anti-ischaemic efficacy and tolerability of trimetazidine administered to patients with angina pectoris: results of three studies. Coron Artery Dis 2001; 12 (suppl. 1): S25 S28. 242