Těhotenství a karcinom prsu

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH VĚD Ústav porodní asistence Michaela Bruno Těhotenství a karcinom prsu Bakalářská práce Vedoucí práce: MUDr. Karel Ćwiertka, Ph.D. Olomouc 2012

ANOTACE BAKALÁŘSKÉ PRÁCE Název práce: Těhotenství a karcinom prsu Název práce v AJ: Pregnancy and breast cancer Datum zadání: 2011-11-11 Datum odevzdání: 2012-06-29 Vysoká škola, fakulta, ústav: Univerzita Palackého v Olomouci Fakulta zdravotnických věd Ústav porodní asistence Autor práce: Michaela Bruno Vedoucí práce: MUDr.Karel Ćwiertka, Ph.D. Abstrakt v ČJ: V této bakalářské práci se zabývám problematikou těhotenství a karcinomu prsu. Zaměřila jsem se na diagnostiku a léčbu karcinomu prsu u těhotných žen, na těhotenství po úspěšné léčbě pro karcinom prsu a na zachování plodnosti. V databázích Bibliographia Medica Cechoslovaca a PubMed jsem vyhledala přehledové články zabývající se studovanou problematikou. Karcinom prsu v těhotenství je velmi složitým problémem a měl by být řešen multidisciplinárním týmem odborníků. Zdá se, že velkou část diagnostických a léčebných postupů, které jsou používány u žen, které nejsou těhotné, lze bezpečně použít i u těhotných pacientek s přijatelnými riziky pro plod. Výsledky léčby jsou stejné jako u žen se stejným klinickým stadiem onemocnění, které nejsou těhotné. Možnosti zachování fertility u žen po protinádorové léčbě se stále

intenzívně vyvíjejí a měly by být diskutovány s mladými ženami ve fertilním věku, u nichž byl zjištěn zhoubný nádor. Abstrakt v AJ: In this bachelor thesis I deal with topic pregnancy and breast cancer. I focused on management of pregnancy-associated breast cancer, pregnancy after successful treatment of the breast cancer and fertility preservation in women. I searched databases Bibliographia Medica Cechoslovaca and PubMed. I selected review papers dealing with studied topics. Pregnancy associated breast cancer is a challanging issue and should be managed by multidisciplinary team of experts. It seems that many of diagnostic and therapeutic options used in non-pregnant women can be safely used in pregnant women with acceptable risks for fetus. Treatment outcomes are similar as in non-pragnant women with the same clinical stage of the disease. Methods of fertility preservation in women are under intensive development and this topic should be discussed with young women with cancer. Klíčová slova v ČJ: Karcinom prsu, těhotenství, chirurgická léčba, chemoterapie, radioterapie, toxicita léčby, předčasné ovariální selhání, zachování plodnosti Klíčová slova v AJ: Breast neoplasms, pregnancy, surgery, chemotherapy, radiotherapy, treatment, treatment side-effects, premature ovarian silure, fertility preservation, Rozsah: 39 s.

Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně a použila jen uvedené bibliografické a elektronické zdroje. Olomouc 29. června 2012 ------------------------------ podpis

Děkuji MUDr. Karlu Ćwiertkovi,Ph.D. za odborné vedení bakalářské práce a jeho cenné rady

Obsah 1 Úvod... 7 1.1 Karcinom prsu v těhotenství... 7 1.2 Specifikace problémů... 8 1.3 Cíle práce... 9 1.4 Vyhledávací strategie... 9 2 Stanovení diagnózy karcinomu prsu v těhotenství... 10 2.1 Zobrazovací metody... 11 2.2 Biopsie... 12 2.3 Vyšetřování rozsahu onemocnění během těhotenství.... 12 3 Léčba karcinomu prsu v těhotenství... 13 3.1 Obecné zásady léčby karcinomu prsu... 13 3.2 Chirurgická léčba během těhotenství... 14 3.3 Radioterapie v těhotenství... 16 3.4 Systémová léčba karcinomu prsu v těhotenství... 16 3.4.1 Chemoterapie v těhotenství... 17 3.4.2 Cílené biologické léky trastuzumab a lapatinib v těhotenství... 19 3.4.3 Hormonální léčba v těhotenství... 20 3.4.4 Podpůrná léčba v těhotenství... 21 3.5 Prognóza těhotných žen s karcinomem prsu... 21 3.6 Zdravotní dopady na děti vystavené chemoterapií in utero... 23 3.7 Ukončení těhotenství... 24 3.8 Laktace a kojení... 24 3.9 Hereditární syndromy karcinomu prsu... 24 4 Těhotenství po léčbě pro karcinom prsu... 25 4.1 Metody zachování fertility... 27 4.1.1 Kryokonzervace embryí... 28 4.1.2 Kryokonzervace oocytů... 29 4.1.3 Kryokonzervace ovariálních tkání... 30 4.2 Prevence ovariálního poškození pomocí analog gonadoliberinu... 31 4.3 Zásady pro nakládání s uchovanými gametami a tkáněmi... 31 Nebezpečí plynoucí z asistované reprodukce pro potomky... 32 4.4 Posmrtné použití konzervované tkáně... 32 5 Diskuse... 33 6 Závěr... 35 7 LITERATURA A ZDROJE... 37

1 Úvod Počet nově diagnostikovaných nádorů neustále roste. Během života se vyskytne malignita u každého třetího obyvatele České republiky a každý čtvrtý tomuto onemocnění podlehne. Naše republika zaujímá přední místa v četnosti výskytu řady nádorových onemocnění v Evropě. Je třeba počítat s tím, že onkologičtí pacienti chtějí i přes náročnost protinádorové léčby žít co nejkvalitnější a plnohodnotný život, který vedli před stanovením diagnózy a zahájením léčby. U mladých nemocných ve fertilním věku to znamená brát v potaz i jejich touhu po založení rodiny. Rakovina prsu patří mezi maligní onemocnění, která u žen zaujímají v žebříčku četnosti výskytu nádorových onemocnění dlouhodobě první příčku v České republice stejně jako v průmyslově vyspělých státech světa. Četnost této diagnózy se za posledních 20 let zvýšila až dvojnásobně. Každoročně je na celém světě nově diagnostikováno kolem 1 384 000 nových případů rakoviny prsu (Globocan WHO). V České republice onemocnělo tímto nádorem v roce 2009 celkem 5975 žen (ÚZIS, 2012, s.29). Nádorové onemocnění, ať už karcinom prsu či jiné nádorové onemocnění, se v současné době stává součástí našich životů. Nevyskytují se pouze ve vyšším věku, ale bohužel dnes zasahuje ve stále častěji do života všech generací, děti nevyjímaje. Téměř každý má zkušenost ať už přímou či nepřímou se zákeřností a záludností maligního onemocnění. 1.1 Karcinom prsu v těhotenství Zhoubné nádory v graviditě se vyskytují vzácně, avšak jejich incidence neustále stoupá díky rostoucímu věku prvorodiček. Incidence malignit ve vztahu k těhotenství je 1:1000 porodů (Rokyta, 2001, s.683). Těhotenství může přechodně zvyšovat riziko výskytu maligního nádoru, přestože má dlouhodobě spíše ochranný vliv na vývoj této nemoci. Při diagnostice a léčbě je třeba vždy zvažovat zdraví a život jak matky, tak dítěte, často se zde jedná o velmi náročnou etickou otázku. Jedním z hlavních faktorů ovlivňujících strategii terapie, je možnost jejího odložení, dokud se plod nestane samostatně životaschopným. Americký program sběru popisných epidemiologických dat a výsledků (SEER - The surveillance Epidemiology and End Results) odhaduje výskyt karcinomu prsu u žen mladších 50 let na 45/100 tis. V České republice je 7

v posledních letech stanovena diagnóza karcinomu prsu u 1000 žen mladších 50 let ročně (odpovídá hrubé incidenci 30/100tis.) (ÚZIS, 2012, s.107-108). Pokud jde o karcinom prsu diagnostikovaný během těhotenství, existuje mnoho odhadů četnosti výskytu. Smith et al. na základě dat z Kalifornského porodnického registru uvádí incidenci 13 případů rakoviny prsu na 100 000 porodů živých dětí (Smith 2001, s.1504). Nicméně tento registr sleduje pouze těhotenství, která skončila porodem živého dítěte a může podhodnocovat skutečnost, protože neuvádí ženy, které se rozhodly pro ukončení těhotenství. Studie Švédského národního zdravotního registru ukazuje, že incidence karcinomu prsu souvisejícího s těhotenstvím, která zahrnuje diagnózy v průběhu těhotenství a během prvního roku po porodu, stoupla v období 1963-2002 z 16,0 na 37,4 případů na 100 000 porodů (Andersson et al., 2009). Rokyta odhaduje jeho výskyt v České republice na 1:3300 těhotenství (Rokyta, 2001, s. 683). Protože stále častěji ženy oddalují těhotenství do věku nad 30 let, lze očekávat, že incidence karcinomu prsu diagnostikovaného během těhotenství a v období těsně po porodu bude mít stoupající trend (Stensham, 2009). 1.2 Specifikace problémů V této přehledové práci jsem se snažila hledat odpovědi na řadu otázek, které řeší tým ošetřujících zdravotníků a které řeší žena ve fertilním věku, u které byl diagnostikován karcinom prsu. Zaměřuji se na dvě situace, a to na karcinom prsu diagnostikovaný během těhotenství nebo laktace a na problémy těhotenství u žen po úspěšné léčbě. Po prostudování základní literatury jsem vyhledala v české databázi Medvik a v americké databázi PubMed další zdroje, které mi pomohly definovat řadu otázek a následně hledat na ně odpovědi. Pokud jde o karcinom prsu zjištěný v průběhu těhotenství nebo laktace, pokusila jsem se hledat odpověď na následující otázky: 1. Jaké diagnostické metody lze použít u těhotné ženy pro stanovení diagnózy karcinomu prsu a rozsahu onemocnění? 2. Je nutné umělé ukončení těhotenství před zahájením léčby? 3. Je možné oddálit léčbu, která může poškodit plod? 4. Jaká jsou rizika chirurgické léčby rakoviny prsu v těhotenství? 8

5. Lze použít u těhotných stejnou systémovou léčbu (chemoterapii, hormonální léčbu a cílenou biologickou léčbu) jako u žen, které nejsou těhotné? Jaká jsou rizika této léčby pro plod? 6. Jak ovlivňuje těhotenství a kojení prognózu onemocnění? 7. Může žena, která je léčena pro zhoubný nádor po porodu kojit? V další části hledám odpovědi na otázky, které řeší žena ve fertilním věku, u které byl zjištěn zhoubný nádor prsu a která touží po dalším dítěti: 1. Jak ovlivní léčba nádoru plodnost? 2. Jaké jsou možnosti zachování plodnosti? 3. Plynou nějaká rizika z protinádorové léčby pro budoucí těhotenství/plod? 4. Jaká jsou rizika protinádorové léčby pro budoucí kojení? 5. Zvýší budoucí těhotenství riziko recidivy karcinomu prsu? 1.3 Cíle práce Při vypracování této práce jsem si stanovila následující cíle: 1. Předložit poznatky o diagnostice karcinomu prsu v těhotenství 2. Předložit poznatky o léčbě karcinomu prsu v těhotenství a rizicích pro matku i pro plod. 3. Předložit poznatky o léčbě karcinomu během kojení a rizicích pro kojence. 4. Předložit poznatky o vlivu protinádorové terapie na plodnost ženy. 5. Předložit poznatky o možnostech zachování fertility u žen, které prodělaly protinádorovou léčbu. 6. Předložit poznatky o vlivu těhotenství na prognózu nádorového onemocnění. 1.4 Vyhledávací strategie V národní databázi Bibliographia medica Čechoslovaca přístupné přes portál Medvik jsem zadala kombinaci vyhledávacích slov karcinom a těhotenství. Výsledkem bylo 113 odkazů. Následně jsem zadala kombinaci vyhledávacích slov těhotenství a tumor. Výsledkem bylo 167 odkazů. Výběr jsem omezila na články publikované od roku 2000, které se věnovaly problematice karcinomu prsu v těhotenství a otázkám zachování fertility, z výběru jsem vyřadila práce zveřejněné pouze ve formě 9

abstrakt přednášek prezentovaných na konferencích. Výsledkem výběru bylo 9 publikací, které jsem použila pro zpracování bakalářské práce. Pro další výběr jsem použila americkou databázi PubMed. Použila jsem následující vyhledávací slova breast cancer, pregnancy, chemotherapy, surgery, radiotherapy, toxicity, ovarian failure, fertility preservation v různých kombinacích. Období, ve kterém jsem provedla výběr jsem vymezila na období 1.1.2000 31.12.2011, dalším omezením byly přehledové práce. Celkem jsem našla 22 přehledových prací věnované problematice karcinomu prsu a těhotenství a další 4 přehledové články věnované otázkám zachování fertility u pacientek s karcinomem prsu. Vyhledávání jsem ještě opakovala v březnu 2012, kdy jsem našla další 3 články věnované problematice práce. V případě, že mě zaujala některá z citovaných článků, které neměly charakter přehledového článku, pokusila jsem se rovněž získat plný text. Řadu z těchto článků jsem pak použila při zpracování bakalářské práce. 2 Stanovení diagnózy karcinomu prsu v těhotenství Základním projevem karcinomu prsu je hmatná bulka. Stejným způsobem se projeví i v těhotenství. Může se objevit i krátce po porodu, kdy prvními příznaky onemocnění bývají bolest postiženého prsu, problémy s kojením, odmítání sání novorozence z postižného prsu, nedostatečná tvorba mléka. Možnosti odhalení změn v prsu komplikují fyziologické změny, ke kterým dochází v prsní tkáni ve spojitosti s těhotenstvím. Tyto změny mohou ztížit diagnostiku nádorového onemocnění a limitovat výpovědní hodnotu mamografického vyšetření. Složitost hodnocení všech nálezů může vést k oddálení nebo významnému zpoždění diagnostiky. Výsledkem pak bývá nalezení často pokročilého nádoru, který má větší rozměry, častěji jsou nalezeny zvětšené lymfatické uzliny v axile a rovněž stoupá riziko postižení většího počtu spádových uzlin nádorovými buňkami. To vysvětluje, proč je prognóza těhotných žen s rakovinou prsu často horší než pacientek, které nejsou těhotné. V rámci diferenciální diagnostiky onemocnění karcinomem prsu v těhotenství je třeba myslet na laktační adenom, mléčnou cystu, fibroadenom, absces, lobulární hyperplazii, mastopatii, lipom, hamartom, lymfom, sarkom, phyllodes tumor, nebo tuberkulom a vzácně leukemický infiltrát. Halaška et al. ve své práci prezentuje názor, že každý suspektní pohmatový nález trvající déle než 2-4 týdny musí být podrobněji 10

vyšetřen, a to i přes to, že až v 80% vyšetřených biopsií prsní žlázy u těhotných je výsledek benigní. (Halaška 2007, s. 245). 2.1 Zobrazovací metody Základní vyšetřovací metodou pro detekci nádoru prsu je mamografie. Lze ji použít i během těhotenství u vysoce podezřelých lézí za předpokladu, že plod bude dostatečně chráněn před účinky ionizujícího záření adekvátním stíněním. Expozice plodu zářením během mamografického vyšetření je odhadovaná na 0,4 mrad (tj. 0,004 mgy), což je podstatně méně než dávka 5 rad (tj. 0,05 Gy) úroveň, která byla dříve považovaná již za rizikovou pro vznik malformací plodu (Nicklas, 2000). Amant et al. ve své práci uvádí novější data. Pokud jde o přímé poškození plodu, pak dávky menší než 0,1 Gy jsou považovány za bezpečné. Dále uvádí, že pokud jde o riziko indukce nádoru během života, dávka 0,01 Gy aplikována během nitroděložního vývoje plodu zvyšuje běžné riziko vzniku nádoru o 0,06% (Amant, 2012, s. 571). Změny, ke kterým dochází v prsní žláze v průběhu těhotenství, zvláště zvyšující se denzita prsní tkáně, komplikují hodnocení nálezu a snižují spolehlivost mamografie. Nejbezpečnější a zároveň nejčastěji používanou zobrazovací metodou v těhotenství je vyšetření prsů ultrazvukem. Vyšetřovanou masu lze zobrazit ve 3D rozlišení, včetně jejího obsahu, je možné odlišit solidní struktury od cystických. Yang et al. uvádí ve své práci, že byli schopni úspěšně odhalit 100% nádorových lézí v prsu i v oblasti axily u 18 z 20 žen, u nichž byl zjištěn karcinom prsu v těhotenství. Samotné ultrazvukové vyšetření však nemůže diagnózu potvrdit nebo vyvrátit. V některých studiích se uvádí, že až v 50% případů vypadaly zhoubné nádory benigně (Yang, 2006). Těhotenství způsobuje mnohočetné změny v prsech včetně zvýšené glandularity, zvětšení velikosti prsu i denzity tkáně, které mohou skrýt případnou nádorovou masu. Nálezy mas mohou být považovány za změny související s těhotenstvím, nicméně u těhotných žen každá nová hmatatelná léze, která se nevstřebá během 2 týdnů, by měla být dále pečlivě vyšetřena (Loibl, 2006). Další vyšetřovací metodou, která nezatěžuje organismus zářením, je magnetická rezonance prsu. Pro lepší zobrazení prsu ale vyžaduje použití gadoliniového kontrastu. Byly provedeny studie na zvířecích modelech ukazující, že gadolinium prochází placentou a jeho aplikace je spojena s fetálními vadami. Existují však nová ale zatím 11

sporná data o bezpečném použití gadolinia během těhotenství při vyšetření magnetickou rezonancí jiných orgánů než prsu (Webb, 2005). Dokud nebude dostupný dostatek dat o bezpečnosti použití MR s gadoliniovým kontrastem, mělo by být toto vyšetření vyhrazeno pouze pro období po porodu. Interpretace vyšetření magnetickou rezonancí během těhotenství může být rovněž problematická. Zobrazení lézí v prsu by mělo vždy zahrnovat změření velikosti nádoru, vyšetření spádové lymfatické oblasti stejně jako umístění klipu při provádění diagnostické biopsie, pokud je u nemocné plánovaná předoperační chemoterapie. 2.2 Biopsie Pro jednoznačné stanovení diagnózy zhoubného nádoru je nutné histologické vyšetření vzorku tkáně. Materiál lze odebrat tenkou jehlou, silnou jehlou ( core cut ) nebo exstirpací ložiska či zvětšené uzliny. Amant et al. nedoporučují použití punkce tenkou jehlou vzhledem k nespolehlivosti odběru a riziku podhodnocení nebo nadhodnocení histologického nálezu (Amant, 2012, s. 571). Vyšetření některou ze zobrazovacích metod a odebrání biopsie se většinou provádí v jediném sezení. Dominici et al. publikovali zkušenosti u 67 pacientek s diagnózou karcinomu prsu. U 35 z nich byla provedena biopsie silnou jehlou bez komplikací (Dominici, 2010). Na druhé straně Schackmuth et al. popsal kasuistiku těhotné ženy, u které došlo ke vzniku mléčné píštěle po biopsii silnou jehlou (Shackmuth, 1993, s. 961). Na průvodce materiálu by měl být patolog vždy upozorněn, že bioptický vzorek pochází z prsu těhotné ženy, aby nedošlo k chybné interpretaci nálezu. Stejně jako u žen, které nejsou těhotné, je požadováno vyšetření přítomnosti estrogenních a progesteronových receptorů a bílkoviny HER2/neu z rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor. Histologické typy nádorů a další charakteristiky jsou stejné jako u netěhotných žen. Nejčastěji se jedná o invazivní vývodový karcinom, který má často agresivní chování, např. vysoké zastoupení nízce diferencovaných karcinomů, invaze do cév, vyšší zastoupení nádorů bez exprese hormonálních receptorů. 2.3 Vyšetřování rozsahu onemocnění během těhotenství. Základní charakteristiky nádoru a jeho pokročilost určují následnou volbu léčebného plánu. Snaha o získání maximálního počtu informací o rozsahu onemocnění 12

u nastávající maminky a současná minimální expozice plodu zářením určuje výběr vyšetřovacích metod. Odebrání kompletní anamnézy, klinické vyšetření, vyšetření parametrů krevního obrazu, biochemické vyšetření séra by mělo být provedeno před zahájením léčby. Pokud je zvažována chemoterapie s využitím léků, které mohou poškodit myokard (např. antracyklinová cytostatika) je nutné provést před zahájením chemoterapie EKG vyšetření a echokardiografii. Hlavními místy výskytu vzdálených metastáz jsou kosti, plíce a játra. Loibl et al. doporučují, aby pro potvrzení nebo vyloučení vzdálených metastáz u těhotných žen ve II. a vyšším klinickém stadiu bylo provedeno ultrazvukové vyšetření jater, magnetická rezonance páteře bez použití kontrastu a snímek plic s odstíněním plodu (Loibl, 2006). CT vyšetření a scintigrafie skeletu s ohledem na radiační expozici plodu nelze doporučit pro rutinní stanovení rozsahu onemocnění. U pacientek s časným karcinomem lze zvážit odsunutí některých vyšetření využívajících záření do doby po porodu. V případě nálezů podezřelých z metastatického postižení je vhodné provedení biopsie všech ložisek za předpokladu, že je tato biopsie proveditelná a bezpečná. Nedílnou součástí přípravy před zahájením léčby musí být i pečlivé vyšetření a zhodnocení plodu porodníkem. První vyšetření by rovněž mělo vyloučit anomálie plodu. Další ultrazvuková vyšetření hodnotící vývoj plodu, vyšetření plodové vody a placentárních funkcí by měla být prováděna v pravidelných intervalech po celou dobu léčby cytostatiky. 3 Léčba karcinomu prsu v těhotenství 3.1 Obecné zásady léčby karcinomu prsu Podle pokročilosti můžeme rozdělit karcinom prsu na časný, lokálně pokročilý a metastazující. Nemocné s časným karcinomem prsu jsou nejdříve indikovány k chirurgickému zákroku (modifikované radikální mastektomii nebo prs záchovnému zákroku). Podle velikosti nádoru v prsu a postižení regionálních lymfatických uzlin jsou následně léčeny systémovou léčbou chemoterapií, hormonální léčbou případně cílenou biologickou léčbou. U pacientek po prs šetřících výkonech nebo s postižením lymfatických uzlin je následně indikována radioterapie. V případě lokálně pokročilého karcinomu léčba začíná systémovou terapií (chemoterapií, cílenou biologickou terapií nebo hormonální léčbou), následuje chirurgický zákrok, radioterapie a dále pokračuje 13

cílená biologická léčba nebo hormonální terapie. U nemocných, které mají v době stanovení diagnózy vzdálené metastázy, je základním postupem systémová léčba. Radioterapie nebo chirurgická léčba je používaná převážně ke zvládání akutních problémů nemocné (např. bolesti skeletu, neurologické symptomy při postižení mozku, ulcerace nádoru). Volba systémové léčby je ovlivněna charakteristikou nádoru. Nádory s expresí hormonálních receptorů (estrogenních nebo progesteronových) se dají ovlivnit hormonální léčbou, u nádorů s expresí proteinu HER2/neu jsou pacientky léčeny kombinací chemoterapie a trastuzumabu (monoklonální protilátky proti HER2/neu) (Petruželka, 2009, 103-113). Obecně se dá říct, že se používají stejné režimy systémové léčby u nemocných s časnými, lokálně pokročilými či metastazujícími nádory. Pro použití jednotlivých léčebných postupů během těhotenství je rozhodující nejen jejich účinnost, ale i bezpečnost pro plod. 3.2 Chirurgická léčba během těhotenství Základními chirurgickými zákroky u pacientek s karcinomem prsu jsou mastektomie, tj. odstranění celého prsu, nebo prs záchovné zákroky. Dále je nutné odstranění lymfatických uzlin z axily. V případě, že axilární uzliny nejsou klinicky postižené, lze provést biopsii tzv. sentinelových uzlin a v případě, že nejsou v nich nalezeny nádorové buňky, není nutné odstranění dalších axilárních uzlin a tím se snižuje riziko poléčeného lymfedému horní končetiny na postižené straně. Amant et al. uvádí, že u těhotných žen lze zvolit kterýkoliv postup. Byla publikovaná celá řada článků věnujících se rizikům operace a celkové anestezie v průběhu těhotenství. Mazze a Källén ve své práci hodnotili rizika vzniku fetálních malformací po libovolném chirurgickém zákroku u 5406 těhotných žen a zjistili, že jejich výskyt nebyl vyšší než u 720 000 žen, které v době zákroku nebyly těhotné. Popisovali však častější výskyt nižší porodní hmotnosti, který dávali do souvislosti se základní příčinou urgentního chirurgického zákroku během těhotenství (Mazze, 1989, s. 1178). Duncan et al. popsali soubor 2565 žen, které podstoupily chirurgický zákrok v těhotenství. Prokázali, že výskyt abnormalit plodu nebyl vyšší než u těhotných žen, které nebyly operovány (Duncan, 1986). Dominici et al. publikovali zkušenosti u 67 žen léčených v MD Anderson Cancer Center, které měly diagnostikovaný karcinom prsu v těhotenství. Všech 67 žen bylo v těhotenství léčeno 14

chemoterapií, 45% obdrželo předoperační (neoadjuvantní) chemoterapii. Čtyřicet sedm žen podstoupilo mastektomii a u 20 byla proveden prs šetřící zákrok. Z těchto 67 žen šest mělo pooperační komplikace, které ve všech případech byly řešeny ambulantně. Čtyři pacientky měly modifikovanou radikální mastektomii a byly léčeny pro pooperační celulitidu. Dvě pacientky po segmentové mastektomii jedna měla axilární absces a druhá pooperační hematom. Autoři vyvozují, že oba zákroky mastektomii i prs šetřící zákroky lze provést s minimálními pooperačními komplikacemi. (Dominici, 2009). V roce 2010 publikoval Cardonick et al. zkušenosti s operacemi pro karcinom prsu v těhotenství u 130 žen. Devadesát pět podstoupilo chirurgický zákrok během těhotenství 38 v prvním trimestru, 48 ve druhém a 9 ve třetím trimestru. U tří žen, které byly operovány v prvním trimestru těhotenství, došlo ke spontánnímu potratu. (Cardonick, 2010). V případě stanovení diagnózy karcinomu prsu v prvním trimestru je nutné pečlivě zvážit prs šetřící zákrok a to z důvodu nutnosti pooperační radioterapie, která by byla provedena po více než 6 měsících od operačního zákroku. Amant et al. však uvádí, že je možné provést prs šetřící zákrok i v prvním trimestru, protože u většiny žen bude následně léčeno nejdříve pooperační chemoterapií. V poslední době je stále častěji využíváno vyšetření sentinelové (strážné) uzliny, kdy v případech, že tyto uzliny nejsou postiženy nádorem, nemusí být provedeno odstranění dalších uzlin z axily. Výsledkem je nižší výskyt lymfedému horní končetiny. Značení se provádí dvojím způsobem pomocí modrého barviva (metylenová modř, patentní modř, 1% isosulfan) nebo se používá koloid označený radioaktivním izotopem technecia 99 Tc. Některá pracoviště doporučují kombinovat obě metody. Pokud jde o použití tohoto postupu u těhotných žen, dostupná data jsou velmi omezená. V souboru MD Anderson z Houstonu bylo vyšetření sentinelové uzliny provedeno u 3 žen během těhotenství. Autoři nepopisují žádné komplikace. Zdá se, že odhadovaná radiační expozice plodu využívající radioizotop technecia je nízká (4,3 mgy) a vyšetření lze bezpečně provést. Určité obavy jsou z použití patentové modři, protože není přesně znám účinek na plod a při jejím použití existuje riziko anafylaktické reakce. Toto riziko může být významně sníženo aplikací kortikoidů před zákrokem (Raut, 2005). Cardonick et al. použil biopsii sentinelové uzliny u 30 nemocných, u většiny z nich nebyla použita patentová modř. V této skupině u dvou pacientek, které podstoupily proceduru, došlo ke spontánnímu potratu a 3 děti měly nízkou porodní hmotnost. Dvě děti měly kongenitální malformace asymptomatickou píštěl pulmonální tepny a hydrocefalus. Autoři 15

zdůrazňují, že všechny postižené dětí byly během těhotenství vystaveny i jiným látkám (Cardonick, 2010). Pokud by žena, u níž byla provedena mastektomie, uvažovala o rekonstrukční operaci prsu, lze tento zákrok odložit až do období po porodu. Před chirurgickým zákrokem je nutná úzká spolupráce chirurga, anesteziologa a porodníka. Zvláštní pozornost musí být věnována prevence hypoxie, hypotenze, hypoglykemie, infekce, bolesti a trombózy. Amant et al. doporučují monitorování srdeční akce plodu během chirurgického zákroku. Pooperačně doporučují tonometrii ke zhodnocení aktivity dělohy (Amant, 2012, 573). 3.3 Radioterapie v těhotenství Pooperační radioterapie je běžnou součástí komplexní léčby u netěhotných nemocných. Doporučení pro její použití by měla být stejná jako v doporučených postupech pro nemocné v závislosti na stadiu onemocnění. Radioterapie během těhotenství je však spojená s vysokým rizikem expozice plodu dávkami, které mohu vést k vážnému poškození. Vzhledem k tomu, že chirurgická léčba a zahájení systémové léčby jsou běžně prováděny před ozářením, lze radioterapii odložit až do doby po porodu, aniž by to vedlo ke zhoršení prognózy nemocné. 3.4 Systémová léčba karcinomu prsu v těhotenství Koliba v článku o lécích v těhotenství a laktaci zmiňuje přehledné rozdělení léků podle teratogenního vlivu, které v roce 1980 vydal americký Úřad pro léčiva a potraviny. Léky jsou rozděleny do pěti skupin: Skupina A V kontrolovaných studiích nebylo prokázáno riziko pro plod v prvním trimestru, ani ovlivnění plodu v dalším období gravidity, přípravek se jeví jako bezpečný. Skupina B reprodukční studie na zvířatech neprokazují riziko pro plod, ale chybí kontrolované studie u žen (do této kategorie spadá většina léků) Skupina C Studie na zvířatech potvrzují teratogenní, embryotoxický nebo jiný nežádoucí účinek na plod, ale kontrolované studie u žen nejsou. V takovém případě se má přípravek podat velmi opatrně, pouze v případech, kdy užitek pro ženu a jeho podání převyšuje potenciální riziko pro plod. 16

Skupina D Je prokázané riziko pro lidský plod. Lék se může podat v situaci, kdy je jeho podání pro ženu nezbytné, např. život zachraňující lék pro plod. Skupina X studie na zvířatech a člověku jednoznačně prokazují teratogenní účinek. Jsou to léky kontraindikované v graviditě. Léky používané v terapii zhoubných nádorů patří do kategorií C, D nebo X (Koliba, 2008, s.79-80). 3.4.1 Chemoterapie v těhotenství Chemoterapie je v dnešní době nedílnou součástí léčby časných, lokálně pokročilých i metastatických karcinomů prsu. Nejčastěji používanými cytostatiky jsou cyklofosfamid, fluorouracil, methotrexát, doxorubicin, paklitaxel, docetaxel a vinorelbin a karboplatina. V běžné klinické praxi jsou používány kombinace těchto léků (Petruželka, 2009, s.103-113). Rozhodnutí o použití chemoterapie u těhotných pacientek s karcinomem prsu se řídí stejnými pravidly jako u netěhotných žen a zakládá se na stadiu onemocnění a charakteristikách nádoru. Většina protinádorových cytostatik je v kategorii D rizika pro těhotenství. Protože je ošetřování nádorů v těhotenství relativně vzácnou situací, dostupná data jsou většinou omezena na jednotlivé kazuistiky, soubory kazuistik, retrospektivní registry a prakticky nelze odhadnout výskyt nežádoucích účinků na plod v případech, které nebyly publikovány. Publikované četnosti fetálních malformací se pohybují v rozsahu 14-19% pokud je chemoterapie podána v prvním trimestru. Publikovaná četnost klesá na 1,3% během druhého nebo třetího trimestru (Litton, 2010). Cardonick et al. popisují 130 žen, u nichž byl karcinom prsu diagnostikován během těhotenství. Z tohoto počtu 104 bylo léčeno chemoterapií během těhotenství. Uvádí četnost fetálních malformací kolem 3,8%, což není více, než je publikováno v celé populaci (Cardonick, 2010). Amant et al. doporučují, aby chemoterapie byla zahájena nejdříve ve 14. týdnu těhotenství, aby se minimalizovalo riziko poškození plodu. Nedoporučují rovněž podávání chemoterapie později než ve 35. týdnu těhotenství, aby se nezvyšovalo riziko komplikací během porodu. U těhotných žen je chemoterapie běžně podávána bez modifikace dávky a je stejně jako u netěhotných žen přizpůsobená aktuální hmotnosti a povrchu těla (Amant, 2012, s.574). Antracykliny doxorubicin a epirubicin. Četné publikace souborů kazuistik popisují použití chemoterapie na bázi antracyklinů během druhého nebo třetího trimestru těhotenství. V MD Anderson Cancer Center od r. 89 byly léčeny prospektivně všechny ženy s karcinomem prsu během těhotenství podle standardního protokolu 5-FU 17

(500 mg/m 2 i.v. 1. a 4. den), doxorubicin 50 mg/m 2 podaný jako kontinuální 72- hodinová infuze a cyklofosfamid (500 mg/m 2 podaný 1. den) režim FAC. Premedikace se skládala z dexamethasonu, lorazepamu a ondansetronu jako profylaxe nausey (Berry, 1999, s. 855). Hahn et al. publikovali soubor 57 žen léčených do roku 2006, medián počtu podaných cyklů FAC během těhotenství byly 4 (rozpětí 1-6). Střední gestační věk při porodu byl 37 týdnů. Chemoterapie nebyla podávána po 35 týdnu, aby nebylo dosaženo nadiru hematologických hodnot v době porodu. Všechny ženy porodily živé děti. Bylo popsáno jedno úmrtí matky bezprostředně po porodu v důsledku komplikací plicní embolie po porodu císařským řezem. Pokud jde o děti, u tří byly popsány kongenitální malformace. Jeden novorozenec se narodil s Downovým syndromem, jeden se narodil s ureterálním reflexem a třetí s pes equinovarus (Hahn, 2006, s.1219). Cardonick et al. hodnotili kohortu 104 žen ze svého souboru léčených chemoterapií v těhotenství střední gestační věk 20,4 týdne 1/- 5,4 týdny. Šedesát devět procent bylo léčeno antracyklinem a cyklofosfamidem, schéma podání a dávkování nebylo popsáno. Jiné režimy zahrnovaly FAC nebo 5-FU, epirubicin a CFA a několik obsahovalo taxany. Získaná data o toxicitě ukazují pouze omezené množství nežádoucích účinků, ze kterých nejčastější byly neutropenie (n=5), ulcerace sliznice dutiny ústní (n=3) a dále zácpa, tachykardie, anafylaxe a celulitida paže (každé n=2). Fetální komplikace včetně nitroděložní retardace růstu byly popsány u osmi novorozenců, plicní komplikace při narození u 5 novorozenců, hyperbilirubinémie u 3, placentární komplikace u 2 těhotenství a u jednoho novorozence došlo k vývoji těžkého autoimunního onemocnění a dítě zemřelo ve 13 měsících (Cardonick, 2010, s. 76). Jiné soubory jako French National Survey, které retrospektivně identifikovalo 20 žen léčených chemoterapií pro karcinom prsu během těhotenství. Byly použity různé režimy chemoterapie. Dvě ženy měly podanou chemoterapii během prvního trimestru a u obou došlo ke spontánnímu potratu. Jeden novorozenec zemřel po 8 dnech, příčina smrti však nebyla uvedena (Giacalone, 1999, s. 2266). Van Calsteren et al. publikoval soubor 215 těhotných žen se zhoubnými nádory, z nichž 99 mělo karcinom prsu. I když zde nebyly popisovány žádné kongenitální malformace, autoři popisují vysokou četnost neonatálních komplikací v důsledku předčasného porodu. Porody byly indukovány v 71,7% případů a v celém souboru bylo 54,2% předčasných porodů (Van Calsteren, 2010, s. 683). Mir et al. zmiňuje zkušenosti z léčby chemoterapií na bázi epirubicinu během těhotenství u 50 žen. Dvě ze tří žen léčených během prvního trimestru měly 18

spontánní potrat a tři ze 47 žen léčených během druhého a třetího trimestru měly komplikace včetně významných fetálních komplikací (Mir, 2008, 1814). Ring et al. vyhodnotili soubor 28 žen s karcinomem prsu během těhotenství: 24 mělo chemoterapii pro časný karcinom prsu a 4 pro metastatický karcinom. Dvanáct žen mělo chemoterapii cyklofosfamid, methotrexát, 5-FU byl popsán jeden spontánní potrat. Ostatní měly chemoterapii na bázi antracylinů. Když uvážíme, že methotrexát je známý jako faktor způsobující potraty a je kontraindikován během celého těhotenství. Vyskytla se řada komplikací, včetně retardace nitroděložního růstu, dva novorozenci měli novorozeneckou dechovou tíseň (Ring, 2005, 4192). Taxany (paklitaxel a docetaxel). Použití taxanů během těhotenství bylo popsáno v mnoha souborech kazuistik, které zahrnovaly pacientky s karcinomem prsu i gynekologickými nádory. Často použití taxanů bývá odsunuto do období po porodu, protože nejdříve byly použity antracykliny během těhotenství v důsledku většího množství publikovaných dat. Mir et al. publikoval systematický přehled použití taxanů během těhotenství. V anglicky psané odborné literatuře našli zprávy o použití taxanů u 40 nemocných. Z tohoto počtu 21 mělo paklitaxel, 16 docetaxel, a tři pacientky byly léčeny oběma preparáty. Nebyly popsány žádné kongenitální malformace s výjimkou možnosti stenózy pyloru u jednoho dítěte, které bylo vystaveno více cytostatikům. Nebylo popsáno žádné nitroděložní úmrtí (Mir, 2010, s. 425). Zvýšil se zájem o účinek taxanů v průběhu těhotenství protože během třetího trimestru je up-regulován systém cytochromu P-450 o 50-100%, který pravděpodobně zvyšuje metabolismus léku. Byla rovněž publikována kazuistika se sledováním farmakokinetiky během těhotenství a ukázal, že peak koncentrace paklitaxelu a celková expozice byla nižší než u historických kontrol (Amant, 2012). 3.4.2 Cílené biologické léky trastuzumab a lapatinib v těhotenství Terapie trastuzumabem je standardním způsobem léčby u žen s karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2/neu. Do roku 2010 bylo popsáno 11 případů použití tarastuzumabu v těhotenství. V sedmi případech byl trastuzumab podán u metastatického karcinomu prsu, dvě ženy měly karcinom ve II stadiu a jedna ve III stadiu. U jedné ženy nebylo stanoveno stadium, která otěhotněla během roku udržovací léčby trastuzumabem a tamoxifenem. U pěti těhotenství byl diagnostikován 19

oligohydramnion a u dvou anhydramnion. Dva z plodů měly renální dysfunkci. U čtyř těhotenství nebyly zjištěny žádné komplikace. U jednoho novorozence došlo k vývoji respiračního selhání, capillary leak sy a enterokolitidy a zemřel ve věku 21 týdnů na multiorgánové selhání. Když vezmeme v úvahu oligo- a anhydroamnion, léčba trastuzumabem by měla být odložena na dobu po porodu (Litton, 2010). Je popsán pouze jediný případ ženy, která otěhotněla během léčby lapatinibem. Léčba lapatinibem byla ukončena po prvních 11 týdnech těhotenství a následný porod proběhl bez komplikací a narodilo se zdravé dítě (Litton, 2010). 3.4.3 Hormonální léčba v těhotenství Tamoxifen se užívá od roku 1977, první indikací byl metastatický karcinom prsu v období po menopauze. Stal se lékem první volby díky vysoké účinnosti, bezpečnosti a malému množství vedlejších účinků. S postupem času se používání tamoxifenu rozšířilo u hormonálně senzitivních nádorů i na pacientky v premenopauzálním období, při podávání adjuvantní terapie a v USA i jako chemopreventivní agens u žen s vysokým rizikem vzniku rakoviny prsu. Funkcí tamoxifenu je blokování vazeb estrogenu na PgF beta. Nádorové buňky pod vlivem tamoxifenu se kumulují ve fázi G 0 /G 1, což má za následek zastavení růstu nádoru. Efekt tamoxifenu je reverzibilní a může být překonán podáváním vysokých dávek estrogenů. Pokud jde o nežádoucí účinky, pak nejzávažnější je riziko výskytu tromboembolické nemoci, díky snížené hladině antitrombinu III. Při dlouhodobějším užívání tamoxifenu, může dojít i k zvýšenému výskytu endometriálního karcinomu. Toto riziko se zvyšuje od 2,5 násobku s 6ti násobku běžného rizika u neléčené polulace. Studie prokázaly, že u indukovaný endometriální karcinom se chová stejně, jako neindukovaný, prognóza bývá příznivá. Léčba tamoxifenem bývá účinná 2-5let, poté se často vyvíjí rezistence. Důvodem je převaha agonistického vlivu tamoxifenu, zvýšená citlivost nádorových buněk ke slabému estrogennímu vlivu tamoxifenu, nejspíš přes eskalovanou expresi regulačních proteinů, které jsou závislé na receptorech a jejich mutacích. Doporučené dávkování tamoxifenu je 20mg/den, biologický poločas rozpadu je 7dní a biologický poločas aktivního metabolitu je 14dní, nezáleží zda je dávkován jednou denně v množsví 20mg nebo ve dvou dávkách po 10mg. Hlavní význam oboustranné ovariektomie u premenopauzálních žen byl díky léčbě tamoxifenem potlačen, neboť bylo prokázáno, že léčebné výsledky po podávání tohoto léku jsou shodné, jako po odstranění ovarií. 20

V současné době se tamoxifen požívá v první linii léčby u žen s hormonálně senzitivním nádorem prsu v premenopauzálním i postmenopauzálním období. Tamoxifen nelze považovat za kontraceptivum, ale je nutno brát v úvahu naopak jeho fertilizační efekt. Aby se tento efekt potlačil, kombinuje se s goserelinem. Významným efektem tamoxifenu při adjuvantním podávání u žen v menopauze je i výrazné snížení výskytu karcinomu kontralaterálního prsu (Braems, 2011). Léčba tamoxifenem není doporučována během těhotenství, protože je spojována s poporodními (vrozenými) vadami. Ačkoliv existuje mnoho publikovaných kazuistik popisujících expozici tamoxifenem a výsledným porodem zdravého dítěte, ale bylo rovněž spojeno s malformacemi až u 20% exponovaných, včetně Goldenharova syndromu, nevyvinutými (nediferencovanými) genitáliemi, vaginálním krvácením a spontánními potraty. Inhibitory aromatáz jsou kontraindikovány jako hormonální monoterapie u premenopauzálních žen (Litton 2010). 3.4.4 Podpůrná léčba v těhotenství Antiemetika jako ondansetron a granisetron jsou řazeny jako rizikový faktor B a měly by být používány k řešení nausey a u těhotných žen léčených chemoterapií. Dexamethason může být rovněž používán jako součást profylaxe nausey u léčby antracykliny. Pokud jde o profylaxi neutropenie, neexistuje žádná randomizovaná studie hodnotící použití G-CSF u těhotných pacientek s karcinomem prsu. Nicméně G-CSF byl použit v léčbě novorozenecké neutropenie a/nebo sepse a bylo popsáno jeho použití během těhotenství. Neexistují žádná data, pokud jde o použití pegfilgrastimu v těhotenství (Litton, 2010). 3.5 Prognóza těhotných žen s karcinomem prsu Několik souborů kazuistik popisuje výsledky léčby u těhotných pacientek. Mnohdy rozporuplné závěry mohou být důsledkem toho, že jsou do hodnocení zahrnovány ženy s karcinomem prsu v souvislosti s těhotenstvím diagnostikované během těhotenství nebo v průběhu jednoho roku po porodu. Stejně tak výsledky může ovlivňovat pokročilost onemocnění v době stanovení diagnózy, stejně jako určité zpoždění v zahájení terapie. Litton et al. zmíňují práci Ribeira, která popisuje horší výsledky u 178 žen s karcinomem prsu v souvislosti s těhotenstvím, z nichž 121 bylo diagnostikováno během těhotenství. Většina žen v tomto souboru měla chemoterapii 21

odloženou do období po porodu a nejsou žádné informace o podání chemoterapie v průběhu těhotenství. Dále uvádí práci Tretliho, který popisuje 55 žen s diagnózou karcinomu prsu v souvislosti s těhotenstvím, 20 z nich bylo těhotných v době stanovení diagnózy. Byly porovnávány s náhodně vybranými dvěma soubory netěhotných kontrol. Odhad rizika úmrtí ve skupině s karcinomem prsu v souvislosti s těhotenstvím byl 3,1 krát vyšší. Avšak nejsou uvedeny žádné podrobnosti o léčbě nebo o odkladu léčby u těchto pacientek. Bonnier et al. hodnotil 154 žen s karcinomem prsu v souvislosti s těhotenstvím v retrospektivní multicentrické studii a porovnával je s ženami, které nebyly těhotné. Zjistili, že těhotenství je negativním prognostickým faktorem. Avšak v tomto souboru chemoterapie byla aplikována pouze u 63,6% žen s PABC a nebylo uvedeno dávkování, léčebné režimy či odklad terapie (Bonnier, 1997). Novější soubory nepopisují významné rozdíly v léčebných výsledcích. Beadle et al. hodnotil 652 žen diagnostikovaných s karcinomem prsu ve věku 35 let, které byly buď těhotné v okamžiku diagnózy nebo během jednoho roku po porodu. Nezjistili žádné rozdíly, pokud jde o výskyt lokoregionálních recidiv, vzdálených metastáz nebo pokud jde o celkové přežití ve srovnání s pacientkami, které nebyly těhotné (Beadle, 2009). Litton et al. uvádí Saudsko Arabskou studii, která hodnotí 28 těhotných pacientek s karcinomem prsu, které byly spárovány s netěhotnými kontrolami podle věku a stadia onemocnění. Studie nezjistila žádné rozdíly v přežití bez známek recidivy nebo v celkovém přežití. Další studie z Japonska, Kanady a Nového Zélandu rovněž neprokázaly žádné rozdíly ve výsledcích. Dále zmiňuje prezentaci Murphyho na kongresu ASCO v roce 2010, který popsal zkušenost u 99 pacientek s karcinomem prsu v souvislosti s těhotenstvím, které srovnával s netěhotnými kontrolami spárovanými v poměru 1:2 podle věku v době stanovení diagnózy a roku, ve kterém onemocněly. Z celého počtu 36 žen bylo diagnostikováno v průběhu těhotenství a ostatní během jednoho roku po porodu. Zjistili, že karcinomy prsu v souvislosti s těhotenstvím mají horší biologické vlastnosti jako stadium, stupeň diferenciace a vyšší procento hormonální receptory negativních, nicméně karcinom prsu v souvislosti s těhotenstvím nebyl po statistické analýze označen jako nezávislý negativní prognostický faktor pro celkové přežití. Zdá se, pokud jsou ženy léčeny včas a standardními terapeutickými režimy, pak nejsou žádné statisticky významné rozdíly ve výsledcích léčby (Litton 2010). 22

3.6 Zdravotní dopady na děti vystavené chemoterapií in utero Existují pouze omezená data o dlouhodobém sledování dětí exponovaných chemoterapií in utero. Hahn et al. popisuje 57 dětí s expozicí chemoterapií in utero. Deset procent porodů bylo komplikováno reverzibilními problémy s dýcháním u novorozenců. U jednoho dítěte došlo k subarachnoidálnímu krvácení 2 dny po porodu, které odeznělo. Jedno dítě mělo Downův syndrom a dvě děti kongenitální malformace (oboustranný uretrální reflex a pes equinovarus). V době realizace zdravotního šetření věk dětí byl v rozmezí 2-157 měsíců a celkově děti prospívaly dobře s výjimkou dvou, které vyžadovaly zvláštní edukaci (Hahn 2006). Cardonick et al. publikovali z jejich dobrovolného registru 113 žen, které pokračovaly v těhotenství a střední gestační věk v době porodu byl 36 týdnů. Osm z těchto žen porodilo děti s porodní hmotností <10% odpovídajícímu gestačnímu věku. Komplikace v těhotenství se vyskytly u 19 pacientek a četnost malformací byla 3,8%, která nebyla od celé populace (Cardonick, 2010). Amant et al. zmiňují německou studii, ve které bylo odhadováno, že četnost kongenitálních malformací v německém registru porodů v celé populaci v letech 1990-1998 byla 6,9%. Zkušenými pediatry bylo sledováno 93 dětí s medianem doby sledování 41,8 měsíců. Medicinské problémy zahrnovaly zpoždění řeči u dvou dětí, gastrointestinální reflex, pneumonie, abraze rohovky a deficit IgA. Další dlouhodobé výsledky u dětí exponovaných chemoterapií in utero byly provedeny Amant zmiňuje práci Avilése et al., kteří sledovali 84 dětí, jejichž matky absolvovaly chemoterapii během těhotenství pro hematologické malignity. Nezjistili žádné významné kardiální, fyzické, neurologické či psychologické abnormality. Reynoso et al. popsali sedm případů dětí (včetně jedněch dvojčat) exponovaných in utero chemoterapii pro akutní leukemii. U jednoho z dvojčat se vyskytly vícečetné kongenitální vady a došlo ke vzniku karcinomu štítné žlázy a neuroblastomu. U ostatních dětí se nevyskytly žádné abnormality. Nedávno Zoccarato et al. publikovali retrospektivní multicentrickou studii 30 pacientek s karcinomem prsu v těhotenství, ze kterých 27 žen se rozhodlo pro pokračování těhotenství. 59% mělo porod císařským řezem a 63% novorozenců mělo menší porodní hmotnost v důsledku předčasného porodu. Nebylo zaznamenáno žádné zvýšení počtu kongenitálních malformací (Litton 2010). 23

3.7 Ukončení těhotenství Rozhodnutí ukončit těhotenství při diagnóze karcinomu prsu je vysoce osobním rozhodnutím, které by mělo být učiněno dobře informovanou ženou. V některých případech dochází k tomu, že je žena těhotná díky IVF oplodnění, po dlouhodobé léčbě neplodnosti, o to může být toto rozhodnutí složitější. Tato otázka je úzce spjatá s etickými problémy a její řešení je pro pacientky velmi psychicky náročné, musíme k ženě přistupovat citlivě a empaticky. Roli zde hraje i časový faktor, čím dříve se žena pro zákrok rozhodne, tím lépe se provádí interrupce a o to dříve může být zahájena léčba. Zásadní vliv na rozhodnutí může mít otázka víry a náboženství, zároveň by měl být brán v potaz i názor partnera. Ženě by mělo být doporučeno ukončení těhotenství v případě, že předpokládaná délka života je kratší než doba těhotenství. Jeden nedávno publikovaný soubor popisuje 30 ze 130 pacientek, kterým bylo doporučeno ukončení těhotenství. Tato doporučení se v období 1996-2003 výrazněji nezměnila, ale v poslední době se snižuje četnost doporučení ukončení těhotenství (Cardonick 2010). Nejpravděpodobněji je to důsledek toho, že je dostupných více informací týkajících se podobné prognózy těhotných pacientek a bezpečnosti chirurgické léčby a chemoterapie během těhotenství. Navíc se ukázalo, že ukončení těhotenství neprokázalo zlepšení přežití a řada publikací sugeruje, že je zde spíše trend ke kratšímu přežití (Amant 2012). 3.8 Laktace a kojení Chemoterapie ukončena před porodem vedla k významnému snížení produkce mateřského mléka, v jedné publikaci je uvedeno, že pouze 55% žen je schopno kojit (Cardonick 2010). Navíc se ukázalo, že řada cytostatik se může dostat do mateřského mléka. Byly popsány neutropenie u dětí kojených matkami, které byly léčeny cyklofosfamidem. V současné době je doporučováno, aby ženy léčené protinádorovou chemoterapií nekojily v průběhu léčby a několik týdnů po jejím skončení. Je nutné připravit těhotné pacientky s karcinomem prsu na používání přípravků nahrazujících mateřské mléko. Pokud prs ozářený po prs šetřícím zákroku byl pooperačně ozařován, sekrece mléka je významně snížená nebo žádná (Amant, 2012). 3.9 Hereditární syndromy karcinomu prsu 24

Ženy s významnou rodinnou anamnézou karcinomu prsu nebo s prokázanými mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2 mají větší pravděpodobnost vzniku karcinomu prsu v mladším věku, kdy je pravděpodobnější těhotenství. Avšak se zdá, že ve vztahu k těhotenství je rozdíl mezi mutacemi BRCA1 a BRCA2. Litton et al. ve svém přehledu uvádí řadu studií studii Antoniou, který vyhodnotil 457 nosiček mutací u nichž došlo k vývoji karcinomu prsu a srovnali je s 332 nosičkami mutací, které neonemocněly. Ochranný efekt těhotenství byl pozorován pouze u nosiček, které byly starší 40 let. Zvyšující se věk v době prvního porodu byl spojen s vyšším rizikem u nosiček mutací BRCA2 a ne u BRCA1 mutací. Další studie taky ukázaly vyšší riziko karcinomu spojeným s těhotenstvím s vyšším věkem u nosiček BRCA2 mutací. Na práci Tryggvadottir je zajímavé, že prokázala, že zvyšující se počet porodů u BRCA2- žen snižuje riziko karcinomu prsu ale ne u žen, které jsou nosičkami zhoubných BRCA2 mutací. Cullinane et al. publikovali soubor 1260 párů žen se známými (prokázanými) mutacemi genů BRCA1 a BRCA2 a srovnávali je s dopárovanými ženami, které nebyly nositelkami mutací zmíněných genů. Ženy s vyšším počtem dětí měly nižší riziko karcinomu prsu pokud byly nositelkami BRCA1 mutací (OR 0,62, 95% CI 0,41-0,94), ale nositelky BRCA2 mutací měly vyšší riziko s vyšším počtem těhotenství (OR 1,52, 95% CI 1,01-1,36). Rovněž během 2 let po porodu BRCA nosičky mají tendenci k vyššímu riziku vzniku karcinomu prsu (OR 1,70, 95% CI 0,97-3,0)(Cullinane). Přesto Kotsopoulos et al. publikoval výsledky multicentrické studie v 11 různých zemích s 7243 nosičkami mutací a dopárovanými kontrolami, neprokázaly významný rozdíl ve výskytu karcinomu mezi nosičkami mutací BRCA při stratifikaci podle mutace, počtu těhotenství a věku prvního těhotenství. Rovněž zdůrazňovaný projektivní účinek časného těhotenství nehovoří pro stejný projektivní efekt u nosiček mutací (Litton, 2010). 4 Těhotenství po léčbě pro karcinom prsu Onkologické onemocnění za pomoci moderní medicíny se dá úspěšně a trvale vyléčit. Léčba ovšem může mít řadu nežádoucích účinků a někdy i trvalých následků trvalá ztráta reprodukční schopnosti s často dlouhodobými psychickými dopady na pacienta a jeho kvalitu života. 25

Po prodělané úspěšné onkologické léčbě mohou nastat tyto situace: Normální plodnost U mnoha žen, které podstoupí protinádorovou léčbu, nedojde k žádným změnám, které by ovlivňovaly plodnost a jsou schopny mít dítě přirozeným způsobem. Plodnost následovaná časnou menopausou Jedná se o přechodnou plodnost. Protinádorová léčba poškodí jen některá, ne však všechna vajíčka ve vaječnících. V praxi to znamená, že po léčbě je období, kdy žena může otěhotnět přirozeným způsobem, tj. je plodná i po protinádorové léčbě. Problémem je předčasný nástup přechodu. Omezená plodnost Tato situace může nastat v důsledku vážnějšího poškození vaječníků, ovlivnění produkce hormonů, či jiného poškození reprodukčního systému. Rozsah poškození je takový, že prakticky znemožňuje početí přirozenou cestou. Těhotenství je možné s pomocí odborných pracovišť věnujících se asistované reprodukci. Bezprostřední menopausa Vaječníky jsou nefunkční. Toto nastane, když všechna vajíčka jsou poškozena protinádorovou léčbou nebo je nutné z důvodu terapie nádoru vaječníky chirurgicky odstranit. Určitou nadějí v tomto případě může být uchování oocytů nebo embryí ještě před zahájením onkologické léčby. Riziko neplodnosti v důsledku léčby závisí na mnoha faktorech. V případě chemoterapie záleží na typu léčby, délce jejího trvání a dávkách protinádorového léku, při radioterapii je podstatná lokalizace nádoru a dávka záření, v rámci chirurgické léčby je to rozsah chirurgického zákroku a umístění nádorového ložiska. Dalšími faktory ovlivňujícími plodnost jsou věk, životní prostředí, předchozí lékařské intervence plodnost před léčbou a typ nádoru, kterým žena onemocněla. Žena, u níž byl zjištěn zhoubný nádor prsu v době stanovení diagnózy, uvažuje v první fázi především o možnosti vyléčení, o tom jakou má šanci být zase zdravá. V okamžiku, kdy je ujištěna ošetřujícími lékaři o vysoké pravděpodobnosti léčebného úspěchu, začne se více věnovat budoucnosti a v mnoha případech se začne zajímat o možnost mít ještě dítě. V současné době je velmi obtížné určit, jaký dopad na konkrétní ženu bude mít kurativní léčba nádorového onemocnění. Je proto velmi důležité, aby otázky možných důsledků protinádorové léčby na reprodukční zdraví byly pečlivě 26